Novedosos compuestos multicíclicos y el uso de los mismos.

Un compuesto de fórmula IIIa:**Fórmula**

en la que:

cada uno de A y B es,

independientemente, C(≥O);

E y F, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman:

un grupo cicloalquilo C5 sustituido o sin sustituir;

R1 es hidrógeno;

R2 es alquilo C1-C6 que tiene al menos un sustituyente J4;

J es independientemente en cada aparición:

J3-(J2)n-(J1)m- en la que cada uno de n y m es, independientemente, 0 ó 1;

cada uno de J1 y J2 es, independientemente,

carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, aril C6-C10-carbonilo, carboniloxi, amino, alquilamino C1-C6,dialquil C1-C6-amino, amido, alquil C1-C6-amido, dialquil C1-C6-amido, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6,cicloalquilo C3 a C7, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo; yJ3 es:

hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, NO2, carboxilo, alquilo C1-C6, ariloxi C6-C10-carbonilo, alquiloxiC1-C20-carbonilo, un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo, o heterocicloalquilo; y

J4 es dimetilamino-, dietilamino, 4-morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; y

X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman:

un grupo fenilo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo fenilo sustituido tiene al menos unsustituyente J; o

un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupoheteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J y en el que dicho heteroarilo es piridina o Nóxidode piridina,

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos compuestos multicíclicos y al uso de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a novedosos compuestos multicíclicos y a su uso, por ejemplo, para la mediación de actividad enzimática.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP, también llamada poli (ADP-ribosa) sintetasa, o PARS) es una enzima nuclear que cataliza la síntesis de cadenas de poli (ADP-ribosa) de NAD+ en respuesta a roturas de ADN monocatenario como parte del proceso de reparación de ADN (de Murcia y col. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 172; Alvarez-Gonzalez y col. Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 33) . Los sustratos de proteína asociados a cromatina para la ADPribosilación, que incluyen histonas, enzimas metabolizantes de ADN y la propia PARP, están modificados sobre residuos de glutamato de la superficie. La PARP cataliza la unión de una unidad de ADP-ribosa a la proteína (iniciación) , seguido de polimerización de hasta 200 monómeros de ADP-ribosa (alargamiento) mediante enlaces 2'1quot; glucosídicos. Además, la PARP cataliza la ramificación del polímero a una menor frecuencia.

La función de PARP en el proceso de reparación de ADN está incompletamente definida. Se sugiere que la unión de PARP a ADN bicatenario cortado facilita el proceso de reparación bloqueando transitoriamente la replicación o recombinación de ADN. La posterior poli (ADP-ribosil) ación de PARP e histonas puede producir la introducción de una sustancial carga negativa, provocando la repulsión de las proteínas modificadas del ADN. Entonces se propone que la estructura de cromatina se relaja, potenciando el acceso de las enzimas de reparación de ADN al sitio de lesión.

Se postula que excesiva activación de PARP en respuesta a lesión celular o estrés produce muerte celular (Sims y col. Biochemistr y 1983, 22, 5188; Yamamoto y col. Nature 1981, 294, 284) . La activación de PARP por roturas de cadenas de ADN puede estar mediada por óxido nítrico (NO) o diversos productos intermedios de oxígeno reactivo. Si el grado de lesión del ADN es grande, la PARP puede catalizar una enorme cantidad de poli (ADP-ribosil) ación, agotando los niveles de NAD+ de las células. Como la célula intenta mantener la homeostasis resintetizando NAD+, los niveles de ATP pueden disminuir precipitadamente (ya que la síntesis de una molécula de NAD+ requiere cuatro moléculas de ATP) y la célula puede morir mediante el agotamiento de sus reservas de energía.

Se ha informado que la activación de PARP desempeña una función en la muerte celular en varios estados de enfermedad, sugiriendo que los inhibidores de PARP tendrían eficacia terapéutica en aquellas afecciones. Se ha observado poli (ADP-ribosil) ación potenciada tras isquemia cerebral focal en la rata, compatible con la activación de PARP en accidente cerebrovascular (Tokime y col. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991) . Un conjunto sustancial de datos farmacológicos y genéticos soporta la hipótesis de que los inhibidores de PARP serían neuroprotectores tras isquemia cerebral, o accidente cerebrovascular. Los inhibidores de PARP protegieron contra neurotoxicidad inducida por NMDA o NO en cultivos corticales cerebrales de rata (Zhang y col., Science 1994, 263, 687; Eliasson y col. Nature Med. 1997, 3, 1089) . El grado de neuroprotección observado para la serie de compuestos estableció directamente un paralelismo con su actividad como inhibidores de PARP.

Los inhibidores de PARP también pueden mostrar eficacia neuroprotectora en modelos animales de accidente cerebrovascular. El potente inhibidor de PARP DPQ (3, 4-dihidro-5-[4- (1-piperidinil) butoxi]-1 (2H) -isoquinolinona) (Suto y col., patente de EE.UU. nº 5.177.075) proporcionó una reducción del 54% en el volumen de infarto en un modelo de rata de isquemia cerebral focal (MCAo permanente y oclusión bilateral de 90 min de la arteria carótida común) tras la dosificación i.p. (10 mg/kg) dos horas antes de y dos horas después del inicio de la isquemia (Takahashi y col. Brain Res. 1997, 829, 46) . La administración intracerebroventricular de un inhibidor de PARP menos potente, 3-aminobenzamida (3-AB) , dio una disminución del 47% en el volumen de infarto en ratones tras una oclusión de dos horas de la MCA por el procedimiento de hilo de sutura (Endres y col. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17, 1143) . El tratamiento con 3-AB también potenció la recuperación funcional 24 horas después de la isquemia, atenuó la disminución en niveles de NAD+ en tejidos isquémicos y disminuyó la síntesis de polímeros de poli (ADP-ribosa) como se ha determinado por inmunohistoquímica. Similarmente, 3-AB (10 mg/kg) redujo significativamente el volumen de infarto en un modelo de oclusión por sutura de isquemia focal en la rata (Lo y col. Stroke 1998, 29, 830) . El efecto neuroprotector de 3-AB (3 -30 mg/kg, i.c.v.) también se observó en un modelo de oclusión permanente de la arteria cerebral medial de isquemia en la rata (Tokime y col. J. Cereb. Blood Flow Metab, 1998, 18, 991) .

La disponibilidad de ratones en los que el gen PARP se ha vuelto no funcional (Wang, Genes Dev. 1995, 9, 509) también ha ayudado a validar la función de PARP en neurodegeneración. La neurotoxicidad debida a NMDA, NO o deprivación de oxígeno-glucosa se abolió prácticamente en cultivos corticales cerebrales primarios de ratones PARP-/- (Eliasson y col. Nature Med. 1997, 3, 1089) . En el modelo de hilo de sutura en ratón de isquemia, una reducción del 80% en el volumen de infarto se observó en ratones PARP-/-, y una reducción del 65% se observó en ratones PARP+/-. En Endres y col. (1997) se informó de una reducción del 35% en el volumen de infarto en ratones PARP-/-y una reducción del 31% en animales PARP+/-. Además de la neuroprotección, los ratones PARP-/demostraron una mejora en la puntuación neurológica y mostraron niveles de NAD+ elevados tras isquemia.

También existen pruebas preclínicas que sugieren que los inhibidores de PARP pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedad de Parkinson. Esto es debido a que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra es un distintivo de enfermedad de Parkinson. El tratamiento de animales experimentales o seres humanos con la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP) duplica la pérdida de neuronas dopaminérgicas y los síntomas motores de enfermedad de Parkinson. MPTP activa PARP en la sustancia negra y ratones que carecen PARP son resistentes a los efectos neurodegenerativos de MPTP (Mandir y col. Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 5774) . Similarmente, se informa de que el inhibidor de PARP 3-aminobenzamida atenúa la pérdida de NAD+ en el estriado tras la administración de MPTP a ratones (Cosi y col. Brain Res. 1998, 809, 58) .

La activación de PARP participa en las deficiencias funcionales que pueden resultar de lesión cerebral traumática y lesión de médula espinal. En un modelo de impacto cortical controlado de lesión cerebral traumática, ratones PARP-/mostraron función motora y cognitiva significativamente mejorada con respecto a ratones PARP+/+ (Whalen y col. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999, 19, 835) . También se ha demostrado la producción de peroxinitrito y la activación de PARP en ratas lesionadas en la médula espinal (Scott y col. Ann. Neurol. 1999, 45, 120) . Estos resultados sugieren que los inhibidores de PARP pueden proporcionar protección de la pérdida de función tras traumatismo craneal o espinal.

La función de PARP como mediador de muerte celular tras isquemia y reperfusión puede no limitarse al sistema nervioso. A este respecto, una publicación reciente informó de que una variedad de inhibidores de PARP estructuralmente distintos, que incluyen 3-AB y compuestos relacionados, reducen el tamaño de infarto tras isquemia cardíaca y reperfusión en el conejo (Thiemermann y col. Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 679) . En el modelo de corazón de conejo perfundido aislado, la inhibición de PARP redujo el volumen de infarto y la disfunción contráctil tras isquemia global y reperfusión. La necrosis del músculo esquelético tras isquemia y reperfusión también se atenuó por inhibidores de PARP. Zingarelli y colaboradores (Zingarelli y col. Cardiovascular Research 1997, 36, 205) informaron de efectos cardioprotectores similares de 3-AB en un modelo de isquemia/reperfusión miocárdica de rata. Estos resultados in vivo son adicionalmente soportados por los datos de experimentos en miocitos cardíacos de rata cultivados (Gilad y col. J. Mol. Cell Cardiol. 1997, 29, 2585) . Los inhibidores de PARP (3-AB y nicotinamida) protegieron los miocitos de las reducciones en la respiración mitocondrial observada tras el tratamiento con oxidantes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula IIIa:

en la que: cada uno de A y B es, independientemente, C (=O) ; E y F, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman:

un grupo cicloalquilo C5 sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo C1-C6 que tiene al menos un sustituyente J4; J es independientemente en cada aparición:

J3- (J2) n- (J1) m-en la que cada uno de n y m es, independientemente, 0 ó 1;

cada uno de J1 y J2 es, independientemente, carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, aril C6-C10-carbonilo, carboniloxi, amino, alquilamino C1-C6, dialquil C1-C6-amino, amido, alquil C1-C6-amido, dialquil C1-C6-amido, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3 a C7, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo; y

J3 es: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, NO2, carboxilo, alquilo C1-C6, ariloxi C6-C10-carbonilo, alquiloxi C1-C20-carbonilo, un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo, o heterocicloalquilo; y

J4 es dimetilamino-, dietilamino, 4-morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; y

X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman: un grupo fenilo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo fenilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; o un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J y en el que dicho heteroarilo es piridina o Nóxido de piridina,

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un fenilo con al menos un sustituyente J, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que J es alcoxi C1-C6, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que J4 es 4-metilpiperazin-1-ilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un fenilo con al menos un sustituyente J, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que J es alcoxi C1-C6, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto seleccionado de: o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para inhibir actividad de PARP, VEGFR2 o MLK3.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa.

13. Un compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que dicha enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, Huntington o de Alzheimer.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar lesiones traumáticas al sistema nervioso central o prevenir degradación neuronal asociada a lesiones traumáticas al sistema nervioso central.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar isquemia cerebral, isquemia cardíaca, inflamación, choque endotóxico o diabetes.

16. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para suprimir la formación de vasos sanguíneos en un mamífero.

17. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar trastornos proliferativos celulares.

18. Un compuesto de la reivindicación 17 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que dichos trastornos proliferativos celulares están relacionados con tumores sólidos, retinopatía diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis o endometriosis.

19. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar cáncer.

20. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacológicamente aceptablemente del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar cáncer.