Derivado de 3-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-(1,2,4)triazin-2-il)-benzamida como inhibidor de P2X7 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Un compuesto que es 2-cloro-N-(1-hidroxi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-3,

5-dioxo-4,5-dihidro- 3H-[1,2,4]triazin-2-il]-benzamida,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado de 3- (3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H- (1, 2, 4) triazin-2-il) -benzamida como inhibidor de P2X7 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de benzamida del receptor P2X7, a procedimientos para su preparación, a intermedios útiles en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artrosis y artritis reumatoide, alergias, asma, EPOC, cáncer, reperfusión o isquemia en ictus o ataque cardíaco, enfermedades autoinmunitarias y otros trastornos. Los compuestos activos también son antagonistas del receptor P2X7.

El receptor P2X7 (previamente conocido como receptor P2Z) , que funciona como canal iónico dependiente de ligando, está presente en diversos tipos de células, mayoritariamente en las células que se sabe que están implicadas en el proceso inflamatorio/inmunitario, específicamente macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleucina-1º (IL-1º) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células de microglía) , desgranulación (mastocitos) y proliferación (linfocitos T) , apoptosis y liberación de L-selectina (linfocitos) . Los receptores P2X7 también están localizados en células presentadoras de antígeno (APC) , queratinocitos, células acinares salivares (células parótidas) , hepatocitos y células mesangiales.

En la técnica se conocen antagonistas de P2X7, tales como los descritos en las publicaciones de Patentes Internacionales WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, WO99/29660, WO 00/61569. WO 99/29661. WO 99/29686, WO 00/71529, WO 01/44170, WO 03/042190 y WO 03/042191.

En varias publicaciones, tales como las publicaciones de Patentes Internacionales WO 97/22600, EP 138.527 , WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 y WO 01/58883 se describen benzamidas, heteroarilamidas y amidas inversas para usos distintos de la inhibición del receptor P2X7.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula en la que R1 es un alquilo (C1-C8) sustituido opcionalmente con cicloalquilo (C3-C10) . arilo (C6-C10) , heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10) ; en la que cada un de dichos alquilo (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10) están sustituidos opcionalmente con de uno a tres restos adecuados seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, -CN, alquilo (C1-C6) , HOalquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) -NH (C=O) -, NH2 (C=O) -, alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C10) , en la que dicho cicloalquilo (C3-C10) está sustituido opcionalmente con uno o tres restos seleccionados de halógeno o alquilo (C1-C8) -;

R2 es hidrógeno, halógeno, -CN y alquilo (C1-C6) , en el que dicho alquilo (C1-C6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , -CF3, CP3O-, alquilo (C1-C6) -NH-, [alquilo (C1-C6) ]2-N-, alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C8) - (S=O) -, alquilo (C1-C6) - (SO2) -, alquilo (C1-C6) -O- (C=O) -, formilo, alquilo (C1C6) - (C=O) -, y cicloalquilo (C3-C6) ; y

R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido por un nitrógeno adecuadamente sustituido de la formula: o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula en la que R1 es un alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C3-C10) , heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10) , en la que cada uno de dichos alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) ,

arilo (C8-C10) , heterociclilo (C1-C10) o heteroarilo (C1-C10) , están sustituidos opcionalmente con de uno a tres restos adecuados seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, CN-. alquilo (C1-C6) , HOalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) -NH (C=O) -, NH2 (C=O) , alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C10) , en el que dicho cicloalquilo (C3-C10) está opcionalmente sustituido por uno o más restos seleccionados de halógeno o alquilo (C1-C6) -;

R2 es hidrógeno, halógeno, -CN y alquilo (C1-C6) , en el que dicho alquilo (C1-C6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres restos adecuados seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, -CN, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , -CF3, CF3O-, alquilo (C1-C6) -NH-, [alquilo (C1-C6) ]2-N-, alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) - (S=O) -, alquilo (C1-C6) - (SO2) -, alquilo (C1-C6) -O- (C=O) -, formilo, alquilo (C1C6) - (C=O) -, y cicloalquilo (C3-C6) ;

R3 es un heterociclilo (C1-C10) unido a nitrógeno de la formula:

en la que R4 se selecciona del grupo de sustituyentes adecuados, tales como hidrógeno, halógeno, hidroxi,

CNm HO-alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con de uno a tres restos flúor, alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con de uno a tres flúor, HO2C-, alquilo (C1-C9) -O- (C=O) -, R5R6 (O2S) -, alquilo (C1-C6) - (O2S) -NH-, alquilo (C1-C6) -O2S-[alquilo (C1-C8) -N]-, R5R6 (C=O) -, R8R6N (CH2) m-, arilo (C0-C10) , cicloalquilo (C3-C9) , heteroarilo (C1-C10) , heterociclilo (C1-C10) , arilo (C6-C10) -o-, cicloalquilo (C3-C8) -O-, heteroarilo (C1C10) -O- y heterociclilo (C1-C10) -O-; y

R7 se selecciona del grupo de sustituyentes adecuados, tales como hidrógeno, y alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con de uno a tres halógenos, hidroxi, -CN, alcoxi (C1-C6) -, alquenoxi (C2-C6) , alquilo (C1-C6) -SO2-, NH2-, (alquilo (C1-C6) ) n-N-, (alquenilo (C2-C6) ) n-N-, (alquinilo (C2-C6) ) n-N-, NH2 (C=O) -, alquilo (C1-C6) (C=O) N-, (alquilo (C1-C6) ) n-N- (C-O) , alquenilo (C2-C6) - (C=O) N-, (alquenilo (C2-C6) ) n-N- (C=O) -, alquinilo (C2

C6) - (C=O) N-, (alquinilo (C2-C8) ) m-N- (C=O) , alquilo (C1-C6) - (C=O) -, alquenilo (C2-C6) - (C=O) -, alquinilo (C2-C6) (C=O) -, cicloalquilo (C3-C10) - (C=O) -, (heterociclilo (C1-C10) - (C=O) -, arilo (C6-C10) - (C=O) , heteroarilo (C1-C10) (C=O) , alquilo (C1-C6) - (C=O) O-, alquenilo (C2-C8) - (C=O) O-, alquinilo (C2-C8) - (C=O) O-, alquilo (C1-C8) -O (C=O) -, alquenilo (C2-C8) -O- (C=O) -, alquinilo (C2-C6) -O- (C=O) -, cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C6-C10) , heterociclilo (C1-C10) y heteroarilo (C1-C10) ;

en la que R4 y R7 pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono alifático o aromático por de uno a tres restos adecuados seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxiamino, -CN, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) . -CF3, CF3O-, alquilo (C1-C5) -, [alquilo (C1C8) ]2-N-, alquilo (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) - (S=O) -, alquilo (C1-C6) - (SO2) -, alquilo (C1-C6) -O- (C=O) -, formilo, alquilo (C1-C6) - (C=O) - y cicloalquilo (C3-C8) ;

R5 y R6 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , HO-alquilo (C2-C6) y cicloalquilo (C3-C6) o R5 y R6 pueden opcionalmente tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 3 a 8 miembros;

n es un número entero de cero a dos; y

m es un número entero de uno a dos;

o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de la presente invención mencionados anteriormente son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1, 1'-metilen-bis- (2hidroxi-3- naftoato) ]

La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen, entre otras, las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 2-cloro-N- (1-hidroxi-cicloheptilmetil) -5-[4- (2-hidroxi-3-metoxi-propil) -3, 5-dioxo-4, 5-dihidro3H-[1, 2, 4]triazin-2-il]-benzamida,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-cloro-N- (1-hidroxi-cicloheptilmetil) -5-[4- (2- (R) -hidroxi3-metoxi-propil) -3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il]-benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-cloro-N- (1-hidroxi-cicloheptilmetil) -5-[4- (2- (S) -hidroxi3-metoxi-propil) -3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il]-benzamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto que acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es 2-cloro-N- (1-hidroxi-cicloheptilmetil) -5-[4- (2- (R) hidroxi-3-metoxi-propil) -3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il]-benzamida.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la IL-1 en un mamífero que lo necesite, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una sal o solvato del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la IL-1 en un mamífero que lo necesite.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis o dolor.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la IL-1 en un mamífero que lo necesite.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis o dolor.