Formas farmacéuticas de dosificación oral resistentes a la manipulación indebida, que comprenden un analgésico opioide.

Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida de liberación prolongada,

que comprende una formulación matricial de liberación prolongada con una composición que comprende

(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2) clorhidrato de oxicodona; en donde

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 10 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 85 % (en peso) de óxido de polietileno, o

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 15 mg ó 20 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 80 % (en peso) de óxido de polietileno, o

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 40 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 65 % (en peso) de óxido de polietileno, o

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 60 mg u 80 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 60 % (en peso) de óxido de polietileno.

Formas farmacéuticas de dosificación oral resistentes a la manipulación indebida, que comprenden un analgésico opioide

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, por ejemplo a una forma de dosificación resistente a manipulaciones indebidas que incluye un analgésico opioide, y a procesos de elaboración, usos y métodos de tratamiento de las mismas.

Antecedentes de la invención

En ocasiones los productos farmacéuticos son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser más potente cuando se administra de manera parenteral en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas indebidamente para proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para su uso ilícito. Las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada en ocasiones son aplastadas, o sometidas a extracción con disolventes (por ejemplo, etanol) por toxicómanos con el fin de obtener el opioide contenido en ellas para su liberación inmediata tras administración oral o parenteral.

Las formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada que pueden liberar una fracción del opioide tras exposición a etanol, pueden dar como resultado que un paciente reciba la dosis más rápidamente que lo que se pretende si el mismo desatiende las instrucciones de uso y utiliza simultáneamente alcohol con la forma de dosificación.

Sigue existiendo en la técnica una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que comprendan un agonista opioide sin propiedades de liberación del opioide que cambien de manera significativa cuando entran en contacto con alcohol y/o con resistencia al aplastamiento.

Objetivos y resumen de la invención

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a manipulaciones indebidas.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente al aplastamiento.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a la extracción con alcohol y a la absorción rápida de la dosis cuando se usa simultáneamente o en contacto con alcohol.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales pueden ser al menos aplanados sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o del multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que dicho comprimido aplanado o los multiparticulados aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplanados.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o el multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que el comprimido aplanado o no aplanado o los multiparticulados aplanados o no aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) que comprende etanol 40% a 37°C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cestillo) a

EP 2311459

100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C sin etanol, usando un comprimido de referencia aplanado y no aplanado o multiparticulados de referencia aplanados y no aplanados, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(2) al menos un agente activo; y en la que la composición comprende al menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno.

De acuerdo con ciertas realizaciones del tipo mencionado, el agente activo es clorhidrato de oxicodona y la composición comprende más de aproximadamente un 5% (en peso) del clorhidrato de oxicodona.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un agente activo;

(2) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(3) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular menor que

1.000.000.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende al menos una etapa de curado en la que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 1 minuto.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida de liberación prolongada, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada con una composición que comprende

(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2) clorhidrato de oxicodona; en donde

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 10 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 85 % (en peso) de óxido de polietileno, o

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 15 mg ó 20 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 80 % (en peso) de óxido de polietileno, o

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 40 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 65 % (en peso) de óxido de polietileno, o

dicha composición en dicha forma de dosificación comprende 60 mg u 80 mg de clorhidrato de oxicodona y por lo menos aproximadamente un 60 % (en peso) de óxido de polietileno.

2. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida de liberación prolongada, de la reivindicación 1, en la que la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada es igual a o menor que aproximadamente 1, 20 g/cm3, preferentemente igual a o menor que aproximadamente 1, 19 g/cm3.

3. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada, de la reivindicación 1, en la que la formulación matricial de liberación prolongada, después de haberse almacenado a 25 ºC y un 60 % de humedad relativa (RH) durante por lo menos un mes, proporciona una velocidad de disolución, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37 ºC, caracterizada por la cantidad porcentual de agente activo liberado a las 1, 4 y 12 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 15 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in vitro correspondiente de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

4. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida de liberación prolongada, de la reivindicación 3, en la que la formulación matricial de liberación prolongada se ha almacenado a 40 ºC y un 75 % de humedad relativa (RH) .

5. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida de liberación prolongada, de la reivindicación 1, en la que la formulación matricial de liberación prolongada después de haberse almacenado a 25 ºC y con un 60 % de humedad relativa (RH) durante al menos 1 mes, contiene una cantidad del por lo menos un agente activo en % (en peso) en relación con lo declarado en la etiqueta del agente activo para la formulación matricial de liberación prolongada, que se desvía no más de aproximadamente 10 puntos porcentuales con respecto a la cantidad correspondiente de agente activo en % (en peso) en relación con lo declarado en la etiqueta del agente activo para la formulación matricial de liberación prolongada de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

6. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada, de la reivindicación 5, en la que la formulación matricial de liberación prolongada se ha almacenado a 40 ºC y con un 75 % de humedad relativa (RH) .

7. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada, de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, está entre 12, 5 y 55% (en peso) de activo liberado después de 1 hora, entre 25 y 65% (en peso) de activo liberado después de 2 horas, entre 45 y 85% (en peso) de activo liberado después de 4 horas y entre 55 y 95% (en peso) de activo liberado después de 6 horas.

8. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida de liberación prolongada, de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación, cuando se somete a prueba en un estudio clínico comparativo, es bioequivalente al producto comercial OxyContin™.

9. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada, de la reivindicación 1,

en la que la forma de dosificación que comprende 10 mg de clorhidrato de oxicodona, cuando se somete a prueba en un estudio clínico comparativo, es bioequivalente a un comprimido de referencia que contiene 10 mg de clorhidrato de oxicodona en una formulación matricial que contiene:

a) Clorhidrato de oxicodona: 10, 0 mg/comprimido b) Lactosa (secado por atomización) : 69, 25 mg/comprimido c) Povidona: 5, 0 mg/comprimido d) Eudragit® RS 30D (sólido) : 10, 0 mg/comprimido e) Triacetin®: 2, 0 mg/comprimido f) Alcohol estearílico: 25, 0 mg/comprimido g) Talco: 2, 5 mg/comprimido h) Estearato de Magnesio: 1, 25 mg/comprimido;

y en la que el comprimido de referencia se prepara mediante las siguientes etapas:

1. Eudragit® RS 30D y Triacetin® se combinan mientras se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60, y se mezclan con baja cizalla durante aproximadamente 5 minutos o hasta que se observa una dispersión uniforme.

2. Se colocan HCl de oxicodona, lactosa, y povidona en el recipiente de un granulador/secador de lecho fluido (FBD) , y la suspensión se pulveriza sobre el polvo en el lecho fluido.

3. Después de la pulverización, la granulación se hace pasar a través de un tamiz n.º 12 si es necesario para reducir los grumos.

4. La granulación seca se coloca en un mezclador.

5. Mientras tanto, la cantidad requerida de alcohol estearílico se funde a una temperatura de aproximadamente 70° C.

6. El alcohol estearílico fundido se incorpora en la granulación mientras se mezcla.

7. La granulación encerada se transfiere a bandejas o un granulador/secador de lecho fluido, y se deja enfriar a temperatura ambiente o inferior.

8. A continuación la granulación enfriada se hace pasar a través de un tamiz n.º 12.

9. La granulación encerada se coloca en un mezclador (mixer/blender) y se lubrica con las cantidades necesarias de talco y estearato de magnesio durante aproximadamente 3 minutos.

10. El granulado se comprime en comprimidos de 125 mg en una máquina para elaborar comprimidos, apropiada.

10. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,

en la que el clorhidrato de oxicodona tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, preferentemente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.

11. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, la cual está en forma de un comprimido formado mediante compresión directa de la composición y curado al menos sometiendo dicho comprimido a una temperatura de al menos aproximadamente 60°C o al menos aproximadamente 62°C durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 1 minuto, de forma preferente al menos aproximadamente 5 minutos o al menos aproximadamente 15 minutos.

12. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, la cual está en forma de un comprimido y la cual presenta un sobrerrecubrimiento con una capa de polvo de óxido de polietileno para formar un comprimido que tiene un núcleo de comprimido y una capa de óxido de polietileno que rodea el núcleo de comprimido.

13. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, la cual está en forma de un comprimido de dos o múltiples capas apiladas, en la que una de las capas contiene una formulación de liberación prolongada y una de las otras capas contiene una formulación de liberación inmediata.

14. Forma de dosificación de liberación prolongada, de la reivindicación 13, en la que la formulación de liberación prolongada y la formulación de liberación inmediata contienen agentes activos iguales o diferentes.

15. Forma de dosificación de liberación prolongada, de la reivindicación 13, en la que la formulación de liberación inmediata comprende un analgésico no opioide.

16. Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento del dolor.

17. Comprimido farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, que tiene una fuerza de fractura de al menos 110 N, preferentemente 120 N, más preferentemente 130 N, e incluso más preferentemente 140 N, cuando se somete a una prueba de indentación.

18. Comprimido farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, que tiene una distancia de profundidad de penetración hasta la fractura de al menos 1, 0 mm, preferentemente 1, 2 mm, más preferentemente 1, 4 mm, e incluso más preferentemente 1, 6 mm, cuando se somete a una prueba de indentación.

19. Comprimido farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, con capacidad de resistir un trabajo de al menos 0, 06 J sin fracturarse.

20. Comprimido farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, que tiene (a) una fuerza de fractura de al menos 110 N, preferentemente 120 N, más preferentemente 130 N, e incluso más preferentemente 140 N, cuando

se somete a una prueba de indentación; (b) una distancia de profundidad de penetración hasta la fractura de al menos 1, 0 mm, preferentemente 1, 2 mm, más preferentemente 1, 4 mm, e incluso más preferentemente 1, 6 mm, cuando se somete a una prueba de indentación; y (c) con capacidad de resistir un trabajo de al menos 0, 06 J sin fracturarse.