Nuevos derivados de espiro[cicloalquil-1,3''-indol]-2''(1''H)-ona sustituidos y su uso como inhibidores de quinasa activada por mitógeno p38.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

- R1 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 1,

2 ó 3 heteroátomos seleccionados deátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo heteroaromático opcionalmentesustituido con uno o dos grupos seleccionados de grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado y -(CH2)pcicloalquiloC3-6, estando los grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tresgrupos seleccionados de átomos de flúor, grupos -OR y -NRR' en los que cada uno de R y R' seselecciona independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado y grupos C3-6cicloalquilo,

p representa un número entero de 0 a 3

o R1 representa un grupo de fórmula -CO-NHR6, en la que R6 representa un átomo de hidrógeno, unalquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquil C3-6-alquileno C1-2 o un grupoheteroaromático de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos denitrógeno, oxígeno y azufre, estando el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido con 1 ó 2 gruposalquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-6.

- R2 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de cloro y grupos metilo.

- R3 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno

- cada uno de R4 y R5 representa independientemente un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos conun grupo hidroxi,

o, R4 y R5 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cíclico de fórmula **Fórmula**

Nuevos derivados de espiro[cicloalquil-1, 3’-indol]-2’ (1’H) -ona sustituidos y su uso como inhibidores de quinasa activada por mitógeno p38

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.

Las MAP quinasas son enzimas conservadas evolutivamente que traducen señales de membrana en respuestas de expresión génica. En mamíferos, se pueden distinguir cuatro familias MAPK: las quinasas relacionadas con señales extracelulares (ERK1/2) , quinasas de extremo amino terminal Jun (JNK1/2/3) , proteínas p38 (alfa, beta, gamma y delta) y ERK5. La regulación de estas proteínas es ejercida por una cascada en tres capas compuesta por MAPK, quinasa de la MAPK y quinasa de la quinasa MAPK.

MAPK p38 se identificó originalmente como la diana de CSAID (fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas) , que tienen una función central en la vía de transducción de señales que conduce a la producción de TNF-alfa y otras citoquinas (Lee et al, 1984) . p38 se activa por fosforilación de Thr y Tyr por cualquiera de MKK3, MKK4 o MKK6 (Kyriakis y Avruch, 2001) en respuesta a estímulos estresores y proinflamatorios. A su vez, p38 fosforila sus efectores en residuos Ser y Thr, a saber proteína quinasas fosfatasas y factores de transcripción, tales como ATF-2, MEF2, MAPKAPK2, MSK1/2 o MNK1/2. En conjunto esta cascada de activación origina el control de la expresión génica a través de cuatro mecanismos diferentes: activación del factor de transcripción; estabilización de ARNm; traducción del ARNm; y fosforilación de histona en los sitios de unión a NK-kb en cromatina (Shi y Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001) .

Existen cuatro isoformas diferentes de p38 codificadas por genes distintos: p38 alfa, beta, gamma y delta, cada una de las cuales muestra un modelo de expresión en tejidos característico. Como se valora por los niveles de ARNm y proteínas (Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997) , p38 alfa y beta se expresan de forma ubicua, siendo la expresión de p38 beta más relevante en tejidos del SNC (cerebro, corteza, cerebelo, hipocampo y similares) . La expresión de p38 gamma se da de forma más notable en el músculo esquelético mientras que p38 delta está localizada fundamentalmente en el corazón, riñón, pulmón y glándulas suprarrenales. A nivel celular, p38 alfa y delta parecen ser las isoformas más relevantes en células inmunes (monocitos, macrófagos, neutrófilos y linfocitos) (Hale et al, 1999) . La inhibición farmacológica con inhibidores específicos de p38 alfa/delta así como los estudios de rastreo génico han indicado que p38 alfa es, de forma más probable, la isoforma que regula las respuestas inflamatorias a través de su substrato cadena abajo MAPKAP-K2 (Kotlyarov et al, 1999) . De igual modo, esta isoforma es necesaria en el desarrollo embrionario temprano puesto que ratones con eliminación génica de p38 alfa (p38 alfa EG) murieron en el día 12, 5 del desarrollo embrionario debido a insuficiencia placentaria y defectos vasculares (Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000) , un fenotipo que también se reproduce en el ratón con EG doble de MKK3/MKK6 (Brancho et al, 2003) . Por el contrario, el ratón con eliminación génica de p38 beta, gamma y delta no mostró ninguna deficiencia en el desarrollo (Beardmore et al, 2005; Sabio et al, 2005) . El ratón con eliminación génica de p38 beta parece responder de igual modo a estímulos proinflamatorios (LPS) que los controles de tipo salvaje, indicando que esta isoforma no tiene una función en la inflamación (Beardmore et al 2005) .

La contribución de la vía MAPK p38 a la inflamación se ha estudiado tanto in vivo como in vitro empleando diferentes series químicas de inhibidores de p38 (Pargellis y Regan, 2003; Kumar et al, 2003) . La molécula inhibidora usada de forma más extendida, SB203580, es, de hecho, un inhibidor doble p38alfa/beta. La inhibición de p38 abroga la liberación de TNF-alfa así como de otras citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 e IL-8, en PBMC, sangre entera o la línea de células de monocitos humanos THP-1.

En virtud de la implicación de p38 en la producción de TNF-alfa, se han ensayado inhibidores de p38 en modelos animales de enfermedades en las que TNF-alfa tiene una función patofisiológica. La inhibición de p38 reduce la artritis murina inducida por colágeno y la gravedad de la artritis inducida por adyuvantes en la rata (Pargellis y 45 Regan, 2003) . Por otro lado, los inhibidores de p38 también mejoran la resorción ósea en modelos animales de artritis, probablemente debido a la implicación de MAPK p38 en la diferenciación de osteoclastos. La inhibición de p38 atenúa la respuesta inflamatoria en un modelo murino de enfermedad de Crohn y disminuye la producción de TNF alfa en biopsias de pacientes humanos con enfermedad de Crohn (Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002) . Debido al uso exclusivo de la vía p38 por los neutrófilos, también se ha considerado que p38 es una diana para 50 enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Nick et al, 2002) . La inhibición de p38 reduce neutrofilia, citoquinas inflamatorias, MMP-9 y fibrosis en el pulmón (Underwood et al, 2000) . En modelos de piel de irradiación, la inhibición de p38 protege la epidermis contra la exposición aguda a radiación ultravioleta bloqueando la apoptosis y las respuestas inflamatorias (Hildesheim et al, 2004) . La inhibición de p38 también revierte los efectos hematopoyéticos en la médula ósea de pacientes con síndrome mielodisplásico en los que la sobreproducción de 55 TNF alfa tiene una función patofisiológica (Katsoulidis et al, 2005) .

En neoplasias hematopoyéticas, un estudio ha demostrado que los inhibidores de p38 pueden bloquear la proliferación de células de mieloma múltiple inhibiendo la producción de IL-6 y VEGF en células estromales de la médula ósea (Hideshima et al, 2002) .

p38 está implicada en mecanismos celulares clave tales como apoptosis, fibrosis e hipertrofia celular que son comunes a patologías cardíacas y vasculares. La inhibición farmacológica de p38 ha demostrado ser útil en la mejoría de lesión por reperfusión isquémica, isquemia cerebral focal, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca crónica y remodelado después de infarto de miocardio (See et al, 2004) .

Se ha descrito que la inhibición experimental de p38 es eficaz en reducir el dolor en modelos animales de neuropatía que se basan en la expresión de COX-2 y la producción de TNF alfa por células de la glia (Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004) .

Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en el que la quinasa de p38 desempeñe una función, incluyendo estados patológicos causados por una producción excesiva o no regulada de citoquinas proinflamatorias, incluyendo, por ejemplo, producción excesiva o no regulada de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 en un ser humano o en otro animal. La invención se extiende a dicho uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos mediados por citoquinas. Además, la invención se extiende a la administración a un ser humano de una cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para tratar cualquiera de tales enfermedades o trastornos.

Enfermedades o trastornos en los que la quinasa p38 desempeña una función bien directamente o través de citoquinas proinflamatorias incluyendo las citoquinas TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos óseos destructivos, trastornos neoplásicos, trastornos neurodegenerativos, enfermedades virales, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con la angiogénesis y trastornos relacionados con el dolor.

Enfermedades autoinmunes que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, fibromialgia, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, trombocitopenia, hepatitis activa crónica autoinmune, miastenia grave o enfermedad de Adison.

Enfermedades inmunes e inflamatorias que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, asma, EPOC, síndrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad de injerto frente a huésped, síndrome de Behcet, estados inflamatorios del ojo tales como conjuntivitis y uveitis,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

R1 G1

R2 G2 G3

G4 R3

N

R4

O R5

(I)

en la que & R1 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo heteroaromático opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado y - (CH2) pcicloalquilo C3-6, estando los grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados de átomos de flúor, grupos -OR y –NRR’ en los que cada uno de R y R’ se selecciona independientemente de átomo de hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado y grupos C3-6 cicloalquilo,

p representa un número entero de 0 a 3

o R1 representa un grupo de fórmula –CO-NHR6, en la que R6 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquil C3-6-alquileno C1-2 o un grupo heteroaromático de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-4 lineal o ramificado y cicloalquilo C3-6.

& R2 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de cloro y grupos metilo.

& R3 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno & cada uno de R4 y R5 representa independientemente un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi,

o, R4 y R5 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cíclico de fórmula en la que cada uno de n y m representa independientemente un número entero de 1 a 2 y G5 se selecciona de –O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C (R7R8) - y –N (LR9) -, seleccionándose R7 del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-4, grupos morfolina y morfolino-etoxi,

R8 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno y halógeno y grupo alquilo C1-4,

L representa un enlace directo, –SO2-, -CO-, - (CO) O-, - (CO) NH-, - (SO2) NH-, y

R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo - (CH2) q-cicloalquilo C3-6, un grupo arilo C5-C10 o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, S y O, estando los grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de átomos de halógeno, grupos -OR” y -NR”R’”, y estando los 5 grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de grupos C1-4 alquilo lineal o ramificado, átomos de halógeno, grupos -OR” y -NR”R’” en los que cada uno de R” y R’” se selecciona independientemente de átomos de hidrógeno, grupos alquilo C1-4 y grupos cicloalquilo C3-6, o R” y R’” junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros saturado que opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S, y q

representa un número entero de 0 a 3

& G1 se selecciona de un átomo de nitrógeno o un grupo –CH= o –CF=

& G2 se selecciona de un átomo de nitrógeno o un grupo –CH= o –CF=

& G3 se selecciona de un átomo de nitrógeno o un grupo –CH=, –CCl= o -CF=, y

& G4 se selecciona de un átomo de nitrógeno o un grupo –CH= o -CF=

y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

(a) R1 se selecciona de grupos triazolilo, oxadiazolilo e imidazolilo, los cuales pueden estar todos opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquilo C1-4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6 y -CF3,

o R1 representa un grupo de fórmula –CO-NHR6, en la que R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo

C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquil C3-6-alquileno C1-2, un grupo isoxazolilo, triazolilo o un grupo piridilo, y/o

(b) R2 se selecciona del grupo consistente en un átomo de cloro y un grupo metilo, y/o

(c) R3 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, y/o

(d) cada uno de R4 y R5 representa independientemente un grupo metilo o un grupo 2-hidroxietilo o R4 y R5 forman 25 junto con el átomo de carbono al que está unido un grupo cíclico de fórmula en la que cada uno de n y m representa independientemente un número entero de 1 a 2 y G5 se selecciona de –O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C (R7R8) -y –N (LR9) -, seleccionándose R7 del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, grupos morfolina y morfolino-etoxi, R8 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo,

L se selecciona del grupo consistente en un enlace directo, -SO2-, -CO-, - (CO) O-y –C (O) NH-

R9 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo o piridilo, estando los grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de un átomo de cloro, grupos piperazina y morfolina y estando los grupos fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de un átomo de cloro, grupos metilo, piperazina y morfolina, y/o (e) G5 se selecciona de –O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C (R7R8) - y –N (LR9) -, seleccionándose R7 del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, grupos morfolina y morfolino-etoxi, R8 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo, L se selecciona del grupo consistente en un enlace directo, -SO2-, -CO-, - (CO) O- y –C (O) NH-, R9 representa un grupo metilo, terc-butilo, ciclopropilo, fenilo,

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un átomo de cloro, un grupo piperazina o un grupo morfolina, y/o

(f) G1 se selecciona de los grupos –CH= y –CF=, y/o

(g) G2 se selecciona de un átomo de nitrógeno y un grupo –CH=, y/o

(h) G3 se selecciona de los grupos consistentes en un átomo de nitrógeno, grupos –CH= y –CCl=, y/o

(i) G4 se selecciona de un átomo de nitrógeno o un grupo –CH=.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 (a) , en el que R1 representa un grupo triazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo metilo o R1 representa un grupo de fórmula –CO-NHR6, en la que R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilo o un grupo isoxazolilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa un grupo triazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo metilo o R1 representa un grupo de fórmula –CO-NHR6, en la que R6 representa un grupo ciclopropilo o un grupo isoxazolilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 2 (b) , en el que R2 representa un grupo metilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 2 (c) , en el que R3 representa un átomo de hidrógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 2 (d) , en el que R4 y R5 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cíclico de fórmula en la que cada uno de n y m representa independientemente un número entero de 1 a 2 y G5 se selecciona de –O-,

S-, -SO-, -SO2-, -C (R7R8) -y –N (LR9) -, seleccionándose R7 del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, grupos morfolina y morfolino-etoxi, R8 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo,

L se selecciona del grupo consistente en un enlace directo, -SO2-, -CO-, - (CO) O- y –C (O) NH-

R9 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo fenilo o piridilo, estando los grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de un átomo de cloro, grupos piperazina y morfolina y estando los grupos fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de un átomo de cloro, grupos metilo, piperazina y morfolina.

8. Un compuesto según la reivindicación 2 (e) , en el que L se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo y -SO2- y R9 representa un grupo metilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 2 (h) , en el que G3 se selecciona de los grupos que consisten en un átomo de nitrógeno y un grupo -CH=.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 representa un grupo triazolilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo metilo o R1 representa un grupo de fórmula –CO-NHR6, en la que R6 representa un grupo ciclopropilo o un grupo isoxazolilo, R2 representa un grupo metilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 y R5 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cíclico de fórmula en la que cada uno de n y m representa independientemente un número entero de 1 a 2 y G5 se selecciona de –O-, -S-, -C (R7R8) - y -N (LR9) -, seleccionándose R7 del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo morfolina y un grupo morfolino-etoxi, R8 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metilo, L se selecciona del grupo consistente en un enlace directo o -SO2-, y R9 representa un grupo metilo, G1 se selecciona de los grupos –CH= y –CF=, G2, G3 y G4 se seleccionan independientemente de un átomo de nitrógeno o un grupo –CH=.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 que es uno de:

N-Ciclopropil-4-metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N-Ciclopropil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclobutano-1, 3'-indol]-6'-il) benzamida N-Isopropil-4-metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N-4-Dimetil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida 4-Metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida 3- (3, 3-Dimetil-2-oxoindolin-6-il) -4-metilbenzamida N-Ciclobutil-4-metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N- (Ciclopropilmetil) -4-metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N-terc-Butil-4-metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida 4-Metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) -N- (piridin-2 il) benzamida N- (Isoxazol-3-il) -4-metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida 4-Metil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) -N- (1H-1, 2, 4-triazol-3-il) benzamida 4-Cloro-N-ciclopropil-3- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N-Ciclopropil-6-metil-5- (2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) nicotinamida N-Ciclopropil-3- (3, 3-dimetil-2-oxoindolin-6-il) -4-metilbenzamida N- (Ciclopropilmetil) -3- (3, 3-dimetil-2-oxoindolin-6-il) -4-metilbenzamida 3- (3, 3-Dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -N-isoxazol-3-il-4-metilbenzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (1, 3, 3-trimetil-2-oxoindolin-6-il) benzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (2-oxo-2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro[indolin-3, 4'-piran]-6-il) benzamida N-Isoxazol-3-il-4-metil-3- (2-oxo-1, 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3, 4'-piran]-6-il) benzamida 3- (3, 3-bis (2-Hidroxietil) -2-oxoindolin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (2-oxo-2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro[indolin-3, 4'-tiopiran]-6-il) benzamida N-Ciclopropil-3- (2-oxo-1, 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3, 4'-tiopiran-1-óxido]-6-il) -4-metilbenzamida N-Ciclopropil-3- (1', 1'-dioxido-2-oxo-1, 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3, 4'-tiopiran]-6-il) -4-metilbenzamida N- (Ciclopropilmetil) -3- (1', 1'-dioxido-2-oxo-1, 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3, 4'-tiopiran]-6-il) -5-fluoro-4

metilbenzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (1'-metil-2-oxoespiro[indolin-3, 4'-piperidin]-6-il) benzamida 6- (5- (Ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) -2-oxoespiro[indolin-3, 4'-piperidin]-1'-carboxilato de terc-butilo N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (1'- (metilsulfonil) -2-oxoespiro[indolin-3, 4'-piperidin]-6-il) benzamida N-Ciclopropil-3- (4, 4-difluoro-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) -4-metilbenzamida 3- (4, 4-Difluoro-2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclohexano-1, 3'-indol]-6'-il) -N-isoxazol-3-il-4-metilbenzamida N-ciclopropil-3- (4-hidroxi-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) -4-metilbenzamida (Isómero mayoritario) N-ciclopropil-3- (4-hidroxi-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) -4-metilbenzamida (Isómero minoritario) N-ciclopropil-3- (4-hidroxi-4-metil-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) -4-metilbenzamida (Isómero mayoritario) N-ciclopropil-3- (4-hidroxi-4-metil-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) -4-metilbenzamida (Isómero minoritario) N- (ciclopropilmetil) -3- (4-hidroxi-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) -4-metilbenzamida N-ciclopropil-4-metil-3- (4- (2-morfolinoetoxi) -2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida N-ciclopropil-4-metil-3- (4-morfolino-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida (Isómero mayoritario)

N-ciclopropil-4-metil-3- (4-morfolino-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida (Isómero minoritario) N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4-morfolino-2'-oxoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-6'-il) benzamida (Isómero mayoritario)

N-Ciclopropil-4-metil-3- (2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclopentano-1, 3'-pirrolo[2, 3-b]piridina]-6'-il) benzamida 3- (5'-Cloro-2'-oxoespiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-6'-il) -N-ciclopropil-benzamida N-Ciclopropil-3- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-6-il) -4-metilbenzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclopentano-1, 3'-pirrolo-[3, 2-b]piridin]-6'-il) benzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (2'-oxo-1', 2, 2', 3, 5, 6-hexahidroespiro[piran-4, 3'-pirrolo-[3, 2-b]piridin]-6'-il) benzamida Hidrocloruro de N-ciclopropil-3- (4, 4-difluoro-2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclohexano-1, 3'-pirrolo[3, 2-b]piridina]-6'-il)

4. metilbenzamida N-ciclopropil-4-metil-3- (4-morfolino-2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclohexano-1, 3'-pirrolo[3, 2-b]piridina]-6'il) benzamida (Isómero mayoritario) N-ciclopropil-4-metil-3- (4-morfolino-2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclohexano-1, 3'-pirrolo[3, 2-b]piridina]-6'

il) benzamida (Isómero minoritario) N-Ciclopropil-4-metil-3- (2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclopentano-1, 3'-pirrolo[3, 2-c]piridin]-6'-il) benzamida N-Ciclopropil-4-metil-3- (6'-oxo-6', 7'-dihidroespiro[ciclopentano-1, 5'-pirrolo[2, 3-d]pirimidin]-2'-il) benzamid.

6. (2-Metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. [2-Metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil]espiro[ciclobutano-1, 3'-indol]-2' (1'H) -on.

6. (2-Metil-5- (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. (5- (5-Ciclopropil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. (2-Metil-5- (5- (trifluorometil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-ona 3, 3-Dimetil-6- (2-metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) indolin-2-ona 6- (2-Metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro [indolin-3, 4'-piran]-2-ona 1'- (4-Clorofenil) -6- (2-metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) espiro [indolin-3, 4'-piperidin]-2-ona 6-[3-Fluoro-2-metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil]-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[indol-3, 4'-piran]-2 (1H) -ona Cloruro de hidrógeno d.

6. [2-metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil]-2, 3, 5, 6-tetrahidroespiro[piran-4, 3'

pirrolo[3, 2-b]piridin]-2' (1'H) -ona 4, 4-Difluoro-6'- (2-metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) espiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-ona 4-Hidroxi-6'- (2-metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) espiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. (3-Fluoro-2-metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. (2-Metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (2- morfolinoetoxi) espiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6- (2-Metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1'- (metilsulfonil) espiro [indolin-3, 4'-piperidin]-2-ona 6- (2-Metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -1'-tosilespiro[indolin-3, 4'-piperidin]-2-on.

6. (2-Metil-5- (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4-morfolinoespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6'- (2-Metil-5- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6'- (2-Metil-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-ona 4, 4-Difluoro-6'- (2-metil-5- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) espiro-[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-ona 4-Hidroxi-6'- (2-metil-5- (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) espiro [ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6'- (5- (5-Ciclopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-metilfenil) -4-hidroxiespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6'- (2-Metil-5- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6'- (2-Metil-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) fenil) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6-[2-Metil-5- (2-metil-1H-imidazol-5-il) fenil]-2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro[indol-3, 4'-piran]-2 (1H) -ona 6- (2-Metil-5- (5-metil-1H-imidazol-2-il) fenil) -2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro-[indolin-3, 4'-piran]-2-ona.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de alivio por la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que el estado patológico o enfermedad es artritis reumatoide, lesión por isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal, síndrome agudo coronario, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma múltiple.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un producto de combinación que comprende:

(i) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y

(ii) otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) agonistas ∀2, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfrquinasa, (7) antagonistas del receptor de adenosina A2B, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk quinasa, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4, (13) metotrexato, (14) inhibidores de JAK3, (15) inhibidores de DHODH y (16) un DMARD (fármaco antirreumático modificador de enfermedad) .