Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos.

Una combinación que comprende (a) un agonista ß2 y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3,

que es 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas βadrenérgicos y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.

Antecedentes de la invención Los agonistas β-adrenérgicos, en particular los agonistas β2-adrenérgicos, y los agentes antimuscarínicos, en particular los antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, son dos clases de fármacos broncodilatadores útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

Se sabe que ambas clases de fármacos pueden usarse en combinación. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO0238154 y WO03000241 describen algunos ejemplos de estas combinaciones.

Son conocidas las combinaciones de fármacos en las que los ingredientes activos funcionan vía diferentes rutas que son fisiológicamente útiles. Frecuentemente, surge la ventaja terapéutica porque la combinación puede lograr un efecto terapéuticamente útil usando concentraciones inferiores de cada componente activo. Esto permite minimizar los efectos secundarios de la medicación. Así, la combinación se puede formular de forma que cada ingrediente activo está presente en una concentración que es subclínica en células que no son las células diana de la enfermedad. No obstante, la combinación es terapéuticamente eficaz en células diana que responden a ambos ingredientes.

A pesar de la discusión de más arriba, se conoce que las combinaciones de conocidos receptores M3 muscarínicos y agonistas β-adrenérgicos, que son usados en combinación para tratar trastornos respiratorios, tienen un efecto no deseado en el corazón. Parece que las células cardiacas son susceptibles tanto a conocidos antagonistas M3 como a conocidos agonistas β-adrenérgicos, de la misma forma que las células en el tracto respiratorio. Los efectos secundarios parece que son más prominentes y frecuentes cuando ambas clases de fármacos se usan en combinación. Así, el uso de combinaciones de agentes muscarínicos y agonistas β-adrenérgicos conocidos implican efectos secundarios cardiacos no deseados, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, dolencias similares a angina y arritmias, limitando por tanto el valor terapéutico de la combinación, especialmente en pacientes con un trastorno cardíaco subyacente.

Descripción de la invención Sorprendentemente se ha encontrado ahora que una combinación de ciertos antagonistas de los receptores M3 muscarínicos (en lo sucesivo denominados antagonistas de M3 de la invención) con agonistas β2-adrenérgicos (en lo sucesivo denominados agonistas β2) producen efectos secundarios sobre el corazón significativamente menores, tales como taquicardia, que las combinaciones propuestas en el estado de la técnica, conservando aún una robusta actividad en el tracto respiratorio.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una combinación que comprende (a) un agonista β2 y (b) un antagonista de receptores M3 muscarínicos que es 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.

Ejemplos de aniones farmacéuticamente aceptables de ácidos mono o polivalentes son aniones derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Además, se pueden usar las mezclas de los ácidos anteriormente mencionados.

Típicamente, el antagonista de los receptores M3 muscarínicos es bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) 1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.

Típicamente, la combinación contiene los ingredientes activos (a) y (b) formando parte de una sola composición farmacéutica.

Para evitar dudas, la fórmula arriba representada y el término 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano se entiende que abarcan las sales en forma disociada, parcialmente disociada o no disociada, por ejemplo en solución acuosa. Las diferentes sales del compuesto pueden existir en forma de solvatos, es decir en forma de hidratos y todas estas formas también están dentro del alcance de la presente invención. Además, las diferentes sales y solvatos del compuesto pueden existir en forma amoría o en forma de diferentes polimorfos dentro del alcance de la presente invención.

También se proporciona un producto que comprende (a) un agonista β2 y (b) un antagonista de M3 de la invención como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o animal. Típicamente, el producto es para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que es asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva

crónica (EPOC) , hiperrreactividad bronquial o rinitis, en un paciente humano o animal.

La presente invención además proporciona el uso de (a) un agonista β2 y (b) un antagonista de M3 de la invención para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal.

También se proporciona el uso de (b) un antagonista de M3 de la invención para la preparación de un medicamento, para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en combinación con (a) un agonista β2 para el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal.

También se proporciona el uso de (a) un agonista β2 para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria en un paciente humano o animal por co-administración simultánea, concomitante, separada o secuencial con (b) un antagonista de M3 de la invención.

Típicamente, dicha enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

Típicamente, dicho paciente humano o animal padece una afección cardiaca pre-existente o una afección que podría agravarse por taquicardia, por ejemplo, pacientes que tienen arritmia cardiaca pre-existente, hipo o hipertensión, angina o dolencias de tipo angina, historia de infarto de miocardio, enfermedad de la arteria coronaria o pacientes mayores. Preferiblemente dicho paciente es un ser humano.

También se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un agonista β2 y (b) un antagonista de M3 de la invención en asociación con (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un kit de envases separados que comprende (b) un antagonista de M3 de la invención junto con instrucciones para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en combinación con (a) un agonista β2, para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o es susceptible a dicha enfermedad respiratoria.

Además se proporciona un embalaje que comprende (b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un agonista β2 para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria.

Además se proporciona una combinación, producto, kit de envases separados o embalaje como se describe previamente en la presente memoria donde dicha combinación, producto, kit de envases separados o embalaje además comprende (c) otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b) corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d) inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de p38 quinasa y (f) agonistas del receptor NK1 para uso simultáneo, separado o secuencial. Típicamente, el compuesto activo adicional (c) es seleccionado del grupo que consiste en (a) inhibidores de PDE IV y (b) corticosteroides.

Es una realización de la presente invención que la combinación, producto, kit de envases separados o embalaje comprende (b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un agonista β2 como únicos compuestos activos.

Es también una realización de la presente invención el uso de (b) un antagonista de M3 de la invención y (a) un agonista β2 sin ningún otro compuesto activo para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a antagonismo M3 en un paciente humano o animal.

Los agonistas β2-adrenérgicos... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende (a) un agonista β2 y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3, que es 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptores muscarínicos M3 (b) es bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.

3. Una combinación según la reivindicación 1 o 2, en donde el agonista β2 se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R, R) formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina y tulobuterol, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.

4. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola composición farmacéutica.

5. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además (c) otro compuesto activo seleccionado de: (i) inhibidores de PDE IV, (ii) corticosteroides, (iii) , antagonistas de leucotrieno D4, (iv) inhibidores de egfr-quinasa, (v) inhibidores de p38 quinasa y (vi) agonistas del receptor NK1.

6. Una combinación según la reivindicación 5, en donde el compuesto activo (c) se selecciona del grupo que consiste en (i) inhibidores de PDE IV y (ii) corticosteroides.

7. Uso de (a) un agonista β2 como se define en la reivindicación 1 o 3, y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 como se define en la reivindicación 1 o 2, para la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que es asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , hiperreactividad bronquial o rinitis, en un paciente.

8. Uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

9. Uso según la reivindicación 7 u 8, en donde el paciente padece una afección cardiaca preexistente o una afección que se vería agravada por taquicardia.

10. Un producto que comprende (a) un agonista β2 como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 como se define en la reivindicación 1 o 2, como una preparación combinada para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente que padece

o es susceptible a una enfermedad respiratoria como se define en la reivindicación 7 u 8.

11. Un producto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende además un compuesto activo (c) , como se define en la reivindicación 5 o 6.

12. Un kit de envases separados que comprende (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 junto con instrucciones para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en combinación con (a) un agonista β2 como se define en la reivindicación 1 o 3, para uso en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una enfermedad respiratoria según la reivindicación 7 u 8.

13. Un kit para uso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además un compuesto activo (c) , como se define en la reivindicación 5 o 6.

14. Un embalaje que comprende (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 como se define en la reivindicación 1 o 2 y (a) un agonista β2 como se define en la reivindicación 1 o 3, para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 7 u 8.

15. Un embalaje para uso según la reivindicación 17, que comprende además un compuesto activo (c) como se define en la reivindicación 5 o 6.

16. Un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en combinación con un agonista β2 como se define en la reivindicación 1 o 3, para el tratamiento de una enfermedad respiratoria según la reivindicación 7 u 8.

17. Un antagonista de receptores muscarínicos M3 para uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el paciente padece una afección cardiaca preexistente o una afección que se vería agravada por taquicardia.

18. Un agonista β2 según la reivindicación 1 o 3, para uso simultáneo, concomitante, separado o secuencial en

combinación con un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria según se define en la reivindicación 7 u 8.

19. Un agonista β2 según la reivindicación 18, en donde el paciente padece una afección cardiaca preexistente o una afección que se vería agravada por taquicardia.

20. Una combinación que comprende (a) un agonista β2 como se define en la reivindicación 1 o 3 y (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 como se define en la reivindicación 1 o 2, para uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio al tiempo que produce menos efectos secundarios cardíacos que una combinación terapéuticamente equivalente de tiotropio con el agonista β2.

21. Una combinación que comprende (a) un agonista β2 que es formoterol o salmeterol, (b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 como se define en la reivindicación 1 o 2, y (c) un corticosteroide seleccionado de prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona.