Compuestos, ciertas formas nuevas de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para su preparación y uso.

N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenilo-metanosulfonamida.

**Fórmula**

y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La angiogénesis es un proceso en donde pueden crecer nuevos vasos sanguíneos desde la vasculatura existente. Ese proceso puede tener lugar en la curación de heridas del cuerpo, como la restauración del flujo sanguíneo en lesiones de tejidos, por ejemplo, una lesión de la mano. La angiogénesis excesiva, sin embargo, podría ser ¡nielada bajo condiciones patológicas específicas, por ejemplo tumores, AMD (degeneración macular asociada con la edad), artritis reumatoide, psoriasis, etc. Bajo dichas circunstancias, los nuevos vasos sanguíneos pueden tender indeseablemente a proporcionar a tejidos patológicos con nutrición y lesionar los tejidos normales. Por ejemplo, las células cancerosas pueden entrar en la circulación sanguínea a través de los nuevos vasos sanguíneos e invadir los tejidos normales.

El VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) y su receptor VEGFR-2 (también denominado KDR, receptor que contiene el dominio de inserción de quinasa) pueden formar la vía principal para la formación de nuevos vasos sanguíneos. Se ha indicado que la inhibición del KD puede causar apoptosis de células endotelíales, lo que consecuentemente bloquea el proceso de angiogénesis, (Rubin M. Tuder, Chest, 2; 117:281). Así, los inhibidores de KDR pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.

El FGF (Factor de Crecimiento de Fibroblastos) es una molécula pro-angíogénesís como la VEGF. Durante la angiogénesis, se cree que el VEGF es crítico en el proceso de neovascularízacíón, y el eje FGF (Factor de Crecimiento de Fibroblastos)/FGFR (Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos) juega papeles en madurar funcionalmente los nuevos vasos formados. Además, se ha descubierto la activación aberrante de los miembros de la familia FGF y sus receptores afines en múltiples cánceres, como cánceres de mama, vejiga y próstata. El FGFR1 y sus parejas de enlace FGF1, FGF2, FGFBb y FGF17 también son elevadas. En otros tipos de tumores, el FGFR1 está implicado como un oncogén cuya expresión está aumentada en comparación con el tejido normal. Por lo tanto el bloqueo de la señalización de FGF/FGFR puede ser beneficiosa para el tratamiento de cánceres asociados con la activación de FGF/FGFR.

Se divulga en la presente un compuesto de Fórmula A, por ejemplo A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2- met¡l-1/-/-¡ndol-5-¡l)ox¡)p¡rim¡din-2-il)amino)fenilo-metanosulfonamida, y una sal farmacéuticamente acetado del

mismo.

h3c.

ch3

H

Formula A

A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenilo-metanosulfonamida

También se divulga en la presente una composición farmacéutica, que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de fórmula A, y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en la presente un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto con necesidad reconocida de tratamiento para al menos una enfermedad responsable de la inhibición del FTFR1, como el cáncer, y/o al menos una enfermedad responsable de la inhibición del KDR, como trastornos relacionados con angiogénesis, en donde el compuesto es elegido del compuesto de Fórmula A y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las Formas I y II del compuesto de Fórmula A.

Se han descubierto las formas cristalinas en estado sólido I y II del compuesto de Formula A y se divulgan en la presente. La capacidad de un compuesto para existir en más de una estructura o forma de cristal se conoce como polimorfismo. Pueden existir muchos compuestos inesperadamente como cristales polimorfos y esos compuestos pueden también existir en un estado amorfo sólido. Hasta que se descubre el polimorfismo, es altamente impredecible (1) si un compuesto particular mostrará polimorfismo, (2) como hacer cualquiera de los polimorfos desconocidos y (3) que propiedades, como la estabilidad, serán de cualquiera de dichos polimorfos desconocidos. Ver por ejemplo, J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (22).

Como las propiedades de cualquier material sólido dependen de la estructura así como de la naturaleza del mismo compuesto, diferentes formas de estado sólido de un compuesto pueden y a menudo exhiben diferentes

propiedades físicas y químicas. Las diferencias en las propiedades químicas pueden ser determinadas a través de una variedad de técnicas analíticas a ser usadas para caracterizar, analizar y comparar. Y esas diferencias en las propiedades químicas pueden últimamente ser usadas para diferenciar entre diferentes formas de estado sólido que se puede descubrir que existan. Además, las diferencias en las propiedades físicas, como solubilidad y biodisponibilidad, de formas de estado sólido pueden ser importantes cuando se formula un compuesto farmacéutico. Como tal, las nuevos formas de estado sólido cristalinas y amorfas de compuestos útiles farmacéuticamente, como el compuesto de Fórmula A, pueden ser importantes en el desarrollo de dichos compuestos útiles.

También se divulga en la presente una nueva forma del compuesto de Fórmula A, designado Forma I de N- (2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanosulfonamida.

También se divulgan en la presente métodos para preparar la Forma i de A/-(2-(dlmet¡lamlno)et¡l)-1-(3-((4- ((2-metil-1/-/-¡ndol-5-il)oxi)pirimidin-2-ll)am¡no)fen¡l)-metanosulfonamida.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica, que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y la Forma I de A/-(2-(d¡met¡lam¡no)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1/-/-indol-5-il)oxi)pirimidin-2- il)amino)fenil)-metanosulfonamida.

También se divulga en la presente un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto con necesidad reconocida de tratamiento para al menos una enfermedad responsable de la Inhibición del FTFR1, como el cáncer, y al menos una enfermedad responsable de la Inhibición del KDR, como trastornos relacionados con la angiogénesis, en donde el compuesto es la Forma I de A/-(2-(d¡met¡lamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2- il)amino)fenil)-metanosulfonamida.

También se divulga en la presente otra nueva forma del compuesto de Fórmula A, designado Forma II de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metll-1/-/-¡ndol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanosulfonamida.

También se divulgan en la presente métodos para preparar la Forma II de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4- ((2-metil-1/-/-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanosulfonamida.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica, que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y la Forma II de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2- il)amlno)fen¡l)metanosulfonamida.

También se divulga en la presente un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto con necesidad reconocida de tratamiento para al menos una enfermedad responsable de la inhibición del FTFR1, como el cáncer, y al menos una enfermedad responsable de la inhibición del KDR, como trastornos relacionados con la angiogénesis, en donde el compuesto es la Forma II de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2- il)amlno)fen¡l)metanosulfonamida.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma I de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4- ((2-met¡l-1/-/-¡ndol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanosulfonamida, el eje horizontal (eje x) representa la difracción 2 theta, y el eje vertical (eje y) representa la intensidad (recuentos).

La Figura 2 muestra un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) de la Forma I de N-(2- (d¡met¡lam¡no)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)-metanosulfonamida, el eje

horizontal (eje x) representa la temperatura (°C), y el eje vertical (eje y) representa el flujo térmico (mW).

La Figura 3 muestra un espectro Infrarrojo de la Transformada de Fourier (FT-IR) de la Forma I de N-(2- (d¡met¡lam¡no)etil)-1-(3-((4-((2-met¡l-1/-/-¡ndol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)am¡no)fenil)-metanosulfonamida, el eje

horizontal (eje x) representa el número de onda (cm'1) y el eje vertical (eje y) representa la intensidad de transmisión.

La Figura 4 muestra una curva Termogravlmétrlca (TG) de la Forma I de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2- metil-1 /-/-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)am¡no)fenil)-metanosulfonamida, el eje horizontal (eje x) representa la temperatura (°C), y el... [Seguir leyendo]

1. A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenilo-metanosulfonamida.

H

Formula A

y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. La Forma I de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenilo-metanosul- fonamida, que tiene

(a) un difractograma de rayos X de polvo que tiene picos (2) que tienen alrededor de los siguientes valores: 7,, 8, y 8,6 cada uno de los ángulos de difracción siendo ± ,2 grados (2); y/o

(b) un espectro de FT-IR que muestra picos en alrededor de 2781.4, 1218.2, 1163.1, 1124.5, 1114.8, 185.7, 984.9, 75., 5.7 y 434.8 cm'1; y/o

(c) un DSC con picos endométricos en alrededor de 167-169° C.

3. La Forma I de la reivindicación 2, en done la Forma I está sustancialmente libre de la forma amorfa del compuesto de Fórmula A y también sustancialmente libre de la Forma II del compuesto de Fórmula A.

4. Un método para preparar la Forma I de A/-(2-(dimetilamlno)etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2- il)am¡no)fen¡lo-metanosulfonamida, que comprende:

(1) mezclar A/-(2-(dimetilamlno) etil)-1-(3-((4-((2-met¡l-1/-/-¡ndol-5-il)oxi)pirimidin-2-ll)am¡no)fen¡l jineta nosulfo- namida de la Fórmula A con al menos un solvente orgánico de disolución, después calentar la mezcla a reflujo para obtener la solución;

(2) enfriar al solución a temperatura ambiente; y

(3) aislar la Forma I de A/-(2-(dimetilamino) etil)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)me- tanosulfonamida.

5. El método de la reivindicación 4, en donde el al menos un solvente orgánico de disolución se elige de alcoholes y solventes apróticos.

6. El método de la reivindicación 5, en donde los alcoholes se eligen de metanol, etanol e isopropanol.

7. Un método para preparar la Forma l de A/-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-1-(3-((4-((2-metil-1/-/-indol-5-il)oxi)pirim¡din-2- M)amino)fen¡lo-metanosulfonam¡da, que comprende:

(1) mezclar A/-(2-(dimetllamlno) etil)-1-(3-((4-((2-metll-1/-/-¡ndol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanosulfo- namida con al menos un solvente de disolución, después calentar la mezcla a reflujo para obtener una primera solución;

(2) añadir al menos un solvente orgánico anti-disolución a la primera solución a temperatura de reflujo para obtener una segunda solución;

(3) dejar que la segunda solución enfríe a temperatura ambiente; y

(4) aislar la Forma l de A/-(2-(d¡metilam¡no)etll)-1-(3-((4-((2-met¡l-1/-/-indol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)me- tanosulfonamida.

8. El método de la reivindicación 7, en donde el al menos un solvente de disolución se elige de metanol, etanol, acetona, acetonitrilo, y A/,/\/-dimet¡lformamida.

9. El método de la reivindicación 7, en donde el al menos un solvente anti-disolución se elige de agua, heptano, hexano y acetato de etilo.

1. El método de la reivindicación 7, en donde la proporción de volumen del al menos un solvente de disolución con el al menos un solvente anti-disolución varía de 1:3 a 5:1. 11

11. La Forma ll de A/-(2-(dimetilamlno)etil)-1-(3-((4-((2-met¡l-1/-/-¡ndol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenllo-metanosul- fonamida, que tiene

a) un difractograma de rayos X de polvo que tiene picos (2) que tienen alrededor de los siguientes valores: 6,8, 9,8, 1,5 y 1,7 cada uno de los ángulos de difracción siendo ± ,2 grados (2); y/o

(b) un espectro de FT-IR que muestra picos en alrededor de 277.3, 1216.3, 1166.3, 1115.8, 189.8, 986.5,

872.5, 695.5, 52.5, 456. cm'1; y/o

(c) un DSC con picos endométricos en alrededor de 16-162° C.

12. La Forma II de la reivindicación 11, en donde la Forma II está sustanclalmente libre de la forma amorfa del

compuesto de Fórmula A y también sustanclalmente libre de la Forma I del compuesto de Fórmula A.

13. Un método para preparar la Forma II de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1 -(3-((4-((2-metil-1 /-/-indol-5-il)oxi)pir¡midin-2- ¡l)amlno)fen¡lo-metanosulfonam¡da, que comprende:

(1) mezclar A/-(2-(d¡met¡lamino) etil)-1 -(3-((4-((2-metil-1 /-/-indol-5-il)oxi)pir¡midin-2-¡l)amino)fen¡l)metanosulfo- namlda con al menos un solvente de disolución, y calentar la mezcla a reflujo para obtener una primera solución;

(2) añadir al menos un solvente orgánico anti-disolución a la primera solución a temperatura de reflujo para obtener una segunda solución;

(3) enfriar la segunda solución a -5°C a una velocidad de enfriamiento de 1-4° C/minuto; y

(4) aislar la Forma II de A/-(2-(dimet¡lamino) etil)-1 -(3-((4-((2-metil-1 /-/-indol-5-il)oxi)pirimidin-2- ¡l)amlno)fen¡l)meta-nosulfonam¡da.

14. Un método para preparar la Forma II de A/-(2-(dimetilamino)etil)-1 -(3-((4-((2-metil-1 /-/-indol-5-il)oxi)pirimidin-2- ¡l)amino)fen¡lo-metanosulfonam¡da, que comprende:

(1) mezclar A/-(2-(dimet¡lamino) etil)-1 -(3-((4-((2-metil-1 /-/-indol-5-il)oxi)pirim¡din-2-¡l)amino)fenil)metanosulfo- namida con al menos un solvente de disolución, y calentar la mezcla a reflujo para obtener una solución;

(2) enfriar la solución; después sembrar dicha solución enfriada con la Forma II;

(3) enfriar la solución sembrada a temperatura ambiente; y

(4) aislar la Forma II de A/-(2-(dlmetllam¡no) et¡l)-1-(3-((4-((2-metil-1H-indol-5-¡l)oxi)pirimidin-2-il)amino)fenil)- metanosulfonamida.

15. El método de la reivindicación 14, en donde la solución se enfría lentamente a 45-55° C.

16. El método de la reivindicación 14, en donde la solución sembrada se enfría lentamente a temperatura ambiente.

17. El método de la reivindicación 13 o 14, en donde el al menos un solvente de disolución se elige de alcoholes y solventes apróticos.

18. El método de la reivindicación 17, en donde los alcoholes se eligen de metanol y etanol.

19. El método de la reivindicación 5 ó 17, en donde los solventes apróticos se eligen de acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno, diclorometano, y A/,A/-dimetilformamida.

2. Una composición farmacéutica, que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 11.

21. Un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto con necesidad reconocida de tratamiento para al

menos un trastorno relacionado con al angiogénesis, en donde el compuesto se elige del compuesto de Fórmula A

y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y las Formas I y II del compuesto de Fórmula A.

22. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el al menos un trastorno relacionado

con al angiogénesis se elige de cáncer y degeneración macular asicada con la edad.

23. Un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto con necesidad reconocida de tratamiento para al

menos una enfermedad responsable de la inhibición de FGFR1, en donde el compuesto se elige del compuesto de Fórmula A y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y las Formas I y II del compuesto de Fórmula A, en donde la al menos una enfermedad responsable de la inhibición de FGFR1 se elige de cánceres.