Peptidomiméticos fijados a patrón con actividad antimicrobiana.

Compuestos de fórmula general**Fórmula**

en el que**Fórmula**

es un grupo de una de las fórmulas**Fórmula**

en el que**Fórmula**

es el residuo de un L-a-aminoácido siendo B un resto de fórmula -NR20CH(R71)- o el enantiómero de uno de los grupos A5,

A8, A22, A25, A38, A42, A47, y A50 tal como se definen más adelante;**Fórmula**

es un grupo de una de las fórmulas**Fórmula** R1 es H; alquilo inferior; o arilalquilo inferior;

R5 es alquilo; alquenilo; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62; o -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;

R8 es H; Cl; F; CF3; NO2; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; arilalquilo inferior; -(CH2)o(CHR61)sOR55;

-(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; o

-(CH2)o(CHR61)sCOR64;

R10 es alquilo; alquenilo; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;

R11 es H; alquilo; alquenilo; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8;

R15 es alquilo; alquenilo; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;

R16 es alquilo; alquenilo; -(CH2)oCHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34;

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;

R20 es H; alquilo; alquenilo; o arilalquilo inferior;

R33 es H; alquilo, alquenilo; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)oOCONR75R82;

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2;

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)o(CHR61)sC6H4R8;

R34 es H; alquilo inferior; arilo, o arilalquilo inferior;

R33 y R34 tomados conjuntamente pueden formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; o -(CH2)2NR57(CH2)2-; R50 es H; alquilo inferior; o arilalquilo inferior;

R51 es H; alquilo; alquenilo; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;

R52 es H; alquilo; alquenilo; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;

R53 es H; alquilo; alquenilo; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; o -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8;

R54 es H; alquilo; alquenilo; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; o -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8.

Peptidomiméticos fijados a patrón con actividad antimicrobiana La presente invención da a conocer peptidomiméticos de horquilla β fijados a patrón que incorporan cadenas fijadas a patrón de 8 a 16 residuos de α-aminoácido que, dependiendo de sus posiciones en las cadenas, son Gly o Pro, o de determinados tipos, tal como se define a continuación. Estos miméticos de horquilla β fijados a patrón tienen actividad antimicrobiana de amplio espectro y actividad anticancerígena. Además, la presente invención da a conocer un procedimiento de síntesis eficiente mediante el cual los presentes compuestos se pueden, si se desea, preparar en formato de biblioteca paralela. Estos peptidomiméticos de horquilla β fijados a patrón muestran, por una parte, una eficacia, biodisponibilidad y vida media mejoradas y, lo más importante, una proporción significativamente mejorada entre por una parte la actividad antibacteriana y anticancerígena, y por otra parte hemólisis de los glóbulos rojos.

El creciente problema de la resistencia microbiana a los antibióticos establecidos ha estimulado un gran interés en el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos con nuevos modos de acción (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169) . Una clase emergente de antibióticos se basa en péptidos catiónicos de origen natural (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28) . Estos incluyen péptidos de horquilla β y láminas β con puentes disulfuro (tales como las protegrinas [V. N. M.; O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], taquiplesinas [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713], y las defensinas [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128], péptidos anfipáticos α-helicoidales (por ejemplo, cecropinas, dermaseptinas, magaininas, y mellitinas [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]) , así como otros péptidos lineales y de estructuras en bucle. Aunque los mecanismos de acción de los péptidos antimicrobianos catiónicos todavía no se entiende completamente, su sitio primario de interacción es la membrana celular microbiana (H. W. Huang, Biochemistr y 2000, 39, 8347-8352) . Tras la exposición a estos agentes, la membrana celular sufre la permeabilización, que es seguida por una rápida muerte celular. Sin embargo, no pueden actualmente ser descartados mecanismos más complejos de la acción, por ejemplo, con la participación de señalización mediada por el receptor (M. Wu, E. Maier,

R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistr y 1999, 38, 7235-7242) .

Las actividades antimicrobianas de muchos de estos péptidos catiónicos generalmente se correlacionan con sus estructuras secundarias preferentes, observadas bien en solución acuosa o en entornos de tipo membrana (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54) . Los estudios estructurales por espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) han demostrado que los péptidos catiónicos tales como la protegrina 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550) y la taquiplesina 1 (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367) adoptan conformaciones de horquilla β bien definidas, debido al efecto restrictivo de dos puentes disulfuro. En análogos de protegrina que carecen de uno o de ambos de estos enlaces disulfuro, la estabilidad de la conformación de horquilla β disminuye, y la actividad antimicrobiana se reduce (J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. EmbreeD. J. Lour y , P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; S. L. Harwig, A. Waring, H. J. Yang, Y. Cho, L. Tan, R. I. Lehrer, R. J. Eur. J. Biochem. 1996, 240, 352-357; M. E. Mangoni, A. Aumelas, P. Chamet, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, FEBS Lett. 1996, 383, 93-98;

H. Tamamura, T. Murakami, S. Noriuchi, K. Sugihara, A. Otaka, W. Takada, T. Ibuka, M. Waki, N. Tamamoto, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 853-858) . Observaciones similares se han realizado en análogos de taquiplesina I (H. Tamamura, R. Ikoma, M. Niwa, S. Funakoshi, T. Murakami, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 978-980) y en miméticos de bucle de horquilla de defensina de conejo NP-2 (S. Thennarasu, R. Nagaraj, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 281-283) . Estos resultados muestran que la estructura de horquilla β juega un papel importante en la actividad antimicrobiana y la estabilidad de estos péptidos de tipo protegrina. En el caso de los péptidos catiónicos que prefieren estructuras α-helicoidales, la estructura anfifílica de la hélice parece jugar un papel clave en la determinación de la actividad antimicrobiana (A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, A. Biopolymers 2000, 55, 4-30) . La gramicidina S es un péptido de cadena principal cíclica con una estructura de horquilla β bien definida

(S. E. Hull, R. Karlsson, P. Main, M. M. Woolfson, E. J. Dodson, Nature 1978, 275, 206-275) que muestra una potente actividad antimicrobiana contra bacterias gram-positivas y gram-negativas (L. H. Kondejewski, S. W. Farmer,

D. S. Wishart, R. E. Hancock, R. S. Hodges, Int. J. Peptide Prot. Res. 1996, 47, 460-466) . Sin embargo, la elevada actividad hemolítica de la gramicidina S ha impedido su utilización generalizada como un antibiótico. Estudios estructurales por RMN recientes han indicado que la elevada actividad hemolítica aparentemente se correlaciona con la naturaleza altamente anfipática de esta molécula cíclica de tipo horquilla β, y que es posible disociar las actividades antimicrobiana y hemolítica mediante la modulación de la conformación y anfifilicidad (L. H. Kondejewski,

M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. McInnes, L. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294) .

Se ha informado recientemente sobre un nuevo péptido RTD-1 cíclico antimicrobiano a partir de leucocitos de primates (Y. Q. Tang, J. Yuan, G. Ã-sapay, K. Ã-sapay, D. Tran, C. J. Miller, A. J. Oellette, M. E. Selsted, Science 1999, 286, 498-502. Este péptido contiene tres puentes disulfuro, que actúan para constreñir el esqueleto del péptido cíclico en una geometría de horquilla. La escisión de los tres enlaces disulfuro conduce a una pérdida significativa de la actividad antimicrobiana. También se han descrito análogos de protegrinas (J. P. Tam, C. Wu, J. L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300) y taquiplesinas (J. P. Tam, Y. A. Lu, J. L. Yang, Biochemistr y 2000, 39, 7159-7169; N. Sitaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790) que contienen un esqueleto del péptido cíclico, así como múltiples puentes disulfuro para forzar una estructura de horquilla anfifílica. En estos casos, la eliminación de todas las restricciones de cisteína no siempre conducen a una gran pérdida de actividad antimicrobiana, pero sí modulan la selectividad membranolítica (J. P. Tam, C. Wu, J. L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300) . Una cuestión clave en el diseño de nuevos péptidos antimicrobianos catiónicos es la selectividad. Las protegrinas y taquiplesinas de origen natural ejercen una actividad hemolítica significativa contra los glóbulos rojos humanos. Este es también el caso de análogos de protegrina tales como IB367 (J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree, D. J. Lour y , P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; C. Chang, L. Gu, J. Chen, Patente de EE.UU No. 5.916.872, 1999) . Esta actividad hemolítica elevada evita esencialmente su utilización in vivo, y representa una seria desventaja en las aplicaciones clínicas. Además, la actividad antibiótica de los análogos a menudo disminuye significativamente con el aumento de la concentración de sal, de manera que en condiciones in vivo (aproximadamente 100-150 mM de NaCl) la actividad antimicrobiana se puede reducir severamente. Antes de que la utilización intravenosa pueda ser considerada, la toxicidad general, la actividad de unión a proteínas en el suero sanguíneo, así como la estabilidad frente a proteasas se convierten en serios problemas que se deben abordar de manera adecuada.

La Protegrina... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general

en el que Patrón es un grupo de una de las fórmulas enelque es el residuo de un L-α-aminoácido siendo B un resto de fórmula -NR20CH (R71) -o el enantiómero de uno de los grupos A5, A8, A22, A25, A38, A42, A47, y A50 tal como se definen más adelante;

es un grupo de una de las fórmulas 5

R1 es H; alquilo inferior; o arilalquilo inferior; R5 es alquilo; alquenilo; - (CH2) o (CHR61) sOR55; - (CH2) o (CHR61) sSR56; - (CH2) o (CHR61) sNR33R34; - (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) o (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2) o (CHR61) s SO2R62; o - (CH2) o (CHR61) sC6H4R8; R8 es H; Cl; F; CF3; NO2; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; arilalquilo inferior; - (CH2) o (CHR61) sOR55; - (CH2) o (CHR61) sSR56; - (CH2) o (CHR61) NR33R34; - (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) o (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2) o (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) o (CHR61) sCOR64;

R10

es alquilo; alquenilo; - (CH2) o (CHR61) sOR55; - (CH2) o (CHR61) sSR56; - (CH2) o (CHR61) sNR33R34; - (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) o (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2) o (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) o (CHR61) sC6H4R8;

R11

es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; - (CH2) m (CHR61) sNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2) o (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) o (CHR61) s C6H4R8;

R15

es alquilo; alquenilo; - (CH2) o (CHR61) sOR55; - (CH2) o (CHR61) sSR56; - (CH2) o (CHR61) sNR33R34; - (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; -CH2) o (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2) o (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) o (CHR61) sC6H4R8;

R16

es alquilo; alquenilo; - (CH2) oCHR61) sOR55; - (CH2) o (CHR61) sSR56; - (CH2) o (CHR61) sNR33R34; - (CH2) o (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) o (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2) o (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) o (CHR61) sC6H4R8; R20 es H; alquilo; alquenilo; o arilalquilo inferior;

R33

es H; alquilo, alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; - (CH2) m (CHR61) sNR34R63; - (CH2) m (CHR61) oOCONR75R82; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR78R82; - (CH2) o (CHR61) sCOR64; - (CH2) o (CHR61) s-CONR58R59 , - (CH2) o (CHR61) sPO (OR60) 2; - (CH2) o (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) o (CHR61) sC6H4R8; R34 es H; alquilo inferior; arilo, o arilalquilo inferior; R33 y R34 tomados conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R50 es H; alquilo inferior; o arilalquilo inferior;

R51

es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; - (CH2) m (CHR61) sSR56; - (CH2) m (CHR61) sNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) pPO (OR60) 2; - (CH2) p (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) p (CHR61) sC6H4R8;

R52

es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; - (CH2) m (CHR61) sSR56; - (CH2) m (CHR61) sNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) pPO (OR60) 2; - (CH2) p (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) p (CHR61) sC6H4R8;

R53

es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; - (CH2) m (CHR61) sSR56; - (CH2) m (CHR61) sNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; - (CH2) o (CHR61) pPO (OR60) 2; - (CH2) p (CHR61) sSO2R62; o - (CH2) p (CHR61) sC6H4R8;

R54

es H; alquilo; alquenilo; - (CH2) m (CHR61) sOR55; - (CH2) m (CHR61) sNR33R34; - (CH2) m (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) COOR57; - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; o - (CH2) o (CHR61) s C6H4R8;

R55

es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilalquilo inferior; - (CH2) m (CHR61) sOR57; - (CH2) m (CHR61) sNR34R63; - (CH2) m (CHR61) sOCONR75R82; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR78R82; - (CH2) o (CHR61) s-COR64; - (CH2) o (CHR61) COOR57; o - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59;

R56

es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilalquilo inferior; - (CH2) m (CHR61) sOR57; - (CH2) m (CHR61) sNR34R63; - (CH2) m (CHR61) sOCONR75R82; - (CH2) m (CHR61) sNR20CONR78R82; - (CH2) o (CHR61) s-COR64; o - (CH2) o (CHR61) sCONR58R59; R57 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilalquilo inferior; o heteroarilalquilo inferior; R58 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; arilalquilo inferior; o heteroarilalquilo inferior; R59 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; arilalquilo inferior; o heteroarilalquilo inferior; o R58 y R59 tomados conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R60 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; o arilalquilo inferior; R61 es alquilo; alquenilo; arilo; heteroarilo; arilalquilo inferior; heteroarilalquilo inferior; - (CH2) mOR55; - (CH2) mNR33R34; - (CH2) mOCONR75R82; - (CH2) mNR20CONR78R82; - (CH2) oCOOR37; - (CH2) oNR58R59; o - (CH2) oPO (COR60) 2; R62 es alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo; o arilalquilo inferior;

R63

es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, heteroarilo; arilalquilo inferior; heteroarilalquilo inferior; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; o -PO (OR60) 2; R34 y R63 tomados conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-;

R64

es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; heteroarilo; arilalquilo inferior; heteroarilalquilo inferior; - (CH2) p (CHR61) sOR65; - (CH2) p (CHR61) sSR66; o - (CH2) p (CHR61) sNR34R63; - (CH2) P (CHR61) sOCONR75R82; - (CH2) P (CHR61) sNR20CONR78R82;

R65

es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo, arilalquilo inferior; heteroarilalquilo inferior; -COR57; -COOR57; o -CONR58R59; R66 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilo; arilalquilo inferior; heteroarilalquilo inferior; o -CONR58R59; m es 2-4;o es 0-4; pes 1-4; qes 0-2; r es 1ó 2;s es 0ó 1;

Z es una cadena de n de residuos de α-aminoácido, siendo n un número entero de 8 a 16, las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dichas cadenas se cuentan a partir del aminoácido N-terminal, con lo cual estos residuos de aminoácidos son, dependiendo de su posición en las cadenas, Gly o Pro, o de fórmula -A-CO-, o de fórmula -B-CO-, o de uno de los tipos C: -NR20CH (R72) CO-;

D: -NR20CH (R73) CO-;

E: -NR20CH (R74) CO-;

F: -NR20CH (R84) CO-; y

H: -NR20-CH (CO-) - (CH2) 4-7-CH (CO-) -NR20-; -NR20-CH (CO-) - (CH2) pSS (CH2) p-CH (CO-) -NR20-; -NR20-CH (CO-) - (- (CH2) pNR20CO (CH2) p-CH (CO-) -NR20-; y -NR20-CH (CO-) - (- (CH2) pNR20CONR20 (CH2) p-CH (CO-) -NR20-;

R71

es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) p (CHR61) sOR75; - (CH2) p (CHR61) sSR75; - (CH2) p (CHR61) sNR33R34; - (CH2) p (CHR61) sOCONR33R75; - (CH2) p (CHR61) sNR20CONR33R82; - (CH2) o (CHR61) sCOOR75; - (CH2) pCONR58R59; - (CH2) pPO (OR62) 2; - (CH2) pSO2R62; o - (CH2) o-R86; R72 es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; - (CH2) p (CHR61) sOR85; o - (CH2) p (CHR61) sSR85; R73 es - (CH2) oR77; - (CH2) rO (CH2) oR77; - (CH2) rS (CH2) oR77; o - (CH2) rNR20 (CH2) oR77;

R74

es - (CH2) pNR78R79; - (CH2) pNR77R80; - (CH2) pC (=NR80NR78R79; - (CH2) pC (=NOR50) NR78R79; - (CH2) pC (=NNR78R79) NR78R79; - (CH2) pNR80C (=NR80) NR78R79; - (CH2) pN=C (NR78R80) NR79R80;- (CH2) pC6H4NR78R79; - (CH2) pC6H4NR77R80; - (CH2) pC6H4C (=NR80) NR78R79; - (CH2) pC6H4C (=NOR50) R78R79; - (CH2) pC6H4C (=NNR78R79) NR78R79; - (CH2) pC6H4NR80C (=NR80) NR78R79; - (CH2) pC6H4N=C (NR78R80) NR79R80; - (CH2) rO (CH2) mNR78R79; - (CH2) rO (CH2) mNR77R80; - (CH2) rO (CH2) pC (=NR80) NR78R79; - (CH2) rO (CH2) pC (=NOR50) NR78R79; - (CH2) rO (CH2) pC (=NNR78R79) NR78R79; - (CH2) rO (CH2) mNR80C (=NR80) NR78R79; - (CH2) rO (CH2) mN=C (NR78R80) NR79R80; - (CH2) rO (CH2) pC6H4CNR78R79; - (CH2) rO (CH2) pC6H4C (=NR80) NR78R79; - (CH2) rO (CH2) pC6H4C (=NOR50) NR78R79; - (CH2) rO (CH2) pC6H4C (=NNR78R79) NR78R79; - (CH2) rO (CH2) pC6H4NR80C (=NR80) NR78R79; - (CH2) rS (CH2) mNR78R79; - (CH2) rS (CH2) mNR77R80;- (CH2) rS (CH2) pC (=NR80) NR78R79; - (CH2) rS (CH2) pC (=NOR50) NR78R79; - (CH2) rS (CH2) pC (=NNR78R79) NR78R79; - (CH2) rS (CH2) mNR80C (=NR80) NR78R79;- (CH2) rS (CH2) mN=C (NR78R80) NR79R80; - (CH2) rS (CH2) pC6H4CNR78R79; - (CH2) rS (CH2) pC6H4C (=NR80) NR78R79; - (CH2) rS (CH2) pC6H4C (=NOR50) NR78R79; - (CH2) rS (CH2) pC6H4C (=NNR78R79) NR78R79; - (CH2) rS (CH2) pC6H4NR80C (=NR80) NR78R79; - (CH2) pNR80COR64; - (CH2) pNR80COR77; - (CH2) pNR80CONR78R79; o - (CH2) pC6H4NR80CONR78R79; R75 es alquilo inferior; alquenilo inferior; o arilalquilo inferior; R33 y R75 tomados conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R75 y R82 tomados conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-;

R76

es H; alquilo inferior; alquenilo inferior; arilalquilo inferior; - (CH2) oOR72; - (CH2) oSR72; - (CH2) oNR33R34; - (CH2) oOCONR33R75; - (CH2) oNR20CONR33R82; - (CH2) oCOOR75; - (CH2) oCONR58R59; - (CH2) oPO (OR60) 2; - (CH2) pSO2R62; o - (CH2) oCOR64; R77 es -R86; o un grupo heteroarilo de una de las fórmulas

R78 es H; alquilo inferior; arilo; o arilalquilo inferior; R78 y R82 tomados conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R79 es H; alquilo inferior; arilo; o arilalquilo inferior; o R78 y R79, tomados conjuntamente pueden ser - (CH2) 2-7-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-;

R80 es H; o alquilo inferior; R81 es H; alquilo inferior; o arilalquilo inferior; R82 es H; alquilo inferior; arilo; heteroarilo; o arilalquilo inferior; R33 y R82 tomados conjuntamente pueden formar: - (CH2) 2-6-; - (CH2) 2O (CH2) 2-; - (CH2) 2S (CH2) 2-; o - (CH2) 2NR57 (CH2) 2-; R83 es H; alquilo inferior; arilo; o -NR78R79;

R84

es - (CH2) m (CHR61) sOH; - (CH2) pCONR78R79; - (CH2) pNR80CONR78R79; - (CH2) pC6H4CONR78R79; o - (CH2) pC6H4NR80CONR78R79; R85 es alquilo inferior; o alquenilo inferior;

R86

es fenilo, p-hidroxifenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, p-benciloxifenilo, p-bifenilo o p-benzoilfenilo. 25

con la condición de que en dicha o dichas cadenas de Z residuos de n α-aminoácidos

-si n es 8, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 8 son:

-P1: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro;

-P2: detipo E ode tipo Do de tipo F;

-P3: de tipo E o de tipo C, o el residuo es Pro;

-P4: de tipo E o de fórmula -A-CO-;

-P5: de tipo E o de fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly;

-P6: de tipo D, o el residuo es Pro;

- P7: detipo o de tipo C ode tipo D o de tipo E; y

- P8: detipo C o de tipo D ode tipo E ode tipo F, o el residuo es Pro; o P2 y P7, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P4 y P5 son posibles además isómeros

D;

- si n es 9, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 9 son:

- P1: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P2: detipo E ode tipo Do de tipo F; -P3: de tipo C o de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P4: de tipo E o de tipo D, o el residuo es Pro; -P5: de tipo E, o el residuo es Gly o Pro; -P6: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Gly o Pro; -P7: de tipo E o de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro; -P8: detipo E ode tipo D; y -P9: detipo C o de tipo D ode tipo E ode tipo F, o el residuo es Pro; o -P2 y P8, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P4, P5 y P6 son posibles además isómeros D;

- si n es 10, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 10 son:

- P1: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P2: de tipo E o de tipo D, o el residuo es Pro; -P3: de tipo C o de tipo E; -P4: de tipo E o de tipo D o de tipo F, o el residuo es Pro; -P5: de tipo E o de tipo F o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly; -P6: de tipo E o de fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly; -P7: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Gly o Pro; -P8: de tipo D o de tipo E; -P9: de tipo E o de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro; y -P10: de tipo C ode tipo Dode tipo E ode tipoF; o -P3 y P8, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P5 y P6 son posibles además isómeros D; -si n es 11, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 11 son:

- P1: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P2: detipo E ode tipo Co de tipo D; -P3: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P4: detipo E ode tipo Co de tipo F; -P5: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro; -P6: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro; -P7: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o P ro; -P8: detipo D o de tipo E o de tipo F; -P9: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P10: de tipo E ode tipoC ode tipo D; y -P11: de tipo C ode tipo Dode tipo E ode tipoF, oel residuo es Pro;o -P4 y P8 y/o P2 y P10, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P5, P6 y P7 son posibles además isómeros D;

- si n es 12, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 12 son:

- P1: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P2: de tipo E o de tipo D; -P3: de tipo C o de tipo D, o el residuo es Pro; -P4: detipo E ode tipo Fo detipo D; -P5: de tipo E o de tipo D o de tipo C, o el residuo es Gly o Pro;

- P6: de tipo E o de tipo F o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly; -P7: de tipo E o de tipo F o de fórmula -B-CO-; -P8: de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro; -P9: detipo E ode tipo Do de tipo F; -P10: de tipo D o de tipo C, o el residuo es Pro; -P11: de tipo E o de tipo D; y -P12: de tipo C ode tipo Dode tipo E ode tipoF, oel residuo es Pro;o -P4 y P9 y/o P2 y P11, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P6 y P7 son posibles además isómeros D;

- si n es 13, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 13 son:

P1: de tipoC o de tipo D odetipo E o detipo F, o elresiduoes Pro; P2: de tipoE o de tipo Fo detipo D; P3: de tipo C o de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; P4: de tipoE detipoC o de tipo F; P5: de tipo E o de tipo D, o el residuo es Gly o Pro; P6: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro; P7: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; P8: de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; P9: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; P10: detipo E ode tipo Co detipoF; P11: de tipo C o de tipo E, o el residuo es Pro; P12: detipo E ode tipo Do detipo C;y P13: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; o P4 y P10 y/o P2 y P12, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P6, P7 y P8 son posibles además isómeros D;

- si n es 14, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 14 son:

- P1: de tipo C o de tipo D o de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P2: de tipo E o de tipo C o de tipo D, o el residuo es Pro; -P3: detipo C o de tipo D ode tipo E; -P4: de tipo D o de tipo C o de tipo E, o el residuo es Pro; -P5: de tipo E o de tipo D; -P6: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro; -P7: de tipo E o de tipo F o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly; -P8: de tipo E o de tipo F o de fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly; -P9: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P10: de tipo C ode tipo Dode tipo E; -P11: de tipo E o de tipo D o de tipo F, o el residuo es Pro; -P12: de tipo D o de tipo E; -P13: de tipo E o de tipo C o de tipo D, o el residuo es Pro; y -P14: de tipo C ode tipo Dode tipo E ode tipoF, oel residuo es Pro;o -P5 y P10 y/o P3 y P12, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P7 y P8 son posibles además isómeros D;

- si n es 15, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 15 son:

P1: de tipoC o de tipo D odetipo E o detipo F, o elresiduoes Pro; P2: de tipoE o de tipo Fo detipo D; P3: de tipo C o de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; P4: de tipoE o de tipo D ode tipo F; P5: de tipo C o de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; P6: de tipoE o de tipo D ode tipo F; P7: de tipo C o de tipo E, o el residuo es Pro; P8: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro; P9: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro; P10: de tipo E o de tipo D; P11: de tipo C o de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; P12: detipo E ode tipo Co detipoF; P13: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; P14: detipo E ode tipo Co detipo D;y P15: detipo C ode tipo Do de tipo E ode tipo F, o el residuo es Pro; o P6 y P10 y/o P4 y P12 y/o P2 y P14, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P7, P8 y P9 son posibles además isómeros D; y

-si n es 16, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 a 16 son:

- P1: de tipo D, o de tipo E o de tipo C o de tipo F, o el residuo es Pro; -P2: detipo E ode tipo Fo detipo D;

-P3: de tipo C o de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P4: detipo E ode tipo Do de tipo F; -P5: de tipo D o de tipo C o de tipo E, o el residuo es Pro; -P6: de tipo E o de tipo D; -P7: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Gly o Pro;

-P8: de tipo E o de tipo F o de fórmula -A-CO-, o el residuo es Gly; -P9: de tipo E o de fórmula -B-CO-, o el residuo es Gly; -P10: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P11: de tipo E ode tipoC ode tipo D; -P12: de tipo D o de tipo C o de tipo E, o el residuo es Pro;

-P13:detipoE odetipoCodetipoF; -P14: de tipo C o de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P15: de tipo E ode tipoC ode tipo D; y -P16: de tipo C ode tipo Dode tipo E ode tipoF, oel residuo es Pro;o -P6 y P11 y/o P4 y P13 y/o P2 y P15, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo de tipo H; y en P8 y P9 son posibles además isómeros D;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos, según la reivindicación 1, en los que A es un grupo de fórmula 25

en la que R20 es H o alquilo inferior; y R64' es alquilo; alquenilo; arilo; arilalquilo inferior; o heteroarilalquilo inferior.

3. Compuestos, según la reivindicación 2, en los que R64' es n-hexilo; n-heptilo; 4- (fenil) bencilo; difenilmetilo, 3-amino-propilo; 5-amino-pentilo; metilo; etilo; isopropilo; isobutilo; n-propilo; ciclohexilo; ciclohexilmetilo; n-butilo; fenilo; bencilo; (3-indolil) metilo; 2- (3-indolil) etilo; (4-fenil) fenilo; o n-nonilo.

4. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que B-CO es Ala; Arg; Asn; Cys; Gln; Gly; His;

Ile; Leu; Lys; Met; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Cit; Orn; tBuA; Sar; t-BuG; 4AmPhe; 3AmPhe; 2AmPhe; Phe (mC (NH2) =NH; Phe (pC (NH2) =NH; Phe (mNHC (NH2) =NH; Phe (pNHC (NH2) =NH; Phg; Cha; C4al; C5al; Nle; 2-Nal; 1-Nal; 4Cl-Phe; 3Cl-Phe; 2Cl-Phe; 3, 4Cl2Phe.

4. Phe.

3. Phe.

2. Phe; Tic; Thi; Tza; Mso; AcLys; Dpr; A2Bu; Dbu; Abu; Aha; Aib; Y (Bzl) ; Bip; S (Bzl) ; T (Bzl) ; hCha; hCys; hSer, hArg; hPhe; Bpa; Pip; OctG; MePhe; MeNle; MeAla; MeIle; MeVal; o MeLeu.

5. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que B es un grupo, con configuración (L) , de fórmula 45 en el que R20 es H; o alquilo inferior; y R64' es alquilo; alquenilo; arilo; arilalquilo inferior; o heteroarilalquilo inferior.

6. Compuestos, según la reivindicación 5, en los que R64" es n-hexilo; n-heptilo; 4- (fenil) bencilo; difenilmetilo, 3-amino-propilo; 5-amino-pentilo; metilo; etilo; isopropilo; isobutilo; n-propilo; ciclohexilo; ciclohexilmetilo; n-butilo; fenilo; bencilo; (3-indolil) metilo; 2- (3-indolil) etilo; (4-fenil) fenilo; o n-nonilo.

7. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que en la cadena de Z residuos de α-aminoácido

- si n es 8, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -8 son:

- P1: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo E; -P4: de tipo E o de fórmula -A1-A69-CO-; -P5: de tipo E o de fórmula -B-CO-; -P6: de tipo D; -P7: detipo E; ode tipo D y -P8: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -en P4 y P5 son posibles además isómeros D;

- si n es 9, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -9 son:

- P1: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo C; -P4: de tipo E, o el residuo es Pro; -P5: de tipo E, o el residuo es Pro; -P6: de tipo D o de tipo E, o el residuo es Pro; -P7: de tipo E o de tipo D; -P8: detipo E; ode tipo D y -P9: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -en P4, P5 y P6 son posibles además isómeros D;

- si n es 10, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -10 son:

- P1: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo C; -P4: de tipo E o de tipo D; -P5: de tipo E o de fórmula -A1-A69-CO-; -P6: de tipo E o de fórmula -B-CO-; -P7: de tipo D o de tipo E; -P8: de tipo D; -P9: detipo E; ode tipo D y -P10: de tipo C o de tipo D; o de tipo E; -en P5 y P6 son posibles además isómeros D;

- si n es 11, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -11 son:

- P1: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo D; -P4: de tipo E o de tipo C; -P5: de tipo E, o el residuo es Pro; -P6: de tipo E, o el residuo es Pro; -P7: de tipo E, o el residuo es Pro; -P8: de tipo D o de tipo E; -P9: de tipo D; -P10: de tipo E; o de tipo D y -P11: de tipo C o de tipo D; o de tipo E; -en P5, P6 y P7 son posibles además isómeros D;

- si n es 12, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

- P1: detipo C o de tipo E;o de tipo D; ode tipo F; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo C o de tipo D;

- P4: de tipo E; -P5: de tipo E; o de tipo C; -P6: de tipo E o de tipo F o de fórmula -A1-A69-CO-; -P7: de tipo E o de fórmula -B-CO-; -P8: de tipo D; -P9: de tipo E o de tipo D; -P10: de tipo D; -P11: de tipo E; o de tipo D y -P12: de tipo C ode tipo E; ode tipo D; ode tipoF; -en P6 y P7 son posibles además isómeros D;

- si n es 13, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -13 son:

- P1: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo C o de tipo D; -P4: de tipo E o de tipo C; -P5: de tipo E o de tipo D; -P6: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P7: de tipo E, o el residuo es Pro; -P8: de tipo D, o el residuo es Pro; -P9: de tipo D; -P10: de tipo E o de tipo C; -P11: de tipo C o de tipo D; -P12: de tipo E; o de tipo D y -P13: de tipo C o de tipo D; o de tipo E; -en P6, P7 y P8 son posibles además isómeros D;

- si n es 14, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -14 son:

- P1: detipo C o de tipo D;o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo C o de tipo D; -P4: de tipo D; -P5: de tipo E; -P6: de tipo E; -P7: de tipo E o de tipo F o de fórmula -A1-A69-CO-; -P8: de tipo E o de fórmula -B-CO-; -P9: de tipo D; -P10: de tipo C; -P11: de tipo E o de tipo D; -P12: de tipo D o de tipo C; -P13: de tipo E; o de tipo D y -P14: de tipo C o de tipo D; o de tipo E; -en P7 y P8 son posibles además isómeros D;

- si n es 15, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -15 son:

- P1: detipo C y de tipo D;o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo C y de tipo D; -P4: de tipo E o de tipo C; -P5: de tipo C; -P6: de tipo E o de tipo D; -P7: de tipo C, o el residuo es Pro; -P8: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P9: de tipo E o de tipo F, o el residuo es Pro; -P10: de tipo E; -P11: de tipo C; -P12: de tipo E o de tipo C; -P13: de tipo D o de tipo C; -P14: de tipo E; o de tipo D y -P15: de tipo C y de tipo D; o de tipo E; -en P7, P8 y P9 son posibles además isómeros D; y

- si n es 16, los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -16 son:

- P1: de tipo D; o de tipo E; -P2: de tipo E; o de tipo D; -P3: de tipo C o de tipo D; -P4: de tipo E o de tipo D; -P5: de tipo D; -P6: de tipo E; -P7: de tipo E o de tipo F; -P8: de tipo E o de tipo F o de fórmula -A1-A69-CO-; -P9: de tipo E o de fórmula -B-CO-; -P10: de tipo D; -P11: de tipo E; -P12: de tipo D; -P13: de tipo E o de tipo C; -P14: de tipo C o de tipo D; -P15: de tipo E; o de tipo D y -P16: de tipo C o de tipo D; o de tipo E; -en P8 y P9 son posibles además isómeros D.

8. Compuestos, según la reivindicación 7, en los que n es 12 y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

- P1: Leu; Arg; Lys; Tyr; Trp; Val; Gln; o 4-AmPhe; -P2: Arg; Trp; o Gln; -P3: Leu; Val; Ile; o Phe; -P4: Lys; Arg; Gln; o Orn; -P5: Lys; o Arg; -P6: Arg; Y (Bzl) ; o DY (Bzl) -P7: Arg; -P8: Trp; Bip; 1-Nal; Y (Bzl) ; o Val; -P9: Lys; Arg; Orn; Tyr; Trp; o Gln; -P10: Tyr; T (Bzl) ; o Y (Bzl) ; -P11: Arg; o Tyr; y -P12: Val; Arg; 1-Nal; o 4-AmPhe.

9. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en los que el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Y (Bzl) ; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

- P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: 1-Nal; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Bip; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: T (Bzl) ; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Arg; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Bip; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro-Phe; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro- (2R, 4S) -4-[n-hexilcarbonilamino]-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro- (2R, 4S) -4-[ciclohexilcarbonilamino]-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es de fórmula (c1) en la que R20 es H; R35 es metilo; R36 es metoxi; R37 es H y R38 es H; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Arg; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Val; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; y los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Arg; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: DY (Bzl) ; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val; o el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Arg; -P2: Bip; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Lys; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Tyr; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Trp; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Val; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Gln; -P2: Trp; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Arg; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Tyr; y -P12: Arg; o

el patrón es DPro-LPro; n es 12; los residuos de aminoácidos en las posiciones 1 -12 son:

-P1: Leu; -P2: Arg; -P3: Leu; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Y (Bzl) ; -P7: Arg; -P8: Trp; -P9: Lys; -P10: Tyr; -P11: Arg; y -P12: Val.

10. Enantiómeros de los compuestos de fórmula Ia y Ib, según la reivindicación 1.

11. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilización como sustancias terapéuticamente activas.

12. Composición farmacéutica que contiene un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un portador farmacéuticamente inerte.

13. Composiciones, según la reivindicación 12, en una forma adecuada para su administración oral, tópica, transdermal, por inyección, bucal, transmucosal, pulmonaria o por inhalación.

14. Composiciones, según las reivindicaciones 12 ó 13, en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones, líquidos, geles, apósitos, cremas, ungüentos, jarabes, emulsiones, suspensiones, aerosoles, nebulizadores o supositorios.

15. Utilización de compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones, siendo en particular dichas infecciones pulmonares de fibrosis cística, o para la fabricación de un medicamento útil contra células malignas para el tratamiento del cáncer.

16. Utilización de compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como desinfectantes o conservantes de productos alimenticios, cosméticos y medicamentos.

17. Utilización de compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la prevención de la colonización microbiana de superficies.

18. Procedimiento para la fabricación de los compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende

(a) acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente protegido en N de un aminoácido que, en el producto final deseado está en la posición n/2, n/2 + 1 o n/2 -1 si n es un número par y, respectivamente, en la posición n/2 + 1/2 o n/2 -1/2 si n es un número impar, estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado del aminoácido protegido en N, igualmente protegido de forma apropiada;

(b) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo;

(c) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado de aminoácido apropiadamente protegido en N que en el producto final deseado está una posición más cerca del residuo de aminoácido N-terminal, estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado del aminoácido protegido en N, igualmente protegido de forma apropiada;

(d) eliminar el grupo protector de N del producto obtenido de este modo;

(e) repetir, si es necesario, las etapas (c) y (d) hasta que se haya introducido el residuo de aminoácido N-terminal; (f) acoplar el producto obtenido de este modo a un compuesto de fórmula general

en la que es tal como se define anteriormente y X es un grupo protector de N o, alternativamente (fa) acoplar el producto obtenido en la etapa (d) o (e) con un derivado apropiadamente protegido en N de un aminoácido de la fórmula general

HOOC-BH III o HOOC-AH IV

en la que B y A son tal como se han definido anteriormente, estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado del aminoácido protegido en N, igualmente protegido de forma apropiada; (fb) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo; y (fc) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente protegido en N de un aminoácido de la anterior fórmula general IV y, respectivamente, III, estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado del aminoácido protegido en N, igualmente protegido de forma apropiada;

(g) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido en la etapa (f) o (fc) ;

(h) acoplar el producto obtenido de este modo a un derivado apropiadamente protegido en N del aminoácido que, en el producto final deseado está en la posición n, estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado del aminoácido protegido en N, igualmente protegido de forma apropiada;

(i) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo;

(j) acoplar el producto obtenido de este modo a un derivado apropiadamente protegido en N del aminoácido que, en el producto final deseado es una posición posterior a la posición n, estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado del aminoácido protegido en N, igualmente protegido de forma apropiada;

(k) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo;

(l) repetir, si son necesarias, las etapas (j) y (k) hasta que se hayan introducido todos los residuos de aminoácidos;

(m) si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcional protegidos presentes en la molécula y sustituir apropiadamente el o los grupos reactivos liberados de este modo;

(o) separar el producto obtenido de este modo del soporte sólido;

(p) ciclar el producto escindido del soporte sólido;

(q) si, se desea formar una o varios enlaces intercatenarios entre cadenas laterales de residuos de aminoácidos apropiados en posiciones opuestas de la región de cadena β;

(r) eliminar cualquier grupo protector presentes en los grupos funcionales de los miembros de la cadena de residuos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo o grupos protectores que pueden estar presente también en la molécula; y

(s) si se desea, convertir el producto obtenido de este modo en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenida de este modo en el compuesto libre correspondiente de fórmula I o en una sal diferente, farmacéuticamente aceptable.

19. Modificación del procedimiento, según la reivindicación 18, para la fabricación de los compuestos, según la reivindicación 10, en el que se utilizan enantiómeros de todos los materiales de partida quirales.