Derivados de 4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-6-ilamina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE).

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, mono y polihaloalquilo C1-3, homoarilo y heteroarilo;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R4) en el que cada R4 se selecciona de hidrógeno y halógeno;

L es un enlace o -N(R5)CO-, en el que R5 es hidrógeno;

R6 es hidrógeno o trifluorometilo;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3; o

una sal de adición o un solvato del mismo.

Derivados de 4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-6-ilamina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de 4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-6-ilamina novedosos como inhibidores de beta-secretasa, también conocida como enzima de escisión de amiloide en el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos en los que está implicada la beta-secretasa, tales como enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes con EA presentan déficits cognitivos y pérdida de memoria así como problemas conductuales tales como ansiedad. Más del 9% de los afectados con EA tienen una forma esporádica del trastorno mientras menos del 1% de los casos son familiares o hereditarios. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 1 personas a la edad de 65 años tiene EA mientras a la edad de 85 años, 1 de cada dos individuos está afectado con EA. La esperanza de vida promedio desde el diagnóstico inicial es de 7-1 años, y los pacientes con EA requieren de amplios cuidados o bien en una residencia asistida que es muy costoso o bien por miembros de la familia. Con el número en aumento de ancianos en la población, la EA es una preocupación médica creciente. Las terapias disponibles actualmente para la EA meramente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas así como ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas conductuales asociados con esta dolencia.

Las características patológicas distintivas en el cerebro de pacientes con EA son ovillos neurofibrilares que se generan mediante hiperfosforilación de la proteína tau y placas amiloides que se forman mediante agregación de péptido de beta-amiloide 1-42 (Abeta 1-42). Abeta 1-42 forma oligómeros y luego fibrillas, y en última instancia placas amiloides. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden provocar la mayor parte del daño neurológico asociado con EA. Los agentes que previenen la formación de Abeta 1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para el tratamiento de EA. Abeta 1-42 se genera a partir de la proteína precursora amiloide (APP), que se compone de 77 aminoácidos. El extremo N-terminal de Abeta 1- 42 se escinde por la beta-secretasa (BACE), y luego la gamma-secretasa escinde el extremo C-terminal. Además de Abeta 1-42, la gamma-secretasa también libera Abeta 1-4 que es el producto de escisión predominante así como Abeta 1-38 y Abeta 1-43. Estas formas de Abeta también pueden agregarse para formar oligómeros y fibrillas. Por tanto, se esperaría que inhibidores de BACE prevengan la formación de Abeta 1-42 así como Abeta 1-4, Abeta 1- 38 y Abeta 1 -43 y que sean agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de EA.

El documento WO 26/138265 da a conocer 7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-2-oxo-pirazolo[1,5-cjpirimidinas y el documento WO 27/58583 da a conocer 1 -amino-3,4-dihidroisoquinol¡nas útiles como inhibidores de BACE.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

(I)

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, mono y polihaloalquilo C1-3,

homoarilo y heteroarilo;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R4) en el que cada R4 se selecciona de hidrógeno y halógeno;

L es un enlace o -N(R5)CO-, en el que R5 es hidrógeno;

R6 es hidrógeno o trifluorometilo;

Ares homoarilo o heteroarilo;

homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1.3;

o una sal de adición o un solvato del mismo.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para su uso en el tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con accidente cerebrovascular, (h) demencia asociada con enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente en el presente documento, y a sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima beta-secretasa (también conocida como enzima de escisión en el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2), y son útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, más preferiblemente enfermedad de Alzheimer.

En otra realización de la presente invención, R1 y R2 son hidrógeno;

X1,X2, X3, X4son CH;

L es un enlace o -N(R5)CO-, en el que R5 es hidrógeno;

Ares homoarilo o heteroarilo; homoarilo es fenilo sustituido con cloro;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo y pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, ciano, metilo y metoxilo; o

una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización, el átomo de carbono sustituido con R3 tiene la configuración R.

En otra realización de la presente invención, R1 y R2 son hidrógeno;

X1 es CH o CF, y X2, X3, X4 son CH;

L es -N(R5)CO-, en el que R5 es hidrógeno;

Ares piridinilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno, o pirazinilo sustituido con metoxilo; o una sal de adición o un solvato del mismo.

DEFINICIONES

"Halógeno" indicará fluoro, cloro y bromo; "alquilo C1-3" indicará un grupo alquilo saturado lineal o ramificado que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; "alquiloxilo C1.3" indicará un radical éter en el que alquilo C1.3 es tal como se definió anteriormente; "mono y polihaloalquilo C1.3" indicará alquilo C1-3 tal como se definió anteriormente, sustituido con 1,2, 3 o cuando sea posible con más átomos de halógeno tal como se definió anteriormente; "mono y polihaloalquiloxilo C1-3" indicará un radical éter en el que mono y polihaloalquilo C1-3 es tal como se definió anteriormente; "cicloalquilo C3-6" indicará ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;

El término "sujeto" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o farmacéutica en un sistema tisular, animal o ser humano que está buscándose por un investigador,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que

R1 y R2 se seleccionan Independientemente de hidrógeno y alquilo C1-3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, mono y polihaloalquilo C1-3, homoarilo y heteroarilo;

X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R4) en el que cada R4 se selecciona de hidrógeno y halógeno;

L es un enlace o -N(R5)CO-, en el que R5 es hidrógeno;

R6 es hidrógeno o trifluorometilo;

Ar es homoarilo o heteroarilo;

homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y pirazilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3; o

una sal de adición o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que,

R1 y R2 son hidrógeno;

X1, X2, X3, X4 son CH;

L es un enlace o -N(R5)CO-, en el que R5 es hidrógeno;

Ar es homoarilo o heteroarilo; homoarilo es fenilo sustituido con cloro;

heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo y pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, fluoro, ciano, metilo y metoxilo; o

una sal de adición o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el átomo de carbono sustituido con R3 tiene la configuración R.

4. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla de manera íntima con una cantidad terapéuticamente eficaz de un

compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con accidente cerebrovascular, demencia asociada con enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.