Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que

n es 1 ó 2;

A se selecciona del grupo que consiste en -CH2O- y -O-CH2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cadauno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, trifluorometilo, ciano y halo; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-8; (alquiloxi C1-6)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-8;(cicloalquil C3-8)alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada unoindependientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenil)alquilo C1-3; (fenil)alquilo C1-3 en el que la parte de feniloestá sustituida con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquiloxilo C1-3,halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (tetrahidro-2Hpiranil)-metilo;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5

Campo de la invención La presente invención se refiere a tiazoles bicíclicos novedosos que son moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 5 (“mGluR5”) y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con disfunción de glutamato y enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR5 de receptores. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la prevención y el tratamiento de trastornos en los que está implicado mGluR5.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor en el sistema nervioso central de mamíferos. El glutamato desempeña un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media la neurotransmisión sináptica mediante la activación de canales de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR) , y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de una transmisión excitadora rápida (Kew y Kemp Psychopharmacol., (2005) , 179:4-29) .

Además, el glutamato activa receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste con precisión de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluR mediante la unión al gran dominio amino-terminal extracelular del receptor, 30 denominado en el presente documento sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que da como resultado la activación de las rutas de señalización intracelular y de proteínas G.

Los receptores de NMDA y mGluR5 se coexpresan en el hipocampo, la corteza cerebral y el cuerpo estriado.

mGluR5 potencia la función del receptor de NMDA mediante un mecanismo dependiente de PKC y Src. El bloqueo de receptores de NMDA o mGluR5 altera la función cognitiva mientras que la activación de receptores de NMDA o mGluR5 normaliza la inhibición por un estímulo previo (PPI) alterada por anfetaminas. Se postula que la estimulación de receptores mGluR5 normaliza la hipofunción del receptor de NMDA en la esquizofrenia. Un modulador alostérico positivo (PAM) de mGluR5 puede tener efectos beneficiosos sobre la cognición, síntomas positivos y negativos de esquizofrenia y déficits cognitivos en diversas formas de demencia y alteración cognitiva leve.

Hasta la fecha, la mayor parte de las herramientas farmacológicas disponibles que seleccionan como diana los mGluR son ligandos ortostéricos que reaccionan de manera cruzada con varios miembros de la familia ya que son 45 análogos estructurales del glutamato y tienen biodisponibilidad limitada (Schoepp D. D. et al. Neuropharmacology (1999) , 38 (10) , 1431-1476) . Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúen en los mGluR es identificar moléculas que actúen mediante mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión a glutamato altamente conservado. Recientemente han surgido moduladores alostéricos positivos de los mGluR como entidades farmacológicas novedosas que ofrecen esta atractiva alternativa.

Este tipo de molécula se ha descubierto para varios subtipos de mGluR (revisado en Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8) .

Los documentos WO-2005/082856, WO-2007/023242 y WO-2007/023290 (Merz) dan a conocer tetrahidroquinolinonas como moduladores de los mGluR de grupo I. El documento WO 2008/151184 (Universidad de 55 Vanderbilt) da a conocer benzamidas como moduladores alostéricos positivos de mGluR5. Se conocen además compuestos condensados de tiazol de otros documentos WO-2008/060597 (Vertex) , WO-2008/076562 (Lilly) , WO2008/001076 (UCB) , WO-2008/066174 (Lilly) y WO-2006/066174 (Eli Lilly) . El documento US 2010/0081690 (Addex Pharma, S.A.) publicado el 1 de abril de 2010 da a conocer derivados de oxazol como moduladores alostéricos positivos de mGluR5. El documento WO 2008/012010 (UCB Pharma, S.A.) publicado el 31 de enero de 2008 da a 60 conocer oxazoles y tiazoles condensados como ligandos de receptores de histamina H3 con grupos en la posición 2 del anillo de tiazol que son diferentes a los dados a conocer en el presente documento. El documento WO 2010/114971 (Sepracor Inc.) , publicado el 7 de octubre de 2010 da a conocer compuestos bicíclicos y proporciona datos para su actividad como NAM de mGluR5; ninguno de los compuestos dados a conocer en ese documento contiene un sustituyente en la posición 2 del anillo de tiazol tal como se da a conocer en el presente documento, y

ninguno de los compuestos ejemplificados contiene un grupo carbonilo en el núcleo bicíclico.

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos con un equilibrio de propiedades mejorado con respecto a los compuestos anteriores, en particular, propiedades ventajosas tales como penetración central, potencia in vivo mejorada a menor dosis y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor metabotrópico de glutamato 5, teniendo dichos compuestos la fórmula (I)

y las formas estereoisoméricas de los mismos,

en la que 15 n es 1 ó 2;

A se selecciona del grupo que consiste en -CH2O- y -O-CH2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, trifluorometilo, ciano y halo; y

R2

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-8; (alquiloxi C1-6) alquilo C1-3; cicloalquilo C3-8; (cicloalquil C3-8) alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno 25 independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenil) alquilo C1-3; (fenil) alquilo C1-3 en el que la parte de fenilo está sustituida con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (tetrahidro-2H

piranil) -metilo;

y los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad 35 terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso como medicamento y a un compuesto de fórmula (I) para su uso como medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que está implicado mGluR5.

La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula (I) o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que está implicado mGluR5.

Adicionalmente, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un agente farmacéutico adicional para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que está implicado mGluR5.

Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la invención, 50 caracterizado porque se mezcla íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) .

La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en la prevención, el 55 tratamiento o la profilaxis de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que

n es 1 ó 2; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2O- y -O-CH2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, trifluorometilo, ciano y halo; y R2

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-8; (alquiloxi C1-6) alquilo C1-3; cicloalquilo C3-8; (cicloalquil C3-8) alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno 20 independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenil) alquilo C1-3; (fenil) alquilo C1-3 en el que la parte de fenilo está sustituida con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (tetrahidro-2H

piranil) -metilo;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que n es 1 ó 2;

A se selecciona del grupo que consiste en-CH2O- y -O-CH2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y fluoro; y 3-cianofenilo; y

R2

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-6) alquilo C1-3; cicloalquilo C3-8; (cicloalquil C3-8) alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno 40 independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenil) alquilo C1-3; (fenil) alquilo C1-3 en el que la parte de fenilo está sustituida con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (tetrahidro-2H

piranil) -metilo;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que 50 n es 1 ó 2;

A es -CH2O-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y fluoro; y 3-cianofenilo; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; 1, 2, 2-trimetil-propilo; (alquiloxi C1-6) alquilo C1-3; cicloalquilo C3-8; (cicloalquil C3-8) alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada 60 uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2

ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenil) alquilo C1-3; (fenil) alquilo C1-3 en el que la parte de fenilo está sustituida con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; y

(tetrahidro-2H-piranil) -metilo;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 1 ó 2;

A es -CH2O-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y fluoro; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; metilo; etilo; 1, 2, 2-trimetil-propilo; (alquiloxi C1-6) alquilo C1-3; (cicloalquil C3-8) alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenil) alquilo C1-3; (fenil) alquilo C1-3 en el que la parte de fenilo está sustituida con 1 ó 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (tetrahidro-2H

piranil) -metilo;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 1 ó 2;

A es -O-CH2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y fluoro; y 3-cianofenilo; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3; (alquiloxi C1-6) alquilo C1-3; cicloalquilo C3-8; (cicloalquil C38) alquilo C1-3; fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes fluoro; (fenil) alquilo C1-3; (fenil) alquilo C1-3 en el que la parte de fenilo está sustituida con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, halo y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes fluoro; y (tetrahidro-2H-piranil) -metilo;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en 5- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -5-[ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

6, 7-dihidro-5- (2-metoxietil) -2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-5- (5-metil-2-piridinil) -2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (4-fluorofenoxi) metil]-5- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (3-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-5-[ (1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-5-metil-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 65 5- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5, 6, 7, 8-tetrahidro-2- (fenoximetil) -4H-tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona, 5- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-2- (fenoximetil) -4H-tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona,

5. (2, 4-difluorofenil) -6, 7-dihidro-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-[ (2, 4-difluorofenil) metil]-6, 7-dihidro-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-[ (4-fluorofenil) metil]-6, 7-dihidro-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-[ (3-fluorofenil) metil]-6, 7-dihidro-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-[ (2-fluorofenil) metil]-6, 7-dihidro-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (2, 4-difluorofenil) -2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (2, 4-difluorofenil) -2-[ (2-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (4-fluorofenil) -2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 3-[[[5- (2, 4-difluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4-oxotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il]oxi]metil]-benzonitrilo, 5- (2, 4-difluorofenil) -6, 7-dihidro-2-[ (3-metilfenil) metoxi]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (4-fluorofenil) -2-[ (2-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (2, 4-difluorofenil) -2-[ (2, 4-difluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-5-metil-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (3-fluorofenoxi) metil]-5- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-5-[4- (trifluorometil) fenil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (3-fluorofenil) -2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (2, 4-difluorofenil) -2-[ (3-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (2, 4-difluorofenil) -6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-5-[3- (trifluorometil) fenil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (2-fluorofenoxi) metil]-5- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (2, 4-difluorofenil) -2-[ (4-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (2-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-5-[ (1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (4-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-5-[ (1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -5-[ (1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (2-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-5- (2-metoxifenil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

2. [ (3-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-5- (2-metoxifenil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-5-metil-2- (fenoximetil) -4H-tiazolo[5, 4-c]azepin-4-ona, 5- (ciclopropilmetil) -6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-ciclopropil-2-[ (3-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (ciclopropilmetil) -2-[ (3-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (ciclopropilmetil) -2-[ (2-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (ciclopropilmetil) -2-[ (4-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-ciclopropil-6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -5- (2-piridinil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-5- (6-metil-2-piridinil) -2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (5-fluoro-2-piridinil) -6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -5- (3-piridinil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -5- (4-piridinil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (3-fluoro-2-piridinil) -6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-5- (4-metil-2-piridinil) -2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-5- (3-metil-2-piridinil) -2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (4-fluorofenoxi) metil]-5- (5-fluoro-2-piridinil) -6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (3-fluorofenoxi) metil]-5- (5-fluoro-2-piridinil) -6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

2. [ (2-fluorofenoxi) metil]-5- (5-fluoro-2-piridinil) -6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-etil-6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (5-fluoro-3-piridinil) -6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (3-fluoro-4-piridinil) -6, 7-dihidro-2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5- (2, 4-difluorofenil) -2-[ (2-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

2. [ (4-clorofenoxi) metil]-5- (4-fluorofenil) -6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-ciclopropil-2-[ (2-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5-ciclopropil-2-[ (4-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-5- (1-metiletil) -2- (fenoximetil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (3-fluorofenoxi) metil]-6, 7-dihidro-5- (1-metiletil) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

6, 7-dihidro-2- (fenilmetoxi) -tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-fluoro-5-[[ (4, 5, 6, 7-tetrahidro-4-oxotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) oxi]metil]-benzonitrilo, 6, 7-dihidro-2-[ (2-metilfenil) metoxi]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 6, 7-dihidro-2-[ (3-metilfenil) metoxi]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (2-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

trifluoroacetato de 2-[ (2-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, trifluoroacetato de 2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 2-[ (4-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, trifluoroacetato de 2-[ (4-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

6, 7-dihidro-2-[ (4-metilfenil) metoxi]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (2, 4-difluorofenil) -2-[ (3, 5-difluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (2, 4-difluorofenil) -2-[ (3, 4-difluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 5 4-[[[5- (2, 4-difluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4-oxotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il]oxi]metil]-benzonitrilo,

2. [[[5- (2, 4-difluorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-4-oxotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il]oxi]metil]-benzonitrilo,

2-[ (3-fluorofenil) metoxi]-6, 7-dihidro-5-[ (1R) -1, 2, 2-trimetilpropil]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (2, 4-difluorofenil) -6, 7-dihidro-2-[[4- (trifluorometil) fenil]metoxi]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona,

5. (2, 4-difluorofenil) -6, 7-dihidro-2-[ (2-metoxifenil) metoxi]-tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, 15

5. (2, 4-difluorofenil) -6, 7-dihidro-2-