Moduladores de hidrolasa amida de ácido graso.

Un compuesto que es 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-ácido carboxílico (4-cloro-piridin-3-il)- amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Moduladores de hidrolasa amida de ácido graso Referencia cruzada con solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con número de serie 61/33.522, presentada el 3 de mayo, 21.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al compuesto 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-ácido carboxílico (4-cloro-piridin-3-il)-amida, composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto, métodos de sintetizar el compuesto y uso del compuesto para el tratamiento de estados enfermos, trastornos y condiciones medidas por la actividad de hidrolasa amida de ácido graso (HAAG).

Antecedentes de la invención

Durante siglos se han atribuido beneficios medicinales a la planta de cannabis. El principal constituyente activo de cannabis es A9-tetrahidro-cannabinol (THC). El descubrimiento de THC finalmente llevó a la identificación de dos receptores cannabinoides endógenos responsables de sus acciones farmacológicos, esto es CBi y CB2 (Goya et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 2, 1, 1529). Estos descubrimientos no solamente establecieron el sitio de acción de THC, sino que también inspiraron investigaciones sobre los agonistas endógenos de estos receptores, o endocannainoides. El primer endocannabinoide identificado fue amida araquinodil etanolamina o anandamida (AEA). AEA por sí mismo provoca muchos de los efectos farmacológicos de cannabinoides exógenos (Piomelli et al., Nat. Rev. Neurosci., 23, 4(11), 873).

El catabolismo de AEA se atribuye principalmente a la hidrolasa amida de ácidos grasos (HAAG) unida a la membrana integral, que hidroliza AEA a ácido araquidónico y etanolamina. HAAG se caracterizó en 1996 por Cravatt y compañeros (Cravatt et al., Nature, 1996, 384, 83). Posteriormente se determinó que HAAG es además responsable del catabolismo de un gran número de amidas de ácido graso que señalizan lípidos, incluyendo: otro principal endocannainoide , 2-araquidonoilglicerol (2-AG) (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-1949); la sustancia que induce el sueño, oleamida (Cravatt et al., Science, 1995, 268, 156); el agente supresorde apetito, N- oleoiletanolamida (OEA) (Rodríguez de Fonesca, Nature, 21, 414, 29); y el agente antiinflamatorio, palmitoiletanolamida (PEA) (Lambert et al., Curr. Med. Chem. 22, 9(6), 663).

Los inhibidores de molécula pequeña de HAAG deberían elevar las concentraciones de estos endógenos que señalizan lípidos y de este modo producir sus efectos farmacológicos beneficiosos asociados. Ha habido algunos informes de los efectos de varios inhibidores de HAAG en modelos pre-clínicos.

En particular, dos inhibidores con base de carbamato de HAAG presentaron tener propiedades analgésicas en modelos animales. En ratas, BMS-1 (véase WO 2/87569), que tiene la estructura mostrada más abajo, presentó tener un efecto analgésico en el modelo de ligadura de nervio espinal (Chung) de dolor neuropático, y el test de Hargreaves de nocicepción termal severa. URB-597 presentó tener eficacia en el modelo de ansiedad de laberinto cero elevado en ratas, así como eficacia analgésica en el test de placa caliente en ratas y tests de formalina (Kathuria et al., Nat. Med., 23, 9(1), 76). La urea, 4-(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina-1 -ácido carboxílico fenilamida, resultó ser eficaz en el modelo de ligadura de nervio espinal (Chung) de dolor neuropático y en el modelo de lesión termal leve de dolor de lesión de quemadura severa (Karbarz et al., Anesth Analg., 29, 18(1), 316-329). SE han presentado otros inhibidores potentes de urea de la enzima HAAG (WO 6/7425). El sulfoniifluoruro AM374 también demostró reducir de manera significativa la espasticidad en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental de recaída crónica (EAERC), un modelo animal de esclerosis múltiple (Baker et al., FASEB J. 21, 15(2), 3).

Además, la cetona de oxazolopiridina OL135 presentó ser un inhibidor potente de HAAG con actividad analgésica en los test de placa caliente e inmersión de cola de nocicepción termal en ratas (WO 4/33652).

o

OL-135

Los resultados de la investigación sobre los efectos de ciertos cannabinoides exógenos han elucidado que un inhibidor de HAAG puede ser útil en el tratamiento de varias condiciones, enfermedades, trastornos o síntomas. Estos incluyen dolor, náusea/emesis, anorexia, espasticidad, trastornos del movimiento, epilepsia y glaucoma. Hasta la fecha, los usos terapéuticos aprobados para cannabinoides incluyen el alivio de náuseas y emesis inducidas por la quimioterapia entre pacientes con cáncer y mejora del apetito en paciente con VIH/SIDA que experimentan anorexia como resultado del síndrome del desgaste. En algunos países hay disponibles en el merado dos productos para estas indicaciones, esto es, dronabinol (Marinol®) y nabilona.

Aparte de las indicaciones aprobadas, un campo terapéutico que ha recibido mucha atención para el uso de cannabinoides es la analgesis, esto es, el tratamiento de dolor. Cinco ensayos pequeños controlados aleatorios mostraron que THC es superior a placebo, produciendo analgesia relacionada con las dosis (Robson et al., Br. J. Psychiatry, 21, 178, 17-115). Se informa que Atlantic Pharmaceuticals está desarrollando un cannabinoide sintético, CT-3, un derivado de 1,1 -dimetil heptilo del metabolito carboxílico de tetrahldrocannabinol, como un analgésico oralmente activo y agente antiinflamatorio. Un ensayo piloto en fase II en dolor neuropático crónico con CT-3 se inició supuestamente en Alemania en mayo de 22.

Un número de individuos con enfermedades relacionadas con la actividad locomotora, tales como esclerosis múltiple, han asegurado un beneficio por parte de cannabis para dolor relacionado con la enfermedad y espasticidad, con la ayuda de ensayos pequeños controlados (Croxford et al., J. Neurolmmunol, 28, 193, 12-9; Svendsen, Br. Med. J., 24, 329, 253). De las misma manera, varias víctimas de lesiones en la médula espinal, tales como paraplejia, han presentado que sus espasmos dolorosos se han aliviado después de fumar marihuana. Un informe que muestra que los cannabinoides parecen controlar la espasticidad y temblor en el modelo de EAERC de esclerosis múltiple demostró que estos efectos están mediados por los receptores CB1 y CB2 (Baker, Nature,

2, 44, 84-87). Se han emprendido ensayos clínicos en fase 3 en paciente con esclerosis múltiple y lesión en médula espinal con una estrecha mezcla proporcional de tetrahidrocannabinol/cannabidiol (THC/CBD). Se ha informado de que los ratone con gen eliminado de HAAG se recuperan consistentemente a un mejor resultado clínico que los controles de tipo salvaje, y esta mejora no es el resultado de una actividad antiinflamatoria, sino más bien un reflejo de algún efecto promotor de neuroprotección o remielinación de falta de la enzima (Webb et al., Neurosci Lett., 28, 16-11).

Se han hecho informes de ensayos pequeños controlados para investigar los potenciales usos comerciales de cannabinoides. Se han presentado ensayos en voluntarios que han confirmado que los cannabinoides orales, inyectados o fumados producen reducciones relacionadas con la dosis en presión infraocular (PIO) y por lo tanto pueden aliviar los síntomas de glaucoma. Los oftalmólogos han prescrito cannabis a pacientes con glaucoma a los que otros fármacos no han funcionado para controlar de manera adecuada la presión infraocular (Robson et al.,

21, supra).

La inhibición de HAAG usando inhibidores de molécula pequeña puede ser ventajosa en comparación con el tratamiento con agonistas CBi de acción directa. La administración de agonistas CBi exógenos puede producir una variedad de respuesta, incluyendo una reducida nocicepción, catalepsia, hipotermia y un comportamiento con mayor ingesta de alimentos. Estos cuatro en particular se denominan la tétrada cannaniboide. Los experimentos con ratones HAAG+/' muestran respuestas reducidas en tests de nocicepción, pero no mostraron catalepsia, hipotermia o un comportamiento con mayor ingesta de alimentos (Cravatt et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 21, 98(16), 9371). El ayuno provoco que los niveles de AEA aumentaron en el lóbulo frontal límbico de ratas, pero no en otras áreas del cerebro, proporcionando evidencia de que la estimulación de biosíntesis de AEA puede regionalizarse anatómicamente a vías dirigidas del SNC (Kirkham et al., Br. J. Pharmacol., 22, 136, 55). El descubrimiento de que los incrementos de AEA se localizan en el cerebro, más que sistémico, sugiere que la inhibición de HAAG con una molécula pequeña podría mejorar las acciones de AEA y otras amidas de ácido graso en regiones del tejido donde la síntesis y liberación de estas moléculas señalizadoras ocurren en una... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 4-(2,2-d¡fluoro-benzo[1,3]d¡oxol-5-¡lmetil)-p¡peraz¡na-1-ác¡do carboxílico (4-cloro-piridin-3-il)- amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, donde dicha sal es una sal de hidrocloruro de 4-(2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-ácido carboxílico (4-cloro-piridin-3-il)-amida.

3. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, donde dicha sal de hidrocloruro es bis-hidrocloruro.

4. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) una cantidad terapéuticamente aceptable de al menos uno de 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)- piperazina-1-ácido carboxílico (4-cloro-piridin-3-il)-amida y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende:

Una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-ácido carboxílico (4-cloro-piridin-3-il)-amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la composición de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, para su uso en terapia.

7. El compuesto o composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 6 en un método para tratar un sujeto que sufre o al que se le ha diagnosticado una enfermedad, trastorno o condición médica medida por la actividad de HAAG, donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo consistente en: ansiedad, depresión, dolor, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, inflamación, trastornos del movimiento, síndrome del desgaste en VIH, lesión cerrada en la cabeza, apoplejía, trastornos del aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, síndrome de Tourette, trastorno de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuritis óptica, uveítis autoinmune, retirada de drogas, náuseas, emesis, disfunción sexual, trastorno de estrés post-traumático, vasoespasmo cerebral, glaucoma, síndrome de colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, inmunosupresión, enfermedad por reflujo gastroesofágico, íleo paralítico, diarrea secretora, úlcera gástrica, artritis reumatoide, hipertensión, cáncer, hepatitis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias, diabetes autoinmune, pruritis no tratable, neuroinflamación, diabetes, síndrome metabólico y osteoporosis.

8. El compuesto o la composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 7 donde la enfermedad, trastorno o condición médica es dolor o inflamación.

9. El compuesto o la composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 7 donde el trastorno, enfermedad o condición médica es ansiedad, un trastorno del sueño, un trastorno alimenticio o un trastorno del movimiento.

1. El compuesto o la composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 7 donde el trastorno, enfermedad o condición médica es esclerosis múltiple.

11. El compuesto o la composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 6 en un método para tratar metabolismo de energía o homeostasis ósea.

12. Un método de síntesis de 4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-ácido carboxílico (4-cloro-piridin- 3-il)-amida usando 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbalehído y piperazina en una reacción de hidrogenación con una única etapa.