Carbonilamino pirrolopirazoles, potentes inhibidores de quinasa.

Un compuesto de fórmula III**Fórmula**

en la que:

B es -O-,

R1 está seleccionado de alquilo C1-C8, heterociclilo de 3-10 miembros y R1 está opcionalmente sustituidoadicionalmente por 1-6 grupos seleccionados de haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -(alcoxilo C1-C3), -NH2, alquil C1-C3 amino;

cada R2 es metilo y R3 es metilo;

R8 está seleccionado de -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3 y -CH2-NH2; y

R9 es fenilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Carbonilamino pirrolopirazoles, potentes inhibidores de quinasa Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a nuevos compuestos químicos y procedimientos. Más particularmente, la invención proporciona nuevos compuestos de carbonilamino pirrolopirazol y sus análogos, que tienen actividad proteína quinasa, y procedimientos de síntesis y utilización de dichos compuestos.

Antecedentes Las proteínas quinasa son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo de restos tirosina, serina, o treonina específicos en proteínas. Típicamente, dicha fosforilación puede cambiar drásticamente la función de la proteína y, de esta manera, las proteínas quinasa pueden ser fundamentales en la regulación de una gran diversidad de procedimientos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, ysupervivencia celular. El mecanismo de estos procedimientos celulares proporciona una base para dirigir las proteínas quinasa a tratar patologías resultantes de o que implican un trastorno de estos procedimientos celulares.Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, aunque sin limitación, cáncer y diabetes.

Las proteínas quinasa pueden dividirse en dos tipos, proteínas tirosina quinasa (PTK) y serina-treonina quinasa (STK) . Tanto las PTK como las STK pueden ser proteínas quinasa receptoras o proteínas quinasa no receptoras.PAK es una familia de STK no receptoras. La familia de proteínas quinasa (PAK) activadas por p21 de proteínas serina/treonina quinasa desempeña papeles importantes en la organización citoesquelética y en la morfogénesis celular (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999) ; Sells et al., Trends Cell. Biol. 7: 162-167 (1997) ) . Las proteínas PAK se identificaron inicialmente por su interacción con las GTPasas pequeñas activas, Cdc42, y Rac, y su homología con la quinasa de levadura Ste20 (Manser et al., Nature 367: 40-46 (1994) ) . Además de mediar laregulación del citoesqueleto de actina y la adhesión celular mediante Cdc42 y Rac (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999) ) , se determinó que algunas proteínas PAK protegían a las de la apoptosis (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276: 14414-14419 (2001) ; Rudel et al., Science 276: 1571-1574 (1997) ; Schurmann et al., Mol. Cell. Biol. 20: 453-461 (2000) ) ; modulan las rutas de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) (Bagrodia et al., J. Biol. Chem. 270: 27995-27998 (1995) ; Brown et al., Curr. Biol. 6: 598-605 (1996) ; Chaudhar y et al., Curr. Biol. 10: 551-554 (2000) ; Frost et al., EMBO J. 16: 6426-6438 (1997) ; King et al., Nature 396: 180-183 (1998) ; Sun et al., Curr. Biol. 10: 281-284 (2000) ) ; median la señalización del receptor antigénico de células T (TCR) (Yablonski et al., EMBO J. 17: 5647-5657 (1998) ) ; y responden a los daños en el ADN (Roig et al., J. Biol. Chem. 274: 31119-31122 (1999) ) . Mediante estas diversas funciones, las proteínas PAK regulan la proliferación y migración celular.

El ácido nucleico de PAK4 de longitud completa y las secuencias de aminoácidos se describen en la Patente deEstados Unidos Nº 6.013.500 y se han depositado en GenBank con los números de acceso AF005046 (ARNm) y AAD01210 (aminoácido) . Se informa de que la modulación de la actividad de PAK4 humana da como resultadoalteraciones en procedimientos celulares que afectan al crecimiento y adhesión celular. Por ejemplo, la sobreexpresión de PAK4 en fibroblastos conduce a cambios morfológicos que son característicos de la transformación oncogénica por inducción del crecimiento independiente del anclaje e inhibición de la apoptosis (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276:14414-14419 (2001) ; Qu et al., Mol. Cell. Biol. 21: 3523-2533 (2001) ) . Másrecientemente, se ha demostrado también que: PAK4 frecuentemente se sobreexpresa en líneas celulares de tumor humano de diversos orígenes tisulares; la expresión de un mutante de PAK4 activo tiene potencial de transformación, conduciendo al crecimiento independiente del anclaje de la línea celular NIH3T3; y una quinasa PAK4-inactiva bloquea eficazmente la transformación por Ras activado e inhibe el crecimiento independiente del anclaje de células HCT116 de cáncer de colon. Estos datos implican en gran medida a PAK4 en la transformaciónoncogénica y sugieren que la activación de PAK4 se requiere para el crecimiento independiente del anclaje, dirigido por Ras, de células cancerosas humanas. (Smeal, et al, J. Biol. Chem. 277, 550-558 (2002) ) . La eficacia in vivo en ratones con tumor implantado de un compuesto que inhibe el dominio PAK4 de quinasa se muestra en la presente solicitud.

Por lo tanto, PAK4 se nos presenta como una diana atrayente para desarrollar agentes terapéuticos eficaces para tratar trastornos que implican crecimiento celular anormal, especialmente cáncer.

Para otras referencias de antecedentes, véase la Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos Nº 2003/0171357 y la Publicación PCT WO 02/12242, que divulgan ciertos compouestos biciclo-pirazoles y su utilidad para tratar enfermedades vinculadas con las proteínas quinasas con alteración de la regulación. La solicitud depatente internacional publicada WO 2005/030776 divulga ciertos compuestos de pirazol-pirrol y su actividad comoinhibdores de la AK1 y la proteína quinasa PDK1. La solicitud de patente internacional publicada WO 004/056827 diculga cieros compuestos de pirrolo-pirazol y su utilidad en el tratamiento de trastornos de la proliferación en el ciclo celular.

Sumario Se divulgan compuesto de fórmula I,

en la que:

R1 es etilo, t-butilo, R, -L- (cicloalquilo C3-C12) , -L-fenilo, -L- (heteroarilo de 5-12 miembros) , -L- (heterociclilo de 3-12 miembros) y -L- (carbociclilo C3-C12 insaturado no aromático) ;

cada uno de R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, - (alquileno C1-C3) m (cicloalquilo C3-C12) o - (perfluoroalquilo C1-C6) , y cada uno de R2 y R3 está opcionalmente sustituido adicionalmentecon 1-3 grupos seleccionados entre haluro, -CN, oxo, -OH, -NH2, monoalquil C1-C6 amino y dialquil C2-C8 amino; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos R2 y R3, forman un anillo seleccionado de carbociclileno de 3-5 miembros no aromático y heterociclileno de 3-5 miembros, y dicho anillo está opcionalmente sustituidoadicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, oxo, - (alquileno C1-C3) mhaluro, - (alquileno C1-C3) m-CN, - (alquileno C1-C3) m-OH, - (alquileno C1-C3) m-NH2, - (alquileno C1-C3) m- (monoalquil C1-C6 amino) y - (alquileno C1-C3) m- (dialquil C2-C8 amino) ;

R4 está seleccionado de -OR5, -O-R6-R7, -O-CH (R8) R9, -N (Rt) -R6-R7, -N (Rt) CH (R8) R9, -CH (Rt) -R6R7, -CH (Rt) -CH (R8) -R9, -B- (alquileno C1-C3) -CH (R8) R9 y -B- (alquileno C1-C3) m-CH (R10) R9, y B es -O-, -N (R1) -o -CH (Rt) -;

R5 es R;

R6 es un radical divalente seleccionado de - (cicloalquileno C3-C7) -, - (heterociclileno de 3 a 7 miembros) -y (heteroarileno de 5 a 7 miembros) -, con la condición de que cuando R4 es -CH2-R6-R7 y R7 es fenilo no sustituido, R6 no es tiazolileno no sustituido; R6 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-4 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, oxo, perfluoroalquilo C1-C3, - (alquileno C1-C3) m-haluro, - (alquileno C1-C3) m- (alquil C1-C3 amino) , (alquileno C1-C3) m-NH2, - (alquileno C1-C3) m-OH y - (alquileno C1-C3) m- (alcoxi C1-C3) ;

R7 está seleccionado de fenilo, arilo C10-C12, cicloalquilo C3-C12, carbociclilo C4-C12 no aromático insaturado, heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros;

R6 es - (alquileno C1-C6) m-NRpRq, en la que cada uno de Rp y Rq es independientemente H o alquilo C1-C6, o Rp y Rq, junto con el átomo de nitrógeno al que Rp y Rq están unidos, forman un anillo seleccionado de heterociclilo de 3-7 miembros y heteroarilo de 5-7 miembros, y dicho anillo está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre haluro, alquilo C1-C3, oxo y perfluoroalquilo C1-C3;

R9 está seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6, fenilo, (L1) -fenilo, arilo C10-C12, - (L1) - (arilo C10-C12) , cicloalquilo C3-C12, - (L1) - (cicloalquilo C3-C12) , carbociclilo C4-C12 no aromático insaturado, - (L1) - (carbociclilo C4-C12 no aromático insaturado) , heterociclilo de 3-12 miembros, - (L1) (heterociclilo de 3-12 miembros) , heteroarilo de 5-12 miembros y - (L1) - (heteroarilo de 5-12 miembros) ;

R10 está seleccionado de alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6, - (alquileno C1-C6) m- (alcoxilo C1-C6) , - (alquileno C1-C6) m- (CONRjRk) en la que cada uno de Rj y Rk es independientemente H o alquilo C1-C3,... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de fórmula III

en la que: B es -O-, R1 está seleccionado de alquilo C1-C8, heterociclilo de 3-10 miembros y R1 está opcionalmente sustituido adicionalmente por 1-6 grupos seleccionados de haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, (alcoxilo C1-C3) , -NH2, alquil C1-C3 amino; 10 cada R2 es metilo y R3 es metilo; R8 está seleccionado de –CH2-N- (CH3) 2, -CH2-NH-CH3 y –CH2-NH2; y R9 es fenilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2 Un compuesto de la revidnciación 1 seleccionado del grupo que consiste en

Y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 10 para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero,

7, Un Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.+

8. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una o más sustancias seleccionadas de agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis,

inhibidores de la transducción de señal y agentes antiproliferativos para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero,