Compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo.

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) R1 es hidrógeno, alquilo(C1-C6),

alquenilo(C3-C6) no conjugado, bencilo, XC(=O)R13 o -CH2-CH2-O-alquilo(C1-C4); R2 y R3 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SOq-alquilo(C1-C6), en el que q es cero, uno o dos alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13 arilalquilo(C0-C3) o arilalquilo(C0-C3)-O-, en los que dicho arilo se selecciona de fenilo, naftilo, heteroarilalquilo(C0-C3) o heteroarilalquilo(C0-C3)-O-, en los que dicho heteroarilo se selecciona de anillos aromáticos con 5 a siete miembros que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y X2-alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6), en el que X2 está ausente o X2 es alquil(C1-C6)amino o [alquil(C1-C6)]2-amino, y en el que el resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) de dicho X2-alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) contiene al menos un átomo de carbono, y en el que de uno a tres de los átomos de carbono de dicho resto alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) pueden reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que cualesquier dos de dichos átomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y en el que cualquiera de los restos alquilo de dicho alcoxi(C0-C6)alquilo(C0-C6) puede estar sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, y en el que uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho arilalquilo(C0-C3) y dicho heteroarilalquilo(C0-C3) puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en el que cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con dos a siete átomos de flúor, halo, alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, ciano, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR6R8, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; o R2 y R3, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional e independientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre, y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, opcionalmente de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo(C2-C6), alquenilo(C2-C6), hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, -CO2R4, -CONR6R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; en el que R4, R6, R7, R8 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo(C1-C6), o R5 y R6 o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil(C1-C6)piperazina o tiomorfolina, o una nillo tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y cada X es independientemente alquileno(C1-C6); con la condición de que (a) al menos uno de R1, R2 y R3 debe ser diferente de hidrógeno, y (b) cuando R2 y R3 sean ambos hidrógeno, R1 no puede ser hidrógeno, metilo, fenetilo, ciclopropiletilo, N-propilo, alquilo o 3-metil-2-butenilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos azapolicíclicos condensados con un arilo tal y como define de manera más específica la formula I dada a continuación. Los compuestos de fórmula I se unen a sitios del receptor neuronal nicotínico específico de acetilcolina y son útiles a la hora de modular la función colinérgica. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn) , síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA) , disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco) , alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína) , dolor de cabeza, apoplejía, daño cerebral traumático (DCT) , trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA) , enfermedadde Parkinson (EP) , trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse también junto con antidepresivo como por ejemplo un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS) , con el fin de tratar la disminución cognitiva y la depresión asociadas con DA, PE, apoplejía, corea de Huntington o daño cerebral traumático (DCT) ; junto con agonistas muscarínicos con el fin de estimular los receptores muscarínicos y nicotínicoscentrales para el tratamiento, por ejemplo, de SLA, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, DA, PE, apoplejía, corea de Huntington y DCT; junto con factores neurotróficos como por ejemplo NGF con el fin de maximizar la potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de SLA, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, DA, PE, apoplejía, corea de Huntington y DCT; o junto con agentes que retardan o detienen DA como por ejemplo potenciadores de la cognición, inhibidores de la agregación amiloide, inhibidores de la secretasa, inhibidores de la tau cinasa, agentes antiinflamatorios neuronales y terapia del tipo estrogénica.

Se hace referencia a otros compuestos que se unen a sitios del receptor neuronal nicotínico en la solicitud de patente de los EE.UU. 08/963.852, la cual se presentó el 4 de noviembre de 1997.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos azapolicíclicos fundidos con un arilo de fórmula R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C3-C6) no conjugado, bencilo, XC (=O) R13 o -CH2-CH2-O-alquilo (C1-C4) ;

R2 y R3, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a sietemiembros, o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional eindependientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, opcionalmente de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo (C2-C6) , alquenilo (C2-C6) , hidroxi, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1-C6) ]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, C (=O) R13 y -XC (=O) R13;

cada R4, R6, R7, R8 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) , o R5 y R6 o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -Nalquil (C1-C6) piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y

cada X es independientemente alquileno (C1-C6) ;

y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Son ejemplos de compuestos de la presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R2 y R3, junto con el anillo benzo de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico

seleccionado de los siguientes:

en las que R10 y R17 se seleccionan independientemente de alquilo (C0-C6) -, alcoxi (C1-C6) alquilo (C0-C6) -, en los que el número total de átomos de carbono no sobrepasa seis y en los que cualquiera de los restos alquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1C6) ]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C (=O) R13 y -XC (=O) R13, fenilo y heteroarilo monocíclico, definiéndosedicho heteroarilo según se definen R2 y R3 en la definición de compuestos de la fórmula I anterior.

Otras realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R2 y R3, junto con el anillo benzo de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclicoseleccionado de los siguientes:

en los que R10 y R17 se definen como anteriormente y m es cero, uno o dos y en los que uno de los átomos de carbono del anillo A puede reemplazarse opcionalmente con oxígeno o -N-alquilo (C1-C6) . Otras realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula I en los que R1 no es metilo. Son ejemplos de compuestos específicos de fórmula I los siguientes: clorhidrato de 6-metil-5, 7-dioxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 6-metil-5-oxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 5, 7-dimetil-6-oxo-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 5, 7-dioxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 5-oxo-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 6-oxo-5, 7, 13-triazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 5-oxa-7-metil-6-oxo-7, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 6-metil-5-tia-5-dioxa-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 7-dimetilamino-5-tia-5-dioxa-6, 13-diazatetraciclo[9.3.1.02, 10.04, 8]pentadeca-2 (10) , 3, 8-trieno; clorhidrato de 6, 7-dioxa-5, 8, 14-triazatetraciclo[10.3.1.02, 11.04, 9]hexadeca-2 (11) , 3, 9-trieno; y clorhidrato de 5, 8-dimetil-6, 7-dioxa-5, 8, 14-triazatetraciclo[10.3.1.02, 11.04, 9]hexadeca-2 (11) , 3, 9-trieno. La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula

en la que P’ es COOR16, en el que R19 alquilo, 2, 2, 2-tricloroetilo o alquilo (C1-C6) ; -C (=O) NR5R6; y R2 y R3 son según se definen anteriormente en la fórmula I en la que R5 y R6 son según se definen anteriormente; - (C=O) H, (C=O) alquilo (C1-C6) , en el que el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halo, preferiblemente con 1 a 3 átomos de fluoro o cloro; bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc) . Tales compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I.

A menos que se indique otra cosa, el término “halo”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique otra cosa, el término “alquilo”, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye restos lineales, ramificados o cíclicos y puede incluir restos lineales y cicloalquílicos así como restos ramificados y cíclicos.

El término “alcoxi”, tal y como se usa...

1. Un compuesto de fórmula R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C3-C6) no conjugado, bencilo, XC (=O) R13 o -CH2-CH2-O-alquilo (C1-C4) ;

R2 y R3, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a sietemiembros, o bicíclico de diez a catorce miembros que puede estar saturado o insaturado, en el que uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no son parte del anillo benzo mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcional e independientemente con un nitrógeno, oxígeno o azufre y en los que dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independiente, opcionalmente de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, alquenilo (C2-C6) , alquenilo (C2-C6) , hidroxi, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1-C6) ]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C (=O) R13 y -XC (=O) R13;

en los que R4, R6, R7, R8 y R13 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6) , o R5 y R6 o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C1-C6) piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo esreemplazado con un sulfóxido o sulfona; y

cada X es independientemente alquileno (C1-C6) ;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 y R3, junto con el anillo benzo de la fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado de los siguientes:

en las que R10 y R17 son seleccionados, independientemente, de alcoxi (C1-C6) alquilo (C0-C6) , en los que el número total de átomos de carbono no sobrepasa de seis y en los que cualquiera de los restos alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1-C6) ]2-amino, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C (=O) R13 y -XC (=O) R13, fenilo y heteroarilo monocíclico, seleccionándose dicho heteroarilo de anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en los que R4, R5, R8, R7, R8 y R13 son según se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 5, 8, 14-triazatetraciclo[10.3.1.02.11.04.9]hexadeca2 (11) , 3, 5, 7, 9-penteno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica para su uso en la reducción de la adicción a nicotina o en la ayuda en elabandono o disminución de uso del tabaco en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al abandono o disminución del uso de tabaco en un mamífero.

6. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar untrastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo pero no limitado a colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa y enfermedad de Crohn) , síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, enfermedad celíaca de intolerancia al gluten, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno 5 relacionado con el pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome del desfase horario, esclerosis lateral amilotrópica (ELA) , disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción ácida gástrica, úlceras, feocromocitoma, espasticidad supramuscular progresiva, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo dependencias de o adicciones a nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco) , alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opiáceos o cocaína) , dolor de cabeza,

apoplejía, daño cerebral traumático (DCT) , psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o de pequeño mal, demencia senil del tipo Alzheimer (DA) , enfermedad de Parkinson (EP) , trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero.

7. Un compuesto de fórmula en la que R2 y R3 son según se definen en la reivindicación 1; y P’ es COOR16 en el que R16 es alilo, 2, 2, 2tricloroetilo o alquilo (C1-C6) ; -C (=O) NR5R6, en el que R5 y R6 son según se definen en la reivindicación 2; -C (=O) H, (C=O) alquilo (C1-C6) , en los que el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halo, bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc) .

8. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en medicina.