Procedimiento para fabricar ácido 2-[(3,5-difluoro-3''-metoxi-1,1''-bifenil-4-il)amino]nicotínico.

Un procedimiento para fabricar ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,

1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico, que comprende las etapas de:

a) proporcionar 3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina,

b) preparar y aislar una sal de aminio de la 3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina, y

c) además hacer reaccionar la sal de aminio de 3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina obtenida en b) para obtener ácido 2-[(3,5-difluoro-3'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)amino]nicotínico.

Procedimiento para fabricar ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil4-il) amino]nicotínico.

Este compuesto, que tiene la estructura de fórmula (I) , así como un procedimiento para su fabricación, están descritos en la solicitud internacional de patente WO 2008/077639 A1.

Es un hecho generalmente conocido que la cantidad de impurezas presentes en las sustancias farmacéuticas debe reducirse o, si es posible, eliminarse, debido a las limitaciones reglamentarias asociadas a las sustancias farmacéuticas.

En particular, la Nota Orientativa para el Establecimiento de Límites de Residuos de Catalizadores Metálicos o Reactivos Metálicos en las Sustancias Farmacéuticas, elaborada por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) , fija un límite de concentración para los residuos metálicos presentes en las sustancias farmacéuticas, debido al uso de un catalizador metálico o reactivo metálico específico en los procedimientos de síntesis para la fabricación de dichas sustancias farmacéuticas.

Además, la Nota Orientativa sobre los Límites de Impurezas Genotóxicas Elaborada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMEA fija los límites de concentración de las impurezas genotóxicas en las sustancias farmacéuticas. Algunas de las impurezas que suelen residir en las sustancias farmacéuticas son potencialmente genotóxicas (reactivos, intermedios o subproductos) ya sea porque son conocidas como agentes genotóxicos y/o carcinógenos (p.ej., los agentes alquilantes) o porque son sustancias que presentan una "alerta estructural" asociada con genotoxicidad (Judson P, J Toxicol Sci, 2002, 27 (4) , 278) .WO 2008/077639 A1 describe un procedimiento en dos etapas para la fabricación de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico:

Etapa a)

FFO 1. K2CO3, Pd (PPh3) 4

en tolueno / MeOH BOH2N

+

O O

2. 80ºC una noche / acetato F

F Br de etilo / sol. ac. K2CO3

4. bromo-2, 6-difluoroanilina ácido 3-metoxifenilborónico 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina

Etapa b)

O O H F

F O OH N

Cl N O

F O + NF

3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ácido 2-cloronicotínico ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'metoxi-1, 1'-bifeamina nil-4-il) amino) nicotínico Los inventores han encontrado ahora inesperadamente, al hacer la elección apropiada de las condiciones de reacción, particularmente al formar y aislar una sal de aminio de 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina, que el procedimiento descrito en WO 2008/077639 A1 puede ser optimizado para disminuir el contenido de impurezas, que pueden ser residuos metálicos procedentes de los catalizadores a base de metales, subproductos del procedimiento de reacción o intermedios que no han reaccionado, sospechosas de ser genotóxicas, al tiempo que se mantiene o incrementa rendimiento de la reacción.

Los inventores también han encontrado inesperadamente que, usando un catalizador de Pd/C para la reacción de acoplamiento entre 4-bromo-2, 6-difluoroanilina y ácido 3-metoxifenilborónico, el rendimiento total de la reacción puede incrementarse significativamente en comparación con el procedimiento descrito en el documento WO 2008/077639.

Por lo tanto, un primer aspecto de la invención proporciona un procedimiento para fabricar ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico, que comprende las etapas de:

a) proporcionar 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina,

b) preparar y aislar una sal de aminio de la 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina, y

c) además hacer reaccionar la sal de aminio de 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina obtenida en b) para obtener ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento para fabricar ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'bifenil-4-il) amino]nicotínico, que comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar 4-bromo-2, 6-difluoroanilina con ácido 3-metoxifenilborónico en presencia de un catalizador de Pd/C para obtener 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina, y

ii) además hacer reaccionar la 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina obtenida en la etapa i) para obtener el ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico.

Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en donde X- es el anión de un ácido mineral o un ácido orgánico.

Típicamente, en la etapa a) , la 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina se obtiene haciendo reaccionar 4-bromo-2, 6difluoroanilina con ácido 3-metoxifenilborónico. La etapa a) del procedimiento típicamente corresponde a una reacción de acoplamiento de un haloareno con un ácido arilborónico y se puede llevar a cabo en las condiciones de la reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2475) o como se describe en WO 2008/077639 A1. Típicamente dicha reacción es catalizada por catalizadores de paladio tales como el complejo formado por [1, 1'bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) y diclorometano (1:1) , tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) , bis (trifenilfosfina) -cloruro de paladio (II) o tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) en un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, dimetilformamida (DMF) o dimetoxietano (DME) y en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o fosfato de potasio a una temperatura de 70 a 140 ºC.

En una realización preferida, la etapa a) , es decir, hacer reaccionar 4-bromo-2, 6-difluoroanilina con ácido 3metoxifenilborónico para obtener 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina es catalizada por un catalizador heterogéneo de paladio sobre carbono (catalizador de Pd/C) . Típicamente en dicho catalizador de Pd/C la razón molar paladio a carbono está en el intervalo de 0, 5 a 20%, preferiblemente de 1 a 15%. Típicamente, el catalizador de Pd/C se aplica suspendido en una solución acuosa de carbonato de sodio o carbonato de potasio. El catalizador de Pd/C se carga típicamente en una cantidad que está en el intervalo de 1 a 20 % en peso del sustrato, preferiblemente de 2 a 15 % en peso . Si la etapa a) es catalizada por un catalizador de Pd/C, puede estar presente en el medio de reacción un disolvente polar tal como agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tercbutanol, n-pentanol, alcohol terc-pentílico (alcohol terc-amílico) , etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol o glicerol. Un disolvente particularmente preferido es el etanol.

Típicamente, la 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina obtenida en la etapa a) se aísla y purifica usando técnicas habituales de purificación antes de efectuar la etapa b) , es decir, la formación de la sal de aminio (es decir, una sal de amonio no cuaternario) . Se describen técnicas habituales de purificación en Purification of Laborator y Chemicals, 3ª edición, 1988, Ed. Pergamon Press, e incluyen la extracción ácido-base en un disolvente y posterior destilación de dicho disolvente.

La sal de aminio de la etapa b) se forma típicamente mezclando un ácido mineral o un ácido orgánico con 3, 5difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina, preferiblemente mezclando dicho ácido con una solución o suspensión de 3, 5difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina en un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcanos C5-C8, haloalcanos C1-C8, alcoholes, ésteres, éteres, agua y sus mezclas.

De acuerdo con la invención, la expresión ácido mineral se refiere a un ácido obtenido por reacción química a partir de minerales inorgánicos. Los ácidos minerales preferidos se seleccionan del grupo que consiste en ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y sus mezclas.

De acuerdo con la invención, la expresión ácido orgánico se refiere a un compuesto orgánico con propiedades ácidas. Los ácidos orgánicos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en ácido ciclámico, ácido etano-1, 2disulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1, 5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido tiociánico, ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 4bromobencenosulfónico, y sus mezclas.

Preferiblemente, el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para fabricar ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico, que comprende las etapas de:

a) proporcionar 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina,

b) preparar y aislar una sal de aminio de la 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina, y

c) además hacer reaccionar la sal de aminio de 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina obtenida en b) para obtener ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde en la etapa a) la 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina se obtiene haciendo reaccionar 4-bromo-2, 6-difluoroanilina con ácido 3-metoxifenilborónico.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde la etapa c) comprende la etapa de c1) hacer reaccionar la sal de aminio de la 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina obtenida en la etapa b) con ácido 2-cloronicotínico o c2) hidrolizar la sal de aminio de la 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina obtenida en la etapa b) para obtener 3, 5difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina y hacer reaccionar la 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina así obtenida con ácido 2cloronicotínico.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal de aminio en la etapa b) se forma mezclando un ácido mineral o un ácido orgánico con una solución o suspensión de la 3, 5-difluoro3’-metoxibifenil-4-amina, en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcanos C5-C8, haloalcanos C1-C8, alcoholes, ésteres y éteres, agua y sus mezclas.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en donde:

-el ácido mineral se selecciona del grupo que consiste en ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y sus mezclas; y/o

-el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido ciclámico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1, 5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido tiociánico, ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 4-bromobencenosulfónico, y sus mezclas; y/o

-el disolvente se selecciona del grupo que consiste en pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, clorometano, diclorometano, tetraclorometano, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tbutanol, n-pentanol, alcohol terc-pentílico (alcohol terc-amílico) , etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, monoetil éter de dietilenglicol, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilenglicol, agua y sus mezclas, preferiblemente n-hexano, diclorometano, etilenglicol, propilenglicol, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, agua y sus mezclas.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde la razón de volumen de disolvente en la etapa b) a masa de 4-bromo-2, 6-difluoroanilina de la etapa a) está en el intervalo de 2:1 a 50:1, preferiblemente de 5:1 a 25:1.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la etapa c1) o c2) tiene lugar en un disolvente o en una mezcla de disolventes.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, t-butanol, n-pentanol, alcohol terc-pentílico (alcohol terc-amílico) , etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, monoetil éter de dietilenglicol, tetrahidrofurano, 1, 4-dioxano, 1, 2-dioxano, 1, 3-dioxano y sus mezclas.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde en la etapa c1) o c2) se añade un ácido mineral como se ha definido en la reivindicación 4 o 5 o un ácido orgánico como se ha definido en la reivindicación 4 o 5 a la mezcla de reacción.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en donde el ácido se añade en forma de una solución acuosa; y/o en donde la relación volumétrica de disolvente a ácido está en el intervalo de 1:5 a 1:15, preferiblemente de 1:2 a

1:10.

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar 4-bromo-2, 6-difluoroanilina con ácido 3-metoxifenilborónico para obtener 3, 5-difluoro-3’metoxibifenil-4-amina,

b) formar y aislar una sal de aminio de la 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina obtenida en la etapa a) mezclando un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido ptoluenosulfónico, y sus mezclas con una solución o suspensión de 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en n-hexano, diclorometano, etilenglicol, propilenglicol, acetato de n

propilo, acetato de isopropilo y sus mezclas, y

c1) hacer reaccionar la sal de aminio de la 3, 5-difluoro-3’-metoxibifenil-4-amina de la etapa b) con ácido 2cloronicotínico.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en donde la etapa a) es catalizada por un catalizador de Pd/C.

13. Un procedimiento para fabricar ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico, que comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar 4-bromo-2, 6-difluoroanilina con ácido 3-metoxifenilborónico en presencia de un catalizador de Pd/C para obtener 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina, y

ii) además hacer reaccionar la 3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina obtenida en la etapa i) para obtener el ácido 215