Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met.

Un compuesto de fórmula I o II **Fórmula**

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de las mismas,

en la que

R1 es cloro;

R2 es un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-15, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, y heteroarilo de 5-15 miembros, en la que el grupo R2 se sustituye opcionalmente por uno o más miembros seleccionados independientemente entre halógeno,-NO2, -OR20, ≥O, - C(≥O)R20, -C(≥O)OR20, -C(≥O)NR22R23, -NR20R21, alquilo C1-6-(R25)x, arilo C6-15-(R25)x, heteroarilo de 5-15 miembros-(R25)x, cicloalquilo C3-10-(R25)x, heterocicloalquilo de 3-15 miembros-(R25)x, pseudohalógeno, - S(≥O)nR20, -S(≥O)2NR22R23, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, NHOH, -OC(≥O)R20, OC(≥O)NR22R23, - NR20C(≥O)R21, -NR20C(≥O)OR21, -NR20S(≥O)2R21, NR20C(≥O)NR22R23, -NR20S(≥O)2NR22R23, y -SCF3;

R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -NO2, -OR30,-C(≥O)R30, -C(≥O)OR30, - C(≥O)NR32R33, -NR30R31, alquilo C1-6-(R35)x, arilo C6-15-(R35)x, heteroarilo de 5-15 miembros-(R35)x, cicloalquilo C3-10-(R35)x, heterocicloalquilo de 3-15 miembros-(R35)x, pseudohalógeno, -S(≥O)nR30, - S(≥O)2NR32R33, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, NHOH, -OC(≥O)R30, -OC(≥O)NR32R33, NR30C(≥O)R31, - NR30C(≥O)OR31, -NR30S(≥O)2R31, - NR30C(≥O)NR12R33, -NR30S(≥O)2NR32R33, y -SCF3;

A1, A2, A3, A4, y A5 son independientemente cada uno -CZ1Z2-, -(CZ1Z2)2- -C(≥O)-,-NZ3-, -S-, -S(≥O)-, -S(≥O)2-, o -O-, con la condición a lo sumo de A1, A2, A3, A4, y A5 es -(CZ1Z2)2-, en el que:

(a) cuando cualquiera de Z1, Z2, y Z3 se encuentra en átomos adyacentes, pueden formar un enlace entre los átomos,

(b) cualquiera de Z1, Z2, y Z3 se puede seleccionar independientemente entre H, halógeno,-NO2, -OR40, - C(≥O)R40, -C(≥O)OR40, -C(≥O)NR42R43, -NR40R41, alquilo C1-6-(R45)x, arilo C6-15-(R45)x, heteroarilo de 5-15 miembros-(R45)x, cicloalquilo C3-10-(R45)x, heterocicloalquilo de 3-15 miembros-(R45)x, alquenilo C2-6-(R45)x, alquinilo C2-6-(R45)x, pseudohalógeno, -S(≥O)nR40, -S(≥O)2NR42R43, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, NHOH, - OC(≥O)R40, -OC(≥O)NR42R43,-NR40C(≥O)R41, -NR40C(≥O)OR41, -NR40S(≥O)2R41, - NR40C(≥O)NR42R43, - NR40S(≥O)2NR42R43, y -SCF3, y (c) dos cualquiera de Z1, Z2, y Z3 pueden formar entre sí un grupo de fórmula -A6-A7-A8-A9-A10-, en el que A6, A7, A8, A9, y A10 se seleccionan independientemente entre, -CZ4Z5-, -C(≥O)-, NZ6-, -S-, -S(≥O)-, -S(≥O)2-, o -O-, en el que:

(i) cuando cualquiera de dos de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, y Z6 se localizan en átomos adyacentes, pueden formar un enlace entre los átomos, y (ii) cualquier Z4, Z5, y Z6 puede seleccionarse independientemente entre H, halógeno, NO2, -OR50, -C(≥O)R50, - C(≥O)OR50,-C(≥O)NR52R53, -NR50R51, alquilo C1-6-(R25)x, arilo C6-15-(R55)x, heteroarilo de 5-15 miembros- (R55)x, cicloalquilo C3-10-(R55)x, heterocicloalquilo de 3-15 miembros-(R55)x, pseudohalógeno, -S(≥O)nR50, -S(≥O)2NR52R53, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, NHOH, -OC(≥O)R50,-OC(≥O)NR52R53, -NR50C(≥O)R51, - NR50C(≥O)OR51, -NR50S(≥O)2R51, NR50C(≥O)NR52R53,-NR50S(≥O)2NR52R53, y -SCF3; R25, R35, R45, y R55 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente entre halógeno,-NO2, -OR60, ≥O, - C(≥O)R60, -C(≥O)OR60, -C(≥O)NR62R63, -NR60R61, alquilo C1-6, alquilo C1-6-O alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-15, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3- 15 miembros, pseudohalógeno, -S(≥O)nR60, -S(≥O)2NR62R63, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, NHOH, -OC(≥O)R60, - OC(≥O)NR62R63, -OP(≥O)(OH)2,-NR60C(≥O)R61, -NR60C(≥O)OR61, NR60S(≥O)2R61, NR60C(≥O)NR62R63,- NR60S(≥O)2NR62R63, y -SCF3, en los que dichos grupos alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-15, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquilo C3-10, y heterocicloalquilo de 3-15 miembros se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, ciano, fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros-(R79)x, heterocicloalquilo de 3- 10 miembros, -N(R76)2, -C(≥O)OR76,-C(≥O)N(R76)2, ≥O, y -OR76; R10, R11, R20, R21, R30, R31, R40, R41, R50 R51, R60, y R61 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-15, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquilo C3-10, y heterocicloalquilo de 3-15 miembros, en los que dichos grupos alquilo C1-6, alquinilo.

C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-15, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquilo C3-10, y heterocicloalquilo de 3-15 miembros se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenil C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, ciano, fenil, heteroarilo de 5-10 miembros-(R79)x, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, -N(R76)2, -C(≥O)OR76, -C(≥O)N(R76)2, ≥O, y -OR76;

R12, R13, R22, R23, R32, R33, R42, R43, R52, R53, R62, y R63 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-15, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquilo C3-10, y heterocicloalquilo de 3-15 miembros, en los que dichos grupos alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6-, arilo C6-15, heteroarilo de 5-15 miembros, cicloalquilo C3-10, y heterocicloalquilo de 3-15 miembros se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halógeno, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-10 miembros-(R87)x, -N(R86)2, ciano, alquinil C2-6, ≥O, y 10 -OR86; o R12 y R13, R22 y R23, R32 y R33, R42 y R43, R52 y R53, o R62 y R63 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, un grupo heterocicloalquilo de 3-15 miembros o un grupo heteroarilo de 5-15 miembros, en el que dicho grupo heterocicloalquilo de 3-15 miembros o grupo heteroarilo de 5-15 miembros se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halógeno, y -OH; R76 y R86 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6-(R78)x, y -C(≥O)- alquilo C1-6;

R78 en cada ocurrencia se selecciona independientemente entre ≥O y fenilo;

R79 en cada ocurrencia es ≥O;

R87 en cada ocurrencia se selecciona independientemente entre alquilo C1-6;

n en cada ocurrencia se selecciona independientemente entre 0, 1, y 2; y

x en cada ocurrencia se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6;

en el que "alquenilo" incluye grupos alquilo insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen dos (2) o más átomos de carbono y al menos un doble enlace; "alquinilo" incluye grupos alquilo insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen dos (2) o más átomos de carbono y al menos un triple enlace;

"cicloalquilo" incluye anillos carbocíclicos no aromáticos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, bicíclicos puenteados y tricíclicos puenteados, que pueden estar saturados o insaturados; "heterocicloalquilo" incluye anillos no aromáticos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos de 3-15 miembros, que pueden estar saturados o insaturados, y que contienen, además de átomo(s) de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre;

"arilo" o "grupo arilo" incluye fenilo y sistemas de anillos de hidrocarburos bicíclicos o tricíclicos de 7-15 miembros en los que al menos uno de los anillos es aromático; y heteroarilo" incluye (a) anillos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen, además de átomo(s) de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y (b) anillos bicíclicos y tricíclicos de 7-15 miembros, que contienen, además de átomo(s) de carbono, al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que al menos uno de los anillos es aromáticos; con la condición de que el compuesto no sea: **Fórmula**

en el que R ≥ CI; **Fórmula**

(b) en el que R ≥ CI.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/022496.

Solicitante: CEPHALON, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 41 MOORES ROAD P.O. BOX 4011 FRAZER, PA 19355 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HO, KOC-KAN, GUO, TAO, GINGRICH, DIANE, E., UNDERINER, THEODORE, L., TRIPATHY, RABINDRANATH, WELLS, GREGORY, J., BRESLIN, HENRY, JOSEPH, DIEBOLD, JAMES, L., AHMED,GULZAR, LIU,RONG-QIANG, LEARN,KEITH S, WAGNER,JASON C, MESAROS,EUGEN F, OTT,GREGORY R, THEROFF,JAY P, WEINBERG,LINDA, ZIFICSAK,CRAIG A, BOHNSTEDT,ADOLPH, BURKE,JASON, CURRY,MATTHEW A, DORSEY,BRUCE, DUGAN,BENJAMIN J, FENG,DAMING, LISKO,JOSEPH G, MILKIEWICZ,KAREN, PARRISH,JONATHAN, THIEU,THO V, YOU,MING.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D239/48 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2555803_T3.pdf

 

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