Inhibidores de la actividad de Akt.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula A:**Fórmula**

donde:

E, F, G, H, I, J, K, L y M se seleccionan independientemente entre: C o N, donde cada E, F, G, H, I, J, K, L y M están opcionalmente sustituidos con R1;

a es 0 o 1; b es 0 o 1; m es 0, 1 o 2; p es independientemente 0, 1,2, 3, 4 o 5;

El anillo Y es cicloalquilo (C4-C7), dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), CO2H, halo, CN, OH y NH2;

El anillo Z se selecciona entre: cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo y heterociclilo;

R1 se selecciona entre: H, oxo, (C≥O)aOb alquilo (C1-C)10, arilo (C≥O)aOb, (C≥O)aOb alquenilo (C2-C10), (C≥O)aOb alquinilo (C2-C10), CO2H, halo, OH, Ob perfluoroalquilo (Cr-C6), (C≥O)aNR7R8, CN, (C≥O)aOb cicloalquilo (C3-C8), S(O)mNR7R815 , SH, S(O)m-alquilo (C1-C10) y (C≥O)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6; R2 se selecciona independientemente entre: oxo, (C≥O)aOb alquilo (C1-C10), arilo (C≥O)aOb, (C≥O)aOb alquenilo (C2-C10), (C≥O)aOb alquinilo (C2-C10), CO2H, halo, OH, Ob perfluoroalquilo (Cr-C6), (C≥O)aNR7R8, CN, (C≥O)aOb cicloalquilo (C3-C8), SH, S(O)mNR7R8, S(O)m-alquilo (C1-C10) y (C≥O)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6;

R6 es: (C≥O)aOb alquilo C1-C10, arilo (C≥O)aOb, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo (C≥O)aOb, CO2H, halo, CN, OH, perfluoroalquilo ObC1-C6, Oa(C≥O)bNR7R8, oxo, CHO, (N≥O)R7R8, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-alquilo (C1-C10) o (C≥O)aOb cicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a;

R6a se selecciona entre: (C≥O)aOb alquilo (C1-C)10, Oa perfluoroalquilo (C1-C3), alquileno (C0-C6)-S(O)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10), alquenilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquilen-(C0-C6)-arilo, alquilen-(C0-C6)-heterociclilo, alquilen (C0-C6)-N(Rb)2, C(O)Ra, alquilen (C0-C6)-CO2Ra, C(O)H, y alquilen (C0-C6)-CO2H, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados entre Rb OH, alcoxi (C1-C6), halógeno, CO2H, CN, Oa(C≥O)b alquilo (C1-C6), oxo, y N(Rb)2;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre: H, (C≥O)aOb alquilo (C1-C)10, (C≥O)aOb cicloalquilo (C3-C8), arilo (C≥O)aOb, heterociclilo (C≥O)aOb, alquenilo (C2-C10), alquenilo (C2-C10), SH, SO2Ra y (C≥O)aNRb 2, dichos

alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a o R7 y R8 35 se pueden tomar junto al nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a;

Ra es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo o heterociclilo; y

Rb es independientemente: H, alquilo (C1-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6), (C≥O)aOb alquilo (C1-C)6 o S(O)mRa,

o una sal, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

Inhibidores de la actividad de akt

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos de naftiridina sustituidos que son inhibidores de la actividad de una o más de las isoformas de la serina/treonina quinasa, Akt (conocida también como PKB; denominada a partir de ahora en el presente documento "Akt") . La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a los compuestos para el uso en el tratamiento del cáncer.

La apoptosis (muerte celular programada) tiene un papel esencial en el desarrollo embrionario y en la patogénesis de diversas enfermedades, tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Un reciente trabajo ha conducido a la identificación de diversos productos génicos pro y antiapoptóticos que están implicados en la regulación o ejecución de la muerte celular programada. La expresión de genes antiapoptóticos,

tales como Bcl2 o Bcl-xL, inhibe la muerte celular apoptótica inducida por diversos estímulos. Por otra parte, la expresión de genes proapoptóticos, tales como Bax o Bad, conduce a la muerte celular programada (Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998) ) . La ejecución de la muerte celular programada está mediada por proteinasas relacionadas con la caspasa-1, que incluyen la caspasa-3, la caspasa-7, la caspasa-8 y la caspasa-9 etc. (Thornberr y et al. Science, 281:1312-1316 (1998) ) .

La ruta de la fosfatidilinositol 3’-OH quinasa (PI3K) /Akt parece ser importante para regular la supervivencia celular/muerte celular (Kulik et al. Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997) ; Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997) ; Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997) ; Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997) ) . Factores de supervivencia, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , 25 factor de crecimiento nervioso (NGF) y factor-1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-1) , promover la supervivencia celular en diversas condiciones induciendo la actividad de PI3K (Kulik et al. 1997, Hemmings 1997) . L PI3K activada conduce a la producción de fosfatidilinositol (3, 4, 5) -trifosfato (PtdIns (3, 4, 5) -P3) , que a su vez se une, y estimula la activación de, la serina/treonina quinasa Akt, que contiene un dominio de homología de pleckstrina (PH) (Franke et al Cell, 81:727-736 (1995) ; Hemmings Science, 277:534 (1997) ; Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998) , Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996) ) . Los inhibidores específicos de PI3K o mutantes Akt negativos dominantes suprimen las actividades promotoras de la supervivencia de estos factores de crecimiento o citoquinas. Se ha descrito anteriormente que los inhibidores de PI3K (LY294002 o wortmanina) bloquean la activación de Akt por las quinasas antecedentes. Además, la introducción de mutantes PI3K o Akt constitutivamente activos promueve la supervivencia celular en condiciones en las que las células experimentan normalmente la muerte celular apoptótica (Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997) .

Se han identificado tres miembros de la subfamilia Akt de las serina/treonina proteína quinasas reguladas por el segundo mensajero y denominados Akt1/ PKBα, Akt2/PKBβ, y Akt3/PKBγ (denominados a partir de ahora en el presente documento "Akt1", "Akt2" y "Akt3") , respectivamente. Las isoformas son homólogas, particularmente en regiones que codifican los dominios catalíticos. Las Akt se activan mediante acontecimientos de fosforilación que se producen en respuesta a la señalización de PI3K. PI3K fosforila los inositol fosfolípidos de membrana, generando los segundos mensajeros fosfatidil-inositol 3, 4, 5-trisfosfato y fosfatidilinositol 3, 4-bisfosfato, que se ha mostrado que se unen al dominio PH de Akt. El modelo actual de activación de Akt propone la selección de la enzima por la membrana mediante las fosfoinositidas 3'-fosforiladas, donde se produce la fosforilación de los sitios reguladores de Akt por las 45 quinasas antecedentes (B.A. Hemmings, Science 275:628-630 (1997) ; B.A. Hemmings, Science 276:534 (1997) ; J. Downward, Science 279:673-674 (1998) ) .

La fosforilación de Akt1 se produce en dos sitios reguladores, Thr308 en el bucle de activación del dominio catalítico y en Ser473 próximo al extremo carboxi (D. R. Alessi et al. EMBO J. 15:6541-6551 (1996) y R. Mier et al. J. Biol. Chem. 272:30491-30497 (1997) ) . Los sitios equivalentes de fosforilación reguladora se producen en Akt2 y Akt3. La quinasa antecedente, que fosforila Akt en el sitio del bucle de activación se ha clonado y se ha denominado proteína quinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinositida (PDK1) . PDK1 no fosforila solo Akt, sino también la quinasa S6 del ribosoma p70, p90RSK, y quinasa regulada por suero y glucocorticoides (SGK) , y la proteína quinasa C. No se ha identificado todavía la quinasa antecedente que fosforila el sitio regulador de Akt próximo al extremo carboxi, pero recientes informes 55 implican un papel para la quinasa unida a integrina (ILK-1) , una serina/treonina proteína quinasa, o la autofosforilación,

Los análisis de niveles de Akt en tumores humanos mostraron que Akt2 se expresa en exceso en un número significativo de cánceres de ovario (J. Q. Cheng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992) ) (J. Q. Cheng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996) ) . De igual forma, Se ha encontrado que AKt3 se expresa en exceso en líneas celulares de cáncer de mama y de próstata (Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999) .

El supresor tumoral PTEN, una proteína y una fosfatasa lípida que elimina específicamente el fosfato 3' de Ptdln (3, 4, 5) -P3, es un regulador negativo de la ruta PI3K/Akt (Li et al. Science 275:1943-1947 (1997) , Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998) , Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999) ) . Las mutaciones en la línea germinal de 65 PTEN son responsables de los síndromes cancerosos humanos tales como la enfermedad de Cowden (Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997) ) . PTEN está eliminado en un gran porcentaje de tumores humanos y líneas celulares

tumorales sin PTEN funcional que muestran niveles elevados de Akt activados (Li et al. más arriba, Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997) , Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997) ) .

Estas observaciones demuestran que la ruta PI3K/Akt juega importantes papeles para regular la supervivencia celular 5 o la apoptosis en la tumorigénesis.

La inhibición de la activación y la actividad de Akt se pueden conseguir inhibiendo PI3K con inhibidores tales como LY294002 y wortmanina. Sin embargo, la inhibición de PI3K tiene el potencial de afectar indiscriminadamente no solamente las tres isozimas de Akt sino también otras moléculas de señalización que contienen el dominio PH que son dependientes de los PdtIn (3, 4, 5) -P3, tales como la familia Tec de las tirosina quinasas. Además, se ha descrito que Akt se puede activar por señales de crecimiento que son independientes de PI3K.

Como alternativa, la actividad de Akt se puede inhibir bloqueando la actividad de la quinasa antecedente PDK1. Se han descrito inhibidores de PDK1 no específicos. De nuevo, la inhibición de PDK1 daría como resultado la inhibición de múltiples proteína quinasas cuyas actividades dependen de PDK1, tales como las isoformas PKC atípicas, SGK, y las quinasas S6 (Williams et al. Curr. Biol. 10:439-448 (2000) . El documento EP1679308A1 describe derivados de imidazol anticancerosos.

Los compuestos de la presente invención tienen inesperadas propiedades ventajosas sobre los compuestos de 20 naftiridina sustituidos con ciclopropilo específicamente descritos en el documento WO 2006/135627.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar novedosos compuestos que son inhibidores de Akt.

Es también un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los 25 novedosos compuestos que son inhibidores de Akt.

Es también un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos para el uso en un método para tratar el cáncer que comprende administrar dichos inhibidores de la actividad de Akt.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos de naftiridina sustituidos que inhiben la actividad de Akt. En particular, los compuestos descritos inhiben selectivamente una o dos de las isoformas de Akt. La invención proporciona también composiciones que comprenden dichos compuestos inhibidores y métodos para inhibir la actividad de Akt mediante la administración del compuesto a un paciente que necesita de tratamiento contra el cáncer.

Descripción detallada de la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula A:

donde:

E, F, G, H, I, J, K, L y M se seleccionan independientemente entre: C o N, donde cada E, F, G, H, I, J, K, L y M están opcionalmente sustituidos con R1; a es 0 o1; bes 0 o 1; m es 0, 1 o 2;p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o5;

El anillo Y es cicloalquilo (C4-C7) , dicho cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , CO2H, halo, CN, OH y NH2; El anillo Z se selecciona entre: cicloalquilo (C3-C8) , arilo, heteroarilo y heterociclilo; R1 se selecciona entre: H, oxo, (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, arilo (C=O) aOb, (C=O) aOb alquenilo (C2-C10) , (C=O) aOb alquinilo (C2-C10) , CO2H, halo, OH, Ob perfluoroalquilo (Cr-C6) , (C=O) aNR7R8, CN, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) ,

S (O) mNR7R8, SH, S (O) m-alquilo (C1-C10) y (C=O) aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6; R2 se selecciona independientemente entre: oxo, (C=O) aOb alquilo (C1-C10) , arilo (C=O) aOb, (C=O) aOb alquenilo (C2-C10) , (C=O) aOb alquinilo (C2-C10) , CO2H, halo, OH, Ob perfluoroalquilo (Cr-C6) , (C=O) aNR7R8, CN, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , SH, S (O) mNR7R8, S (O) m-alquilo (C1-C10) y (C=O) aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo,

alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6; R6 es: (C=O) aOb alquilo C1-C10, arilo (C=O) aOb, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo (C=O) aOb, CO2H, halo, CN, OH, perfluoroalquilo ObC1-C6, Oa (C=O) bNR7R8, oxo, CHO, (N=O) R7R8, S (O) mNR7R8, SH, S (O) m-alquilo (C1-C10) o (C=O) aOb cicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a; R6a se selecciona entre: (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, Oa perfluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C0-C6) -S (O) mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10) , alquenilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C6) , alquilen- (C0-C6) -arilo, alquilen- (C0-C6) -heterociclilo, alquilen (C0-C6) -N (Rb) 2, C (O) Ra, alquilen (C0-C6) -CO2Ra, C (O) H, y alquilen (C0-C6) -CO2H, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados entre Rb OH, alcoxi (C1-C6) , halógeno, CO2H, CN, Oa (C=O) b alquilo (C1-C6) , oxo, y N (Rb) 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre: H, (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , arilo (C=O) aOb, heterociclilo (C=O) aOb, alquenilo (C2-C10) , alquenilo (C2-C10) , SH, SO2Ra y (C=O) aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a o R7 y R8 se pueden tomar junto al nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a; Ra es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo o heterociclilo; y

Rb es independientemente: H, alquilo (C1-C6) , arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6) , (C=O) aOb alquilo (C1-C) 6 o S (O) mRa,

o una sal, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula A, donde: se selecciona entre:

y todos los demás sustituyentes y variables son tal como se define en la reivindicación 1;

o una sal, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo .

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 de la fórmula B:

donde:

pes0, 1º2; R2 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , CO2H, halo, OH y NH2;

o una sal, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula C:

donde:

a es 0 o1; bes 0 o 1; m es 0, 1 o 2;p es 0, 1 o2; R2 se selecciona independientemente entre: alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , CO2H, halo, OH y NH2; El anillo Y es cicloalquilo (C4-C7) ; R1 se selecciona entre: H, oxo, (C=O) aOb alquilo (C1-C10) , arilo (C=O) aOb, (C=O) aOb alquenilo (C2-C10) , (C=O) aOb

alquinilo (C2-C10) , CO2H, halo, OH, Ob perfluoroalquilo (C1-C6) , (C=O) aNR7R8, CN, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , S (O) mNR7R8, SH, S (O) m-alquilo (C1-C10) y (C=O) aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6; R6 es: (C=O) aOb alquilo C1-C10, arilo (C=O) aOb, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo (C=O) aOb, CO2H, halo, CN, OH, perfluoroalquilo ObC1-C6, Oa (C=O) bNR7R8, oxo, CHO, (N=O) R7R8, S (O) mNR7R8, SH, S (O) m-alquilo (C1-C10) o (C=O) aOb cicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a; R6a se selecciona entre: (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, Oa perfluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C0-C6) -S (O) mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10) , alquenilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C6) , alquilen- (C0-C6) -arilo, alquilen- (C0-C6) -heterociclilo, alquilen (C0-C6) -N (Rb) 2, C (O) Ra, alquilen (C0-C6) -CO2Ra, C (O) H y alquilen (C0-C6) -CO2H, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados entre Rb, OH, alcoxi (C1-C6) , halógeno, CO2H, CN, Oa (C=O) b alquilo (C1-C6) , oxo, y N (Rb) 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre: H, (C=O) aOb alquilo (C1-C10) , (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , arilo (C=O) aOb, heterociclilo (C=O) aOb, alquenilo (C2-C10) , alquenilo (C2-C10) , SH, SO2Ra y (C=O) aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a o R7 y R8 se pueden tomar junto al nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a;

Ra es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo o heterociclilo; y Rb es independientemente: H, alquilo (C1-C6) , arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6) , (C=O) aOb alquilo (C1-C6) o S (O) mRa,

o una sal, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo .

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula D:

donde:

a es 0 o1; bes 0 o 1; m es 0, 1 o 2;p es 0, 1 o2; R2 se selecciona independientemente entre: alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , CO2H, halo, OH y NH2; El anillo Y es cicloalquilo (C4-C7) ; R1 se selecciona entre: H, oxo, (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, arilo (C=O) aOb, (C=O) aOb alquenilo (C2-C10) , (C=O) aOb

alquinilo (C2-C10) , CO2H, halo, OH, Ob perfluoroalquilo (C1-C6) , (C=O) aNR7R8, CN, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , S (O) mNR7R8, SH, S (O) m-alquilo (C1-C10) y (C=O) aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6; R6 es: (C=O) aOb alquilo C1-C10, arilo (C=O) aOb, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo (C=O) aOb, CO2H, halo, CN, OH, perfluoroalquilo ObC1-C6, Oa (C=O) bNR7R8, oxo, CHO, (N=O) R7R8, S (O) mNR7R8, SH, S (O) m-alquilo (C1-C10) o (C=O) aOb cicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquenilo, heterociclilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a; R6a se selecciona entre: (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, Oa perfluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C0-C6) -S (O) mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C6) , alquilen- (C0-C6) -arilo, alquilen- (C0-C6) -heterociclilo, alquilen (C0-C6) -N (Rb) 2, C (O) Ra, alquilen (C0-C6) -CO2Ra, C (O) H y alquilen (C0-C6) -CO2H, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclo se sustituyen opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados entre Rb OH, alcoxi (C1-C6) , halógeno, CO2H, CN, Oa (C=O) b alquilo (C1-C6) , oxo y N (Rb) 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre: H, (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , arilo (C=O) aOb, heterociclilo (C=O) aOb, alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , SH, SO2Ra y (C=O) aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a o R7 y R8 se pueden tomar junto al nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre R6a;

Ra es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo o heterociclilo; y Rb es independientemente: H, alquilo (C1-C6) , arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6) , (C=O) aOb alquilo (C1-C6) o S (O) mRa,

o una sal, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo. 35

6. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula B:

donde: es aes0º1;bes0º1;mes0, 1º2;pes0, 1º2; R2 se selecciona independientemente entre: alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , CO2H, halo, OH y NH2; El anillo Y es cicloalquilo (C4-C7) ; Xes O o NR9; R1 se selecciona entre: (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, arilo (C=O) aOb, (C=O) aOb alquenilo (C2-C10) , (C=O) aOb alquinilo (C2-C10) , CO2H, halo, OH, Ob perfluoroalquilo (Cr-C6) , (C=O) aNR7R8, CN, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , S (O) 2NR7R8, SH, S (O) 2-alquilo (C1-C10) y (C=O) aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con (C=O) aObalquilo (C1-C10) , Oa perfluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C0-C6) -S (O) mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C6) , alquilen- (C0-C6) -arilo, alquileno - (C0-C6) -heterociclilo, alquilen (C0-C6) -N (Rb) 2, C (O) Ra, alquilen (C0-C6) -CO2Ra,

C (O) H y alquilen (C0-C6) -CO2H; R7 y R8 se seleccionan independientemente de: H, (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , arilo (C=O) aOb, heterociclilo (C=O) aOb, alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , SH, SO2Ra y (C=O) aNRb2; R9 se selecciona entre: (C=O) aOb alquilo (C1-C) 10, arilo (C=O) aOb, (C=O) aOb alquenilo (C2-C10) , (C=O) aOb alquinilo (C2-C) 10, OH, Ob perfluoroalquilo (C1-C6) , (C=O) aNR7R8, CN, (C=O) aOb cicloalquilo (C3-C8) , S (O) 2NR7R8,

S (O) 2-alquilo (C1-C10) y (C=O) aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con (C=O) aObalquilo (C1-C10) , Oa perfluoroalquilo (C1-C3) , alquileno (C0-C6) -S (O) mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10) , alquinilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C6) , alquilen- (C0-C6) -arilo, alquileno (C0-C6) -heterociclilo, alquilen (C0-C6) -N (Rb) 2, C (O) Ra, alquilen (C0-C6) -CO2Ra, C (O) H y alquilen (C0-C6) -CO2H; Ra es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , arilo o heterociclilo; y

Rb es independientemente: H, alquilo (C1-C6) , arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6) , (C=O) aOb alquilo (C1-C) 6 o S (O) mRa,

o una sal, un estereoisómero o o tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo .

donde:

es El anillo Y es ciclobutilo; R1 es H, pirimidilo, OH, metilo o ciclopropilo;

o una de sus sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre:

1. {4-[3- (1-metil-1H-imidazol-4-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-pirimidin-2-il-[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-2-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-pirazolo[1, 5-α]pirimidin-3-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (3-imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-6-il-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (1H-1, 2, 3-triazol-4-il) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-ol; 1-[4- (3-metil-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-{4-[3- (difluorometil) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; {8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metanol; 1-{4-[3- (metoximetil) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}etanol; 2-{8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}propan-2-ol; 1-[4- (3-ciclopropil-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (3-ciclohexil-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (tetrahidro-2H-piran-2-il) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (4-metilmorfolin-2-il) -9-fenil-[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (2-metiltetrahidro-2H-piran-2-il) -9-fenil-[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (tetrahidro-2H-piran-3-il) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil} ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (3-imidazo[1, 2-a]pirazin-2-il-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-{4-[3- (1-metil-1H-1, 2, 3-triazol-4-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (3-imidazo[1, 2-a]piridin-2-il-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (1H-pirazol-4-il) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-2-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1- ( (4-{3-[ (2-hidroxietil) carbamoil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 1-{4-[3- (4-hidroxifenil) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1- ( (4-{3-[4- (hidroximetil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-piridin-3-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-piridin-4-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-piridazin-3-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-pirimidin-5-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-[4- (9-fenil-3-pirazin-2-il[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 3-{8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-1, 2, 4-triazole; 1-{4-[3- (6-hidroxipiridin-2-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (2-hidroxifenil) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (3-hidroxipiridin-2-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (6-hidroxipiridin-3-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1- ( (4-{3-[5- (metoxicarbonil) piridin-2-il]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 1-{4-[3- (5-hidroxipirazin-2-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (4-hidroxipirimidin-5-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (3-carbamoil-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 4- ({8-[4- (1-amoniociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) morfolina; 8-[4- (1-amoniociclobutil) fenil]-9-fenil-3- (1H-tetrazol-1-ilmetil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridina; 8-[4- (1-amoniociclobutil) fenil]-9-fenil-3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-ilmetil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridina; 8-[4- (1-amoniociclobutil) fenil]-9-fenil-3- (1H-pirazol-1-ilmetil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridina; 1-{4-[3- (azetidin-1-ilmetil) -9-fenil[l, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (3-{[etil (metil) amino]metil}-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (pirrolidin-1-ilmetil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1- ( (4-{3-[ (dietilamino) metil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 2-[ ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) (metil) amino]etanol; 1-{4-[9-fenil-3- (piperidin-1-ilmetil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (piperazin-1-ilmetil) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; (3R) -1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) pirrolidin-3-ol; (3S) -1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) pirrolidin-3-ol; 1-[4- (3-{[ (2-metoxietil) (metil) amino]metil}-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 2, 2’-[ ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) imino]diacetonitrilo; 4- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) piperazin-2-ona; 1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) piperidin-3-ol; 1- ( (4-{3-[ (4-fluoropiperidin-1-il) metil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 2-[ ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) (propil) amino]etanol; (3R) -1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) -N, N-dimetilpirrolidin-3-ami na; [1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) piperidin-2-ir]metanol; [1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) piperidin-3-il]metanol; 1-[4- (3-{[ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]metil}-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; [1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) piperidin-4-il]metanol; 2-[ ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) (butil) amino]etanol; 1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) piperidina-4-carboxamida; 1- ( (4-{3-[ (4-acetilpiperazin-1-il) metil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 2-[1- ({8-[4- (1-aminociclobutil) fenil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-3-il}metil) piperidin-4-il]etanol; 1-{4-[3- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilmetil) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-[4- (3-{[metil (2-feniletil) amino]metil}-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il) fenil]ciclobutanamina; 1- ( (4-{9-fenil-3-[ (propilamino) metil][1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 1- ( (4-{3-[ (bencilamino) metil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 1- ( (4-{3-[ (metilamino) metil]-9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il}fenil) ciclobutanamina; 1-{4-[9-fenil-3- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) [1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (5-hidroxipiridin-2-il) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 1-{4-[3- (amoniometil) -9-fenil[1, 2, 4]triazolo[3, 4-f]-1, 6-naftiridin-8-il]fenil}ciclobutanamina; 8-[4- (1-amoniociclobutil) fenil]-3-