Compuestos de quinazolina como bloqueadores de canales de sodio.

Compuesto que tiene la Fórmula I:**Fórmula**

o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables,

en donde:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano; amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, (alquilsulfonilamino)alquilo, ureido, (aminocarbonil)alquilamino y (carboxialquil)amino;

G es G1, G2, G3 o G4, en donde

G1 es -NR5R6, en donde

R5 es H, alquilo o NH2,

R6 es

a) H,

b) alquilo,

c) hidroxialquilo,

d) (aminocarbonil)alquilo,

e) (aminocarbonil)(hidroxi)alquilo;

f) aminoalquilo,

g) alquilaminoalquilo,

h) dialquilaminoalquilo,

i) cicloalquilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano;

j) (cicloalquil)alquilo, en donde el cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano;

k) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano;

l) arilalquilo, en donde el grupo arilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano;

m) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano;

n) heteroarilalquilo, en donde el grupo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano;

o) heterociclo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; o

p) heterocicloalquilo, en donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano.

Compuestos de quinazolina como bloqueadores de canales de sodio Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] Esta invención se sitúa en el campo de la química médica. La invención se refiere a compuestos novedosos de quinazolilo sustituidos con arilo y heteroarilo, y al uso de estos compuestos como bloqueadores de canales de sodio (Na+) .

Técnica anterior

Los canales de sodio regulados por voltaje (VGSCs) se encuentran en todas las células excitables. En las células neuronales del sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP) , los canales de sodio son responsables, principalmente, de la generación del rápido ascenso del potencial de acción. De esta manera, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. Por lo tanto, la actividad adecuada de los canales de sodio es necesaria para una actividad normal de la neurona. En consecuencia, se cree que una actividad anormal de los canales de sodio es el trasfondo que subyace bajo diversos trastornos médicos (véase Hubner et al., Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002) para obtener una reseña general de trastornos hereditarios de canales iónicos) que incluyen epilepsia (Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004) ) , arritmia (Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 99:5755-5756 (2002) ) , miotonía (Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000) ) y dolor (Wood et al., J. Neurobiol., 61:55-71 (2004) ) .

Los VGSCs están compuestos por una subunidad α, que forma el núcleo del canal y que es responsable de la regulación dependiente del voltaje y de la permeaión de iones, y por varias subunidades β auxiliares (véase, por ejemplo., Chahine et al., CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008) and, Kyle y Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007) ) . Las subunidades α son proteínas grandes compuestas por cuatro dominios homólogos. Cada dominio contiene seis segmentos α-helicoidales de transmembrana. En la actualidad, hay 9 miembros conocidos de la familia de subunidades α de los canales de sodio regulados por voltaje. Las denominaciones de esta familia incluyen SCNx, SCNAx y Navx.x (véase la Tabla 1, más adelante) . La familia de VGSC se ha dividido de manera filogenética en dos subfamilias, Nav1.x (todas excepto SCN6A) y Nav2.x (SCN6A) . La subfamilia Nav1.x puede dividirse de manera funcional en 2 grupos, aquellos que son sensibles al bloqueo mediante tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y aquellos que son resistentes al bloqueo mediante tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r) .

Existen 3 miembros del subgrupo de canales de sodio resistentes a TTX. El producto génico SCN5A (Nav1.5, H1) se expresa prácticamente de manera exclusiva en tejido cardíaco, y se ha demostrado que es el trasfondo que subyace bajo diversas arritmias cardíacas y otros trastornos de la conducción (Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003) ) . En consecuencia, los bloqueadores de Nav1.5 han encontrado utilidad clínica en el tratamiento de dichos trastornos (Srivatsa et al., Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002) ) . Los restantes canales de sodio resistentes a TTX, Nav1.8 (SCN10A, PN3, SNS) y Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2) , se expresan en el sistema nervioso periférico y muestran una expresión preferencial en neuronas nociceptivas primarias. Las variantes genéticas humanas de estos canales no se han asociado con ningún trastorno clínico hereditario. Sin embargo, se ha observado la expresión aberrante de Nav1.8 en el SNC de pacientes humanos con esclerosis múltiple (MS) y también en un modelo de roedor de MS (Black et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 97:11598-115602 (2000) ) . La prueba de implicación en la nocicepción es tanto por asociación (expresión preferencial en neuronas nociceptivas) como directa (inactivación (knockout) genética) . Los ratones con Nav1.8 nulo presentaban un comportamiento nociceptivo típico como respuesta a la estimulación nociva aguda, aunque poseían déficits significativos en el dolor referido y la hiperalgesia (Laird et al., J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002) ) .

TABLA 1 Familia génica de canales de sodio regulados por voltaje

Tipo Símbolo del gen Distribución tisular IC50 TTX (nM) Enfermedad asociada Indicaciones

Nav1.1 Nav1.2 Nav1.3 SCN1A SCN2A SCN3A SNC/SNP SNC SNC 10 10 15 Epilepsia Epilepsia - Dolor, convulsiones, neurodegeneración Epilepsia, neurodegeneración Dolor

Nav1.4 Nav1.5 SCN4A SCN5A Músculo esquelético Músculo cardíaco 25 2.000 Miotonía Arritmia Miotonía Arritmia

Nav1.6 Nav1.7 Nav1.8 SCN8A SCN9A SCN10A SNC/SNP SNP SNP 6 25 50.000 -Eritermalgia - Dolor, trastornos del movimiento Dolor Dolor

Nav1.9 SCN11A SNP 1.000 - Dolor

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El VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al bloqueo mediante tetrodotoxina y, preferentemente, se expresa en neuronas sensoriales y del sistema simpático periférico. El gen SCN9A se ha clonado a partir de varias especies, que incluyen humanos, ratas y conejos, y presenta un ~90% de identidad de los aminoácidos entre los genes humanos y de rata (Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 94:1527-1532 (1997) ) .

Existen cada vez más pruebas que sugieren que Nav1.7 puede cumplir una función clave en varios estados de dolor, que incluyen dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones conducía a un aumento de los umbrales de dolor mecánico y térmico, y una reducción o anulación de respuestas de dolor inflamatorio (Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. EE.UU. 101:12706-12711 (2004) ) .

Se tienen noticias de que los agentes de bloqueo de canales de sodio son eficaces en el tratamiento de varios estadios de enfermedades, y han encontrado uso particular como anestésicos locales, por ejemplo, lidocaína y bupivacaína, y en el tratamiento de arritmias cardíacas, por ejemplo, propafenona y amiodarona, y epilepsia, por ejemplo, lamotrigina, fenitoína y carbamazepina (véase Clare et al., Drug Discover y Today 5:506-510 (2000) ; Lai et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004) ; Anger et al., J. Med. Chem. 44:115-137 (2001) , y Catterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987) ) . Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo con el rápido influjo de iones de sodio.

Se ha demostrado que otros bloqueadores de canales de sodio, tales como BW619C89 y lifarizina, son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994) ; Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995) ) .

También se ha informado de que los agentes bloqueadores de canales de sodio pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, lo cual incluye el dolor agudo, crónico, inflamatorio, neuropático, y otros tipos de dolor, como dolor rectal, ocular y submandibular, típicamente asociados a un trastorno de dolor extremo paroxístico; véase, por ejemplo, Kyle y Ilyin., J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007) ; Wood et al., J. Neurobiol. 61:55-71 (2004) ; Baker et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001) ; y Lai et al., Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003) ; el tratamiento de trastornos neurológicos, como epilepsia, convulsiones, epilepsia con convulsiones febriles, epilepsia con convulsiones neonatales-infantiles familiares benignas, trastornos de dolor hereditarios, por ejemplo, eritermalgia primaria y trastorno de dolor extremo paroxístico, migraña hemipléjica familiar y trastorno del movimiento; y el tratamiento de otros trastornos psiquiátricos, como autismo, atrofia cerebelosa, ataxia y retraso mental; véase, por ejemplo, Chahine et al., CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008) y Meisler y Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005) . Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, la carbamazepina, la lidocaína y la fentoína se usan ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como de neuralgia del trigémino, neuropatía diabética y otras formas de daño en los nervios (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995) ) . Además, en función de diversas similitudes entre el dolor crónico y tinnitus, (Moller, Am. J. Otol. 18:577-585 (1997) ; Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987) ) se ha propuesto considerar el tinnitus como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, et al., Tip. 20:12-18 (1999) ) . De hecho, la lidocaína y la carbamazepina han demostrado ser eficaces para el tratamiento del tinnitus (Majumdar, B. et al., Clin. Otolar y ngol. 8:175-180 (1983) ; Donaldson, Lar y ngol. Otol. 95:947-951 (1981) ) .

Muchos pacientes con trastornos de dolor o bien agudo o bien crónico responden de manera deficiente a las terapias actuales contra el dolor,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la Fórmula I:

o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano; amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, (alquilsulfonilamino) alquilo, ureido, (aminocarbonil) alquilamino y (carboxialquil) amino; G es G1, G2, G3 o G4, en donde G1 es -NR5R6, en donde R5 es H, alquilo o NH2, R6 es

a) H, b) alquilo, c) hidroxialquilo, d) (aminocarbonil) alquilo, e) (aminocarbonil) (hidroxi) alquilo; f) aminoalquilo, g) alquilaminoalquilo, h) dialquilaminoalquilo, i) cicloalquilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; j) (cicloalquil) alquilo, en donde el cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; k) arilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; l) arilalquilo, en donde el grupo arilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; m) heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; n) heteroarilalquilo, en donde el grupo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; o) heterociclo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; o p) heterocicloalquilo, en donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; o

R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por oxo,

EP 2625169

alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; G2 es;

p es 0, 1 ó 2; R7

a) es - (CH2) qOH, en donde q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; o b) se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y alcoxi; y

R8 es hidrógeno o un enlace; G3 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo,

alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; y G4 es -OR9, en donde R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo,

amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; A es en donde A1 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;

X es ─O─, ─S─, ─SO─, ─SO2─, ─CH2─ o ─NH─; y R13 y R14 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, mercaptoalquilo, alcoxi, carboxi y aminocarbonilo;

con la condición de que cuando G es G1, en donde R5 es hidrógeno o alquilo y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y X es –O-, entonces dos de R1, R2, R3 y R4 no son alcoxi al mismo tiempo.

2. Compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde A es A' que tiene la estructura: 35

en donde X es ─O─, ─S─, ─SO─, ─SO2─, ─CH2─ o ─NH─, y R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, 40 hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, mercaptoalquilo, alcoxi, carboxi y aminocarbonilo.

3. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es a) –O–;

b) –S–; c) –SO–; d) –SO2–; e) –CH2–; o f) –NH–.

4. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 3 opción a) , o una sal o solvato de este 45 EP 2625169

farmacéuticamente aceptables, en donde A es A'' que tiene la estructura:

en donde R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, mercaptoalquilo, alcoxi, carboxi y aminocarbonilo; y preferentemente en donde A es A'', y R1, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, con la Fórmula II:

G

R14

R16

II

o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde G es como se definió en la reivindicación 1, y R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, mercaptoalquilo, alcoxi, carboxi y aminocarbonilo.

5. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de R13, R14, R15 y R16 se selecciona de manera independiente del grupo compuesto por C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, halógeno, halo (C1-6) alquilo, hidroxi (C1-6) alquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxi (C1-6) alquilo, C1-4 alcoxi (C1-6) alquilo, ureido, C1-6 acilamino, tiol, C1-6 aciloxi, azido, mercapto (C1-6) alquilo, C1-6 alcoxi, carboxi y aminocarbonilo.

6. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde G es G1, y en donde preferentemente R5 de G1 es

(a) H y R6 es tal como se definió en la reivindicación 1;

(b) alquilo y R6 es tal como se definió en la reivindicación 1; o

(c) NH2 y R6 es tal como se definió en la reivindicación 1.

7. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde

(a) R6 de G1 es hidrógeno y R5 es tal como se definió en la reivindicación 1;

(b) R6 de G1 es alquilo, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(c) R6 de G1 es hidroxialquilo y R5 es tal como se definió en la reivindicación 1;

(d) R6 de G1 es (aminocarbonil) alquilo y R5 es tal como se definió en la reivindicación 1;

(e) R6 de G1 es (aminocarbonil) (hidroxi) alquilo y R5 es tal como se definió en la reivindicación 1;

(f) G1 es aminoalquilo, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(g) R6 de G1 es alquilaminoalquilo, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(h) R6 de G1 es dialquilaminoalquilo, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(i) R6 es cicloalquilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(j) R6 es (cicloalquil) alquilo, en donde el cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

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(k) R6 es arilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(l) R6 es arilalquilo, en donde el grupo arilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(m) R6 es heteroarilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1;

(n) R6 es heteroarilalquilo, en donde el grupo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo,

haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1; o (o) R6 es heteroarilalquilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo compuesto por pirrol, imidazol, piridina, pirimidina y piridazina, en donde el grupo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno,

haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1.

8. Compuesto de la reivindicación 7, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde en la opción (a) , G1 es -NH2 ó -NH (NH2) ; en la opción (b) , G1 es -NH (C1-4 alquilo) , -N (C1-4 alquil) (C1-4 alquilo) o -N (NH2) (C1-4 alquilo) ; en la opción (c) , R6 se selecciona del grupo compuesto por

OH

OH

OH

,

OH

,

,

y R5 es H, NH2 ó C1-4 alquilo, y en donde preferentemente G1 se selecciona del grupo compuesto por EP 2625169

en la opción (d) , G se selecciona del grupo compuesto por

en la opción (e) , G1 es H

o en la opción (h) , R6 es dimetilamino (C2-4) alquilo, y R5 es H.

9. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R5 es hidrógeno. 10

10. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde (a) R6 es heterociclo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por oxo, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1; o (b) R6 es heterocicloalquilo, en donde el grupo heterociclo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por oxo, alquilo, alcoxi,

halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y R5 es como se definió en la reivindicación 1, y en donde preferentemente G1 se selecciona del grupo compuesto por

O

O

NH N H

H

N

N N

NH y

.

11. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde G1 se selecciona del grupo compuesto por:

R17 R17

H N H HN O O

H H

NN

N

N NH

NH , H , O y O ,

en donde R17 es hidrógeno o C1-4 alquilo.

12. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por oxo, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano.

13. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 12, o una sal o solvato de este farmacéuticamente 40 aceptables, en donde G es G1 que tiene la estructura:

EP 2625169

R10

en donde R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, oxo, C14 alquilo, C1-4 alcoxi, halógeno, halo (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-4) alquilo, amino, amino (C1-4) alquilo, C1-2 alquilamino (C1-4) alquilo, di (C1-2) alquilamino (C1-4) alquilo, aminocarbonilo, carboxi, C1-4 alcoxicarbonilo y ciano; y preferentemente G1 se selecciona del grupo compuesto por

R10 R10

en donde R10 y R11 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, aminocarbonilo, carboxi y alcoxicarbonilo; y más preferentemente G1 se selecciona de

14. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 12, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde G es G1 seleccionado del grupo compuesto por

R11 R11 R 11

R 10 R 10

R10 N

NH N

N

N

R12

R12

R12

(i) , (ii)

y (iii) ,

en donde R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, oxo, C14 alquilo, C1-4 alcoxi, halógeno, halo (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-4) alquilo, amino, amino (C1-4) alquilo, C1-2 alquilamino (C1-4) alquilo, di (C1-2) alquilamino (C1-4) alquilo, aminocarbonilo, carboxi, C1-4 alcoxicarbonilo y ciano, siempre que cuando G1 sea (iii) , entonces R10 es diferente de hidrógeno; y en donde preferentemente (a) G1 es R11

en donde tanto R10 como R11 son hidrógeno, y R12 se selecciona del grupo compuesto por oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, aminocarbonilo, carboxi y alcoxicarbonilo; y más preferentemente G1 es o EP 2625169

(b) G1 se selecciona del grupo compuesto por R11 R 11

R 10

R10 N

N

N

R12

R12

(i)

y (iii) ,

en donde tanto R11 como R12 son hidrógeno, y R10 se selecciona del grupo compuesto por oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, aminocarbonilo, carboxi y alcoxicarbonilo, y más preferentemente G1 se selecciona de 15. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde G es G2

en donde p es 0, 1 ó 2; R7

a) es- (CH2) qOH, en donde q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; o b) se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino y alcoxi; y

R8 es hidrógeno o un enlace; y/o en donde p es 0 o p es 1; 25 y/o en donde R7 es hidrógeno, amino o alcoxi.

16. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 15, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde (a) R7 es hidrógeno,

(b) R7 es - (CH2) qOH, y q es 0, 1, 2 ó 3, y en donde preferentemente q es 0; o

(c) G2 se selecciona de -C (=O) OCH2CH3, -C (=O) OH, -C (=O) NH2 ó -CH (OH) -CH2OH.

17. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde G es G3, que es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano.

18. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde (i) G4 es -OR9, en donde R9 es alquilo, arilo o heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno,

haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano, y en donde preferentemente EP 2625169

(a) R9 es alquilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano.

(b) R9 es heteroarilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo

compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano; o (c) R9 es arilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo y ciano;

o (ii) G4 se selecciona de -OCH2CH3 o y en donde preferentemente X es –O– o –S–.

19. Compuesto de la reivindicación 1, que tiene

(a) la Fórmula III:

o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido,

mercaptoalquilo, alcoxi, carboxi y aminocarbonilo;

(b) la Fórmula IV:

EP 2625169

o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, mercaptoalquilo, alcoxi, carboxi y aminocarbonilo; o

(c) la Fórmula V:

O

o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, mercaptoalquilo, alcoxi, carboxi y aminocarbonilo.

20. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde R13 y R14 son hidrógeno.

21. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno o halo.

22. Compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:

N1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) -N2, N2-dimetiletan-1, 2-diamina; 2- ( (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) amino) etanol; (S) -2-{4-[4- (4-fluorofenoxi) fenil]quinazolin-2-ilamino}-3-hidroxi-propionamida; 4- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) piperazin-2-ona; 4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-amina; 1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -quinazolin-2-il) -pirrolidin-2-carboxilato de (S) -metilo; 4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (1-metilhidrazinil) quinazolina; 2- (4-etilpiperazin-1-il) -4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolina; 1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) piperidin-4-ol; 2- (4- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) piperazin-1-il) etanol; 4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (4-metilpiperazin-1-il) quinazolina; (S) -1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) pirrolidin-2-carboxamida; 1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) -4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxilato de (2S, 4R) -metilo; N- (3- (1H-imidazol-1-il) propil) -4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-amina; N1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) -N3, N3-dimetilpropan-1, 3-diamina; 4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -N-metilquinazolin-2-amina; (R) -3- ( (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) amino) -propan-1, 2-diol; (S) -3- ( (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) amino) -propan-1, 2-diol; (S) -2- ( (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) amino) -succinamida; 4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -N- ( (1R, 3S, 5S) -9-metil-9-azabiciclo[3, 3, 1]nonan-3-il) quinazolin-2-amina; 2- ( (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) amino) -propan-1, 3-diol; 1- (2- ( (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) amino) -etil) imidazolidin-2-ona; 2- (1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) hidrazinil) etanol; 2- ( (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) amino) -acetamida; 4- (4-fenoxifenil) quinazolin-2-carboxamida; 4- (4-fenoxifenil) quinazolin-2-carboxilato de etilo; ácido 4- (4-fenoxifenil) quinazolin-2-carboxílico; (S) -1- (4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) quinazolin-2-il) etan-1, 2-diol; 2-etoxi-4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -quinazolina; 4- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) -2- (piridin-2-iloxi) quinazolina;

EP 2625169

o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables.

23. Compuesto que tiene la Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto está radiomarcado con 3H, 11C, o 14C, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

24. Composición farmacéutica, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal

o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. Método para cribar un compuesto candidato en relación con su capacidad de unirse a un sitio de unión en una proteína usando un compuesto radiomarcado de la reivindicación 23, que comprende i) introducir una concentración fija del compuesto radiomarcado en una preparación in vitro que comprende un canal de sodio, subunidad o fragmento solubles o asociados a la membrana, en condiciones que permiten que el compuesto radiomarcado se una al canal, subunidad o fragmento, respectivamente, para formar un conjugado; ii) titular la mezcla con un compuesto candidato; y iii) determinar la capacidad del compuesto candidato de desplazar el compuesto radiomarcado con respecto a dicho canal, subunidad o fragmento.

26. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 ó una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de apoplejía, daño neuronal causado por traumatismo craneal, epilepsia, convulsiones, epilepsia general con convulsiones febriles, epilepsia mioclónica severa de la infancia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, dolor, migraña, eritromelalgia primaria familiar, trastorno de dolor extremo paroxístico, atrofia cerebelosa, ataxia, distonía, temblor, retraso mental, autismo, un trastorno neurodegenerativo, depresión maníaca, tinnitus, miotonía, un trastorno del movimiento, o arritmia cardíaca; o proporcionar anestesia local, y preferentemente para el tratamiento de dolor.

27. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar apoplejía, daño neuronal causado por traumatismo craneal, epilepsia, convulsiones, epilepsia general con convulsiones febriles, epilepsia mioclónica severa de la infancia, pérdida neuronal después de isquemia global y focal, dolor, migraña, eritromelalgia primaria familiar, trastorno de dolor extremo paroxístico, atrofia cerebelosa, ataxia, distonía, temblor, retraso mental, autismo, un trastorno neurodegenerativo, depresión maníaca, tinnitus, miotonía, un trastorno del movimiento o arritmia cardíaca; o proporcionar anestesia local en un mamífero, y preferentemente para tratar dolor seleccionado de dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo y dolor quirúrgico.

28. Método para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal o solvato de este farmacéuticamente aceptables, con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.