Composiciones farmacéuticas orales sólidas para una dosificación una vez al día que contienen pregabalina, un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento.

Una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo y excipientes,

comprendiendoel ingrediente farmacéutico activo pregabalina, o un complejo, una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamenteaceptable de la misma, y comprendiendo los excipientes un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento,comprendiendo el agente formador de matriz acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, y comprendiendo el agentede hinchamiento polivinilpirrolidona reticulada, en la que la composición farmacéutica está adaptada para unadosificación oral una vez al día.

Composiciones farmacéuticas orales sólidas para una dosificación una vez al día que contienen pregabalina, un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que contienen pregabalina que son adecuadas para una dosificación oral una vez al día (QD) .

La pregabalina, o el ácido (S) - (+) -3-aminometil-5-metil-hexanoico, se une a la subunidad alfa-2-delta (α2δ) de un canal de calcio y se refiere al neurotransmisor endógeno inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA) , que está implicado en la regulación de la actividad neuronal cerebral. La pregabalina muestra una actividad anticonvulsivante, según se analiza en la Patente de EE.UU. Nº 5.563.175 de R. B. Silverman y col., y es útil para el tratamiento, entre otras dolencias, de epilepsia, dolor, afecciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, fibromialgia y varios trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad, depresión, manía y trastorno bipolar. En los Estados Unidos, la pregabalina ha sido aprobada para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética, la neuralgia postherpética y como un tratamiento coadyuvante para la aparición de convulsiones parciales en adultos. La pregabalina está disponible como una formulación de liberación inmediata (IR) en cápsulas y se administra a los pacientes dos o tres veces al día (BID o TID) .

Muchos pacientes que reciben pregabalina u otros fármacos que son administrados dos o más veces al día se beneficiarían probablemente de una dosificación una vez al día. La conveniencia de una dosificación QD mejora generalmente el cumplimiento por parte del paciente, especialmente en pacientes ancianos y en pacientes que toman medicaciones múltiples. Una dosificación de una vez al día también puede tener menores, o evitar, potenciales efectos indeseables relacionados con la dosis al reducir los picos de los niveles sanguíneos (CMÁX) y también puede aumentar la eficacia del fármaco al aumentar las concentraciones plasmáticas mínimas (CMÍN) .

Sin embargo, una dosificación de una vez al día de pregabalina supone numerosos retos. Las composiciones convencionales de liberación prolongada (ER) son problemáticas para una dosificación QD porque la pregabalina no se absorbe uniformemente en el tracto gastrointestinal (GI) . Los estudios clínicos indican que la pregabalina es absorbida en el intestino delgado y en el colon ascendente en seres humanos, pero se absorbe poco más allá del ángulo cólico derecho. Esto sugiere que la ventana media de absorción para la pregabalina es, de media, de aproximadamente seis horas o menos - cualquier fármaco liberado desde una forma de dosificación ER convencional más allá de las seis horas estaría por lo tanto desperdiciado debido a que la forma de dosificación ha viajado más allá del ángulo cólico derecho. Adicionalmente, la pregabalina es un γ-aminoácido que, en unas condiciones de almacenamiento normales, puede experimentar una ciclación intramolecular para formar una lactama, 4-isobutil-pirrolidin-2-ona. Véanse, por ejemplo, el documento WO 99/10186 y el documento WO 99/59573, ambos de A. Aomatsu. Aunque se sabe que los componentes no activos de la composición farmacéutica pueden afectar a la formación de la lactama, es difícil predecir qué excipientes pueden conducir a la formación de la indeseable lactama.

El documento US2005/0090550 desvela formas de dosificación oral de liberación sostenida que contienen un profármaco de un análogo del GABA tal como la pregabalina para una dosificación oral de una o dos veces al día.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que contiene pregabalina que es útil para una dosificación oral una vez al día. Cuando se administra en forma de una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido, la composición farmacéutica es retenida en el estómago durante un periodo de tiempo más largo que el de una forma de dosificación IR. Mientras está retenida en el estómago, la composición farmacéutica libera de forma continua la pregabalina. Finalmente, la composición farmacéutica sale del estómago y llega el intestino delgado donde puede continuar liberando la pregabalina. La prolongación del periodo de tiempo durante el cual se libera la pregabalina en el estómago amplía eficazmente la ventana de absorción asociada con la dosificación IR, permitiendo así una dosificación QD. Adicionalmente, los estudios de estabilidad sugieren que ninguno de los componentes de la composición farmacéutica promueve la formación de la indeseable lactama.

Un aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que es adecuada para una dosificación QD e incluye un ingrediente farmacéutico activo y excipientes. El ingrediente farmacéutico activo incluye pregabalina, o un complejo, sal, solvato o hidrato de pregabalina farmacéuticamente aceptable, y los excipientes incluyen un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento. El agente formador de matriz incluye acetato de polivinilo (PVAc) y polivinilpirrolidona (PVP) , y el agente de hinchamiento incluye polivinilpirrolidona reticulada. El ingrediente farmacéutico activo comprende típicamente desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 60 % de la composición farmacéutica en peso; el agente formador de matriz comprende típicamente desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 45 % de la composición farmacéutica en peso, y el agente de hinchamiento comprende típicamente desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 70 % de la composición farmacéutica en peso.

Un aspecto adicional de la invención proporciona una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido, que está adaptada para la dosificación oral una vez al día. La forma de dosificación oral comprende la composición farmacéutica descrita anteriormente. Tras el contacto con agua, que está presente, por ejemplo, en el fluido gástrico de los seres humanos, la forma de dosificación se hincha o se expande hasta un tamaño de aproximadamente 9 mm

o mayor.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un medio para el tratamiento de una afección o de un trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina. El medio incluye la administración por vía oral al sujeto una vez al día de la composición farmacéutica descrita anteriormente.

Otro aspecto de la invención proporciona un medio para el tratamiento de una afección o de un trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina, comprendiendo el medio la administración por vía oral al sujeto de una composición farmacéutica una vez al día. La composición farmacéutica comprende pregabalina y uno o más excipientes. La composición está adaptada para proporcionar al sujeto en cualquier periodo de 24 horas una única concentración máxima en estado estacionario de pregabalina de 9 μg/ml o menos, y una concentración mínima en estado estacionario de pregabalina de aproximadamente 0, 7 μg/ml o más.

Descripción detallada Definiciones y abreviaturas Salvo que se indique de otro modo, esta divulgación usa las siguientes definiciones.

"Alrededor de", "aproximadamente, " y similares, cuando se usan en relación con una variable numérica, se refieren generalmente al valor de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza al 95 % para la media) o dentro de ± 10 % del valor indicado, el que sea mayor.

"Sujeto" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.

Sustancias "farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sustancias que están en el ámbito de un juicio médico razonable para su uso en contacto con los tejidos de sujetos sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcionada con una razonable proporción entre riesgo y beneficio y eficaz para su uso previsto.

"Tratar" se refiere generalmente a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir un trastorno o una afección en un sujeto, o a la prevención de uno o más síntomas de dicho trastorno o afección en el sujeto.

"Tratamiento" se refiere al acto de "tratar" según se ha definido inmediatamente antes.

"Fármaco", "sustancia farmacológica", "el ingrediente farmacéutico activo", y similares, se refieren a un compuesto (por ejemplo, pregabalina) que puede usarse para el tratamiento de un sujeto en necesidad de tratamiento.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco se refiere a la cantidad del fármaco que puede usarse para el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo y excipientes, comprendiendo el ingrediente farmacéutico activo pregabalina, o un complejo, una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, y comprendiendo los excipientes un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento, comprendiendo el agente formador de matriz acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, y comprendiendo el agente de hinchamiento polivinilpirrolidona reticulada, en la que la composición farmacéutica está adaptada para una dosificación oral una vez al día.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se expande hasta un tamaño de aproximadamente 9 mm o más cuando entra en contacto con el agua.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de estas reivindicaciones precedentes, en la que la composición farmacéutica es retenida en el estómago de un sujeto tras una dosificación oral durante desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 14 horas.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente farmacéutico activo es liberado durante un periodo de tiempo que es desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 6 horas más largo que el tiempo en el que la composición farmacéutica es retenida en el estómago de un sujeto tras una dosificación oral.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente farmacéutico activo es liberado durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 20 horas.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente farmacéutico activo muestra una CMÁX in vivo en estado estacionario de aproximadamente 9 μg/ml o menos, o una CMÍN in vivo en estado estacionario de aproximadamente 0, 7 μg/ml o más, o una CMÁX in vivo en estado estacionario de aproximadamente 9 μg/ml o menos, y una CMÍN in vivo en estado estacionario de aproximadamente 0, 7 μg/ml o más.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente de hinchamiento comprende adicionalmente óxido de polietileno.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición farmacéutica es bioequivalente con una formulación de liberación inmediata que comprende pregabalina, lactosa monohidratada, almidón de maíz y talco.

9. La composición farmacéutica como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de una afección o de un trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la afección o el trastorno se elige de entre epilepsia, dolor, neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, afecciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, fibromialgia, ansiedad, depresión, manía y trastorno bipolar.

11. La composición farmacéutica como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento para tratar una afección o trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina, en el que la composición farmacéutica se administra por vía oral una vez al día.

12. La composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección o trastorno se selecciona de entre epilepsia, dolor, neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, afecciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, fibromialgia, ansiedad, depresión, manía y trastorno bipolar.