Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa.
Un compuesto de fórmula (VIa):**Fórmula**
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
el anillo A es pirazinilo; L1 es-O-, -NR5, o -S-;
R1, R1a, y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C≥O)-R5, -(C≥O)-O-R5, -O-(C≥O)-R5, -NR5(C≥O)-R7, -(C≥O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)jalquilo (C1-C6), -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)q(C≥O)(CR5R6)varilo (C6-C10, -(CR5R6)q(C≥O)(CR5R610 )vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), y -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; o R1 y R4, si ambos están unidos en un átomo de carbono del anillo C, juntos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de (3-10) miembros o un heterociclilo de (4-10) miembros;
L2 es >C≥O, >C≥O-O-, -O-C≥O-, -O-C≥O-O-, -O-C≥O-NR5-, -NR5-(C≥O)-, -NR5-(C≥O)-O-, -NR5-(C≥O)-NR615 , -(C≥O)-NR5-, -O-, -NR5, -S(O)j-, -NR5SO2-, -SO2NR5-, -(C≥O)NR5SO2-, -SO2NR5(C≥O)-, o -CR5R6; R2 es H, alquilo (C1-C6), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12) miembros;
R2 es H, alquilo (C1-C6), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10),
-(CR5R6)vheterociclilo de (4-12)miembros,
R3 es H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C≥O)-R5, -(C≥O)-O-R5, -O-(C≥O)-R5, -NR5(C≥O)-R7, -(C≥O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)jalquilo (C1-C6), -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros,
-(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)v heterociclilo de (4-10) miembros,- (CR5R6)q(C≥O)(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)q(C≥O)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros;
cada uno de R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C6), -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)parilo (C6-C10), y -(CR8R930 )pheterociclilo de (4-10) miembros;
cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 anteriores están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R11seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -O-R12 alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C≥O)-R8, -(C≥O)-R12, -(C≥O)-O-R8, -(C≥O)-O-R12, -O-(C≥O)-R8, -O-(C≥O)-R1235 , -NR8(C≥O)-R10, -(C≥O)-NR8R9, -(C≥O)-NR8R12, -NR8R9, -NR8R12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S(O)kNR8R9, -S(O)kNR8R12, -S(O)jalquilo (C1-C6), -S(O)jR12, -O-SO2-R8, -O-SO2-R12, -NR8-S(O)k, -NR12-S(O)k, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C≥O)(CR8R9)varilo (C6-C10),
-(CR8R9)q(C≥O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)vO(CR8R940 )qarilo (C6-C10), -(CR8R9)vO(CR8R9)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)varilo (C6-C10), y -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros;
cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R11 anterior están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R13 seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, (CH2)vOH, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C≥O)-R8, -(C≥O)-R12, -(C≥O)-O-R8, -(C≥O)-O- R12, -O-(C≥O)-R8, -O-(C≥O)-R12, -NR8(C≥O)-R10, -(C≥O)-NR8R9, -NR8R9, y -NR8R12; cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 y R12 anteriores están cada uno opcional e independientemente sustituidos con alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C≥O)-R8, -(C≥O)-O-R8, -(C≥O)-NR8R9, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C≥O)(CR8R9)varilo (C6-C10, o -(CR8R9)q(C≥O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, cada R8, R9 y R10 son de forma independiente, H o alquilo (C1-C6).
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12158318.
Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: EASTERN POINT ROAD GROTON, CT 06340 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BAI, HAO, BAILEY, SIMON, ZHOU, RU, LING, ANTHONY, LAI, NUKUI,SEIJI, BHUMRALKAR,DILIP RAMAKANT, BI,FENG, GUO,FENGLI, HE,MINGYING, HUMPHRIES,PAUL STUART, LOU,JIHONG.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2487967_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos amido condensados con fenilo de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como al uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por la glucoquinasa (GC), lo que conduce a una disminución del umbral de la glucosa para la secreción de insulina. Además, se predice que los compuestos disminuyen la glucosa en sangre incrementando la captación de glucosa hepática. 10 Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la obesidad.
Antecedentes de la invención
En las células beta pancreáticas y las células parenquimatosas hepáticas, el principal transportador de la glucosa en la membrana plasmática es GLUT2. A concentraciones fisiológicas, la velocidad a la cual GLUT2 transporta la glucosa a través de la membrana no es limitante de al velocidad global de la captación de glucosa en estas células. La velocidad 15 de la captación de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de la glucosa en glucosa-6-fosfato (G-6-P),. catalizado por la glucoquinasa (GK). La GK tiene una Km elevada (6-10 mM) por la glucosa y no es inhibida por concentraciones fisiológicas de G-6-P. La expresión de GK está limitada a unos pocos tejidos y tipos celulares, principalmente en las células beta pancreáticas y las células hepáticas (hepatocitos). En estas células, la actividad de GK es limitante de la velocidad para el uso de glucosa y, por tanto, regula la extensión de la secreción de insulina 20 inducida por glucosa y la síntesis de glucógeno hepático. Estos procesos son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa del cuerpo y la función de ambos está alterada en la diabetes.
Los compuestos preferidos de la presente invención son agonistas de la GK y, por consiguiente, se cree que son útiles en el tratamiento de la diabetes, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, los trastornos cognitivos, los trastornos inmunitarios, la depresión, la hipertensión y enfermedades metabólicas.
El documento WO-2004/046139 describe una clase de derivados de benzofurano que se dice que son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por la glucoquinasa.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
R2
L2
B
O
**(Ver fórmula)**(i);
**(Ver fórmula)**o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A es pirazinilo; L1 es-O-, -NR5, o -S-;
R1, R1a, y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CFI2F, trifluorometoxi, 35 azido, hidroxi alcoxi (Ci-Ce), alquilo CrC6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-C6, -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-R5,
-NR5(C=0)-R^, -(C=0)-NR5R8, -NR5R6, -NR5OR6, -S(0)kNR5R°, -S(0)j(CrC6)alquilo Ci-C6, -O-SO2-R5, -NR5-S(0)k, -(CRáR6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R®)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)varilo (C6-Ci0, -(CR5Ré)q(C=0)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-Ci0), -(CR5R6)vO(CRÉR6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(0)j 40 (CR5R6)varilo (C6-C10), y -(CR5R6)qS(0)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; o
R' y R4, si ambos están unidos en un átomo de carbono del anillo C, juntos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de (3-10) miembros o heterociclilo de (4-10) miembros;
L2 es >C=0, >0-0-0-, -O-C-O-, -0-C=0-0-, -0-C=0-NR5-, -NR5-(C=0)-, -NR5-(C=0)-0- -NRb-(C=0)-NRb, -(C=0)-NR5-, -O-, -NR5, -S(0)r, -NR5S02-, -S02NRs-, -(C=0)NR5S02-, -S02NR5(C=0)-, o -CR5R6; R es H, alquilo CrC6, -(CR5R6)vCÍcloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-CwJ,o -(CR5R6)vciclilo de (4-12) miembros;
R2 es H, alquilo CrC6, -(CR5R6)vc¡cloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-Cio), -(CR R )vheterociclilo de (4-12) miembros;
R3 es H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CFi2F, trifluorometoxi azido, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), alquilo CrC6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-C6, -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-Rb, -NRá(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6
-S(OkNR5R6
-S(O)j(Ci-C6)alquil0 CrC6, -0-S02-R -(GR6R6)var¡lo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-10)
-(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros............................................
-(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros '^5,-^ o, ,on5^^ o n - n
-NR (C=0)-R.
NRb-S(0)k, -(CR5R®)vcicloalquilo de (3-10) miembros, miembros, -(CR6R6Jq(C=0)£CR5R6)varilo (Ce-Cío,
-(CR°R )vO(CR R )qarilo (C6-Ci0), -(CR5R6)qS(0)j (CR5R6)varilo (C6-Ci0), o -(CR5R6)qS(0)j
(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; cada uno de R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, -(CRBRa)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)parilo (C6-Ci0), y -(CR8Ré)Pheterociclilo de (4-10) miembros;
cualquier átomo de carbono del alquilo (CrCe), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R1 anterior, R2, R3, R , R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos de forma independiente con de 1 a 3 R" sustituyeles seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -O-R12 alcoxi (CrC6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-p6), -(C=0)-R8,_-(C=0)-R1_2,_-(C=0)/0-R8, -(C=0):0-R12,_ -0-(C=0)-R8 -0:(C=0)-R12, -NR8(C=O)-R10,-(C=O)-NR8R9
-(C=0)-NR8R12, -NR8R9,'-NR'8R12 -NR8OR9, -NR8ORi2, -S(0)kNR8R9, -S(0)kNR8R12,- S(0)jalquilo (Ci-C8), -S(0)¡R12, -0-S02-R8, -0-S02-R , -NR8-S(0)k, -NR12-S(0)k, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros,
°-\(C=0)(CR8Rr \o(CR8R9)qarilo
(C6-C (C6-C10),
10,
-(CR R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10)miembros, -(CR8R9)a(C=0)(CR8R9)variio
-(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R....................
-(CR8R9)vO(CR8R9)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)qS(0)j (CR8R9)varilo (C6-Ci0), y -(CR8R9)qS(0)j (CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros;
cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R11 anterior están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyeles R 3 seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, - CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, (CH2)vOH, alcoxi (Ci-Ce), alquilo CrCe, alquenilo (C2-C6), alquinilo C2-C6, -(C=0)-R8, -(C=0)-R12, -(C=0)-0-R8, -(C=0)-0-R12, -0-(C=0)-R8, -0-(C=0)-R12, -NR8(C=0)-R1°, -(C=0)-NReR9, -NR8R9, v -NR®R12; 1
cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de (4-10) miembros del R1 anterior, R , R3, R4, R5, R6, R7, R11 y R12 están cada uno opcional e independientemente sustituidos con alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-Ce),
-(C=0)-NR8R9, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-Cio), de (4-10)
miembros,
-(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)varilo (C6-C
-(C=0)-R8, -(C=Ó)-0-R8,
-(CR8R9)vheterociclilo. _ , , ,
-(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, cada R8, R9, y R10 son de forma independiente, Fl o
10,
alquilo (Ci-Cr);
R12 es -(CR8R9)vCÍcloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), o -(CR8Ra)vheterociclilo de (4-10) miembros; p, q, y v son cada uno de forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, o 5; w, n y j son cada uno de forma independiente 0, 1, o 2; k es 1 o 2; t y z son cada uno de forma independiente 1,2, 3, o 4;
el término "alquenilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo;
el término "alquinilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; el término "cicloalquilo", salvo que se indique de otra forma, se refiere a un hidrocarburo bicíclico o tricíclico no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, espiro o sin condensar; y
el término "heterociclilo", salvo que se indique de otra forma, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes.
Preferentemente t es 1 o 2.
... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (Via):
**(Ver fórmula)**(Via),
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
el anillo A es pirazinilo; L1 es-O-, -NR5, o -S-;
R1, R1a, y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (CrC6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R , -(C=0)-0-R -0-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6 -S(0)kNR5R6, -S(0)jalauilo (CrC6), -O-SO2-R5, -NR5-S(0)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R8)varilo (C6-Ci0), -(CR5RB)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)q(C=0)(CR5R6)varilo (C6-Ci0, -(CR6R6)q(C=0)(CR5R6)heteroc¡clilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-Ci0), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros -(CR R )qS(0), (CR5R6)varilo (C6-Cio), y -(CR5R6)qS(0)j (CRáR6)vheterociclilo de (4-10) miembros; o R1 y R , si ambos están unidos en un átomo de carbono del anillo C, juntos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de (3-10)
miembros o un heterociclilo de (4-10) miembros;
L2 es >C=0, >C=0-0-, -0-C=0-, -0-C=0-0-, -0-C=0-NR5-, -NR5-(C=0)-, -NRs-(C=0)-0-, -NR-(C=0)-NR6, -(C=0)-NR5-, -O-, -NR5, -S(0)r, -NR5S02-, -S02NR5-, -(C=0)NR5S02-, -S02NR5(C=0)-, o-CR5Rb; R2 es H, alquilo (Ci-C6), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)arilo (C6-C10), o -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12) miembros;
R2 es H, alquilo (Ci-Ce), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R')varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12)miembros,
R3 es H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C-t-Ce), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-R6, -NR6(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5R6, -NR5ORb, -S(0)kNR5R6, -S(0)jalquilo (CrC6), -O-SO2-R5, -NR5-S(0)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10)
miembros,
-(CR5R6)varilo (C6-Ci0), -(CR5R6>......
-(CR5R6)q(C=0)(CR5Ré)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qar¡lo (Ce-Cío),
/nn5n6\\/^n5n6\ _______^1 ^ /a -i a\ :^ u ir-' d5d6\ o/r\\. /pd5d6\ m. n \
heterociclilo de (4-10) miembros,- (CR5R6)q(C=0)(CR5R6)varilo (C6-Cio),
-(CR5R6jvÓ(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(0)j (CR5R6)varilo (Ce-Cío), o -(CR5R6)qS(0)
(CR5R6)vheterqcicli|o de (4-10) miembros;
cada uno de R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (CrC6), -(CR R )vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)parilo (C6-Cio), y -(CR8R9)pheteroclclilo de (4-10) miembros;
cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 anteriores están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R11seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -O-R12 alcoxi (C1-C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6),
-(C=0)-0-R12, -0-(C=0)-R8, -0-(C=0)-R12,
-S(0)kNR8R9,
alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R , -(C=0)-R -(C=0)-NR8R9,
-nr8r12
-NR8OR9
-NR8OR12
-NR12-S(0)k,
, -(C=0)-0-R
-NR8(C=0)-R10, '-(C=0)-NR8R9, -(C=0)-NR8R12, -nr8r9,
-S(0)kNR8R12, -S(0)¡alquilo (CrC6), -S(0),R12, -O-SO2-R8, -O-SO2-R14, -NR8-S(0)k,
-(CR8R9)vCÍcloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-Cio), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)variio (C6-Ci0),
-(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)vheterociciilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)vO(CR8R9)qarilo (Ce-Cío), -(CR8R9)vO(CR8R9)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)qS(0)j (CR8R9)varilo (C6-Ci0), y -(CR8R9)qS(0)j (CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros;
cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-Cio) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R11 anterior están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R'3 seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, (CH2)vOH, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=OJ-R12, -(C=0)-0-R8, -(C=0)-0- R12, -0-(C=0)-R8, -0-(C=0)-R12, -NR8(C=0)-R , -(C=0)-NR8R9, -NR8R9 y -NR8R12; cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 y R12 anteriores están cada uno opcional e independientemente sustituidos con alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R, -(C=0)-0-R8, -(C=0)-NR8R9, -(CR8RVicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (Ce-Cw), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)a(C=0)(CR8R9)varilo (C6-C10, o -(CR8R9)q(C=0)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, cada R8, R9 y R19 son de forma independiente, H o alquilo (C1-C6);
R12 es -(CR8R9)vc¡cloalqu¡lo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-Cio) o -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10)
miembros; p, q, y v son cada uno de forma independiente 0, 1,2, 3, 4, o 5; w, n y j son cada uno de forma independiente 0, 1, o 2; k es 1 o 2;
t y z son cada uno de forma independiente 1,2, 3, o 4;
el término "alquenilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un doble
enlace carbono-carbono, incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo;
el término "alquinilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono;
el término "cicloalquilo", salvo que se indique de otra forma, se refiere a un hidrocarburo no aromático, saturado 10 o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, espiro o sin condensar; y
el término "heterociclilo", salvo que se indique de otra forma, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, 15 en la que:
L1 es-O-;
R1 y R4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo (Ci-Cs);
R3 es H, ciano, alcoxi (CrCs), alquilo (Ci-C6), -(C=0)-R5, -(C=0)-0-R5, -0-(C=0)-R5, -NR5(C=0)-R7, -(C=0)-NR5R6, -NR5Ré, -NR*OR6, o -(CR5R®)vc¡cloalquilo de (3-10) miembros; y 20 R5, R6 y R7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo (CrCs).
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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