Ciertas triazolopirazinas, composiciones de éstas y sus métodos de empleo.

Al menos un compuesto que se selecciona entre:**Fórmula**

y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ciertas triazolopirazinas, composiciones de estas y sus métodos de empleo La proteina c-Met, conocida también como el receptor del factor de crecimiento hepatocitico (HGF) , es un heterodímero de 190 kDa transmembrana con actividad tirosina-dnasa, codificada por el oncogén e-Me!. Se ha demostrado que el sistema de transducción de seFiales de HGF/c-Met presentan varias respuestas celulares, incluidas actividades mitogénicas, proliferativas, monogénicas y angiogénicas. La inhibición del sistema de HGFfcMettiene un potencial significativo para el tratamiento del cáncer.

Tal como se utilizan en la presente descripción, se pretende que generalmente las siguientes palabras, frases y simbolos tengan los significados que se exponen a continuación, salvo en la medida que el contexto en que se utilicen indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen, en toda la solicitud, los significados que se indican a continuación:

Los compuestos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de estos. En estas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, las fonnas ópticamente activas, se pueden obtener mediante sintesis asimétricas o por resolución de los racematos o las mezclas de diastere6meros. La resolución de los racematos o mezclas de diastereómeros se puede conseguir, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografia utilizando, por ejemplo, una columna de cromatografia de liquidos de alta resolución quiral (HPLC) . Además, estos compuestos incluyen las fonnas Z y E (o las formas cis y tfans) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos descritos en la presente existen en varias formas tautoméricas, se pretende que el término "compuesto· incluya todas las formas tautoméricas del compuesto. Tales compuestos también incluyen las formas cristalinas incluidos los polimorfos y clatratos. De fonna análoga, se pretende que el ténnino "sal" incluya todos los isómeros, racematos, otras mezclas, las formas Z y E, formas tautoméricas y fonnas cristalinas de la sal del compuesto.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye, pero no se limita a, sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC- (CHz) n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De forma análoga, los cationes fannacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.

Además, si un compuesto descrito en la presente se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición fannacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varios métodos sintéticos que se pueden utilizar para preparar sales de adición fannacéuticamente aceptables atóxicas.

Un "solvato", tal como un "hidrato", se fonna por interacción de un disolvente y un compuesto. Se pretende que el ténnino "compuesto" incluya los solvatos, incluidos los hidratos, de los compuestos. De forma análoga, elténnino "sales" incluye solvatos, tales como hidratos, de sales. Los solvatos adecuados son solvatos fannacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluidos monohidratos y hemihidratos.

Un "quelato" se forma por coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos. Se pretende que el término "compuesto" incluya los quelatos de los compuestos. De forma análoga, el término "sales" incluye los quelatos de las sales.

Un "complejo no covalente" se forma por interacción de un compuesto y otra molécula sin que se forme un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación de complejos puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces por puentes de hidrógeno e interacciones electrostáticas (denominadas también enlaces iónicos) . Estos complejos no covalentes quedan incluidos en el término "compuesto".

La expresión "enlace por puente de hidrógeno" se refiere a una fonna de asociación entre un átomo electronegativo (denominado también aceptar del enlace por puente de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno enlazado a un segundo átomo relativamente electronegativo (denominado también dador del enlace por puente de hidrógeno) . En la qurmica médica existe un conocimiento profunda de los dadores y aceptares del enlace por puente de hidrógeno adecuados (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometr y in Organic Cr y stals", Accounts of Chemical Research, 17, págs. 320326 (1984) ) .

Tal como se utilizan en la presente, los ténninos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se pretende que se

refieran a grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u a otros fragmentos de moléculas.

El término "principio activo" se utiliza para hacer referencia a una sustancia química que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "principio activo" es una sustancia quimica con utilidad farmacéutica.

Los términos "tratar", "tratamiento" o "alivio" se refieren a la administración de al menos un compuesto yfo al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente a un sujeto que padece cáncer, presenta un síntoma del cáncer o tiene predisposición a padecer cáncer, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, reducir, mejorar o afectar al cáncer, a los síntomas del cáncer, o la predisposición a padecer cáncer.

La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de al menos un compuesto yfo al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente que es eficaz para "tratar" una enfermedad o trastomo en un sujeto. En el caso del cáncer, la cantidad eficaz puede provocar cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto como los descritos en la definición de "tratar", "tratamiento" y "alivio". Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de celulas cancerosas o tumorales; reducir el tamaño del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en órganos periféricos incluida, por ejemplo, la diseminación del tumor a tejidos blandos y huesos; inhibir y detener la metástasis tumoral; inhibir y detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer, reducir la morbilidad y mortalidad; mejorar la calidad de vida ; o una combinación de tales efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de c-Me!. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia in vivo se puede medir, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo hasta el avance de la enfermedad (TAE) , las tasas de respuesta (TR) , la duración de la respuesta y/o la calidad de vida. Las cantidades eficaces pueden variar, como se darán cuenta los expertos en la técnica, dependiendo de la via de administración, el uso de excipientes y el uso junto con otros agentes.

El término "inhibición" indica una reducción en la actividad basal de una actividad o un proceso biológico. La expresión "inhibición de la actividad de e-MetO se refiere a una reducción de la actividad de c-Met, como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto yfo al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, relativa a la actividad de c-Met en ausencia de dicho compuesto y/o dicha sal farmacéuticamente aceptable de este. La reducción de la actividad se puede deber a la interacción directa de dicho compuesto yfo al menos una sal farmacéutica mente aceptable descritos en la presente con c-Met, o se puede deber a la interacción de dicho compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente, con uno o más factores diferentes que a su vez afectan a la actividad de c-Me!. Por ejemplo, la presencia de al menos un compuesto... [Seguir leyendo]

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