Inhibidores de beta-lactamasas.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que X es:

(1) CH2,

(2) CH2CH2, o

(3) CH2CH2CH2;

R1 es C(O)N(R3)R4,

R2 es SO3M, OSO3M, SO2NH2, PO3M, OPO3M, CH2CO2M, CF2CO2M, o CF3;

M es H o un catión farmacéuticamente aceptable;

R3 es HetA;

R4 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con N(RA)RB;

o, como altermativa, R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos ambos forman un anillo monocíclicosaturado de 4 a 9 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4seleccionado de N, O y S, en el que el S está opcionalmente oxidado a S(O) o S(O)2; estando el anillomonocíclico opcionalmente condensado con, tiene un puente de, o está unido en forma espiro con un anilloheterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de formaindependiente de N, O y S, de los que S está oxidado opcionalmente a S(O) o S(O)2, formando un sistemaanular bicíclico, estando el sistema anular monocíclico o bicíclico formado de este modo sustituidoopcionalmente con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente: (1) alquilo C1-6, (2)fluoroalquilo C1-6, (3) (CH2)1-2G, en el que G es OH, O-alquilo C1-6, O-fluoroalquilo C1-6, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB,C(O)RA, CO2RA or SO2RA, (4) O-alquilo C1-6, (5) O-fluoroalquilo C1-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) N(RA)RB,(10) C(O)N(RA)RB, (11) C(O)RA, (12) C(O)-fluoroalquilo C1-6, (13) C(O)ORA, o (14) S(O)2RA;

HetA es un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 9 miembros que contiene de 1 a 3heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, estando cualquier anillo con S opcionalmenteoxidado a S(O) o S(O)2 y estando 1 o 2 carbonos en el anillo opcionalmente oxidados a C(O); estando el anilloestá opcionalmente condensado con un cicloalquilo C3-7; y estando el anillo heterocíclico saturado omonoinsaturado opcionalmente condensado opcionalmente sustituido con un total de 1 a 4 sustituyentesseleccionados de cero a 2 (CH2)nN(RA)RB y de cero a 2 (CH2)nRC;

cada n es, de forma independiente, un número entero que es 0, 1, 2 o 3;

cada RA es, de forma independiente, H o alquilo C1-8;

cada RB es, de forma independiente, H o alquilo C1-8;

cada RC es, de forma independiente alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-8, OC(O)-alquilo C1-8, C(≥NH)NH2, NHC(≥NH)NH2, halógeno, CN, C (O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RA)RB, SO2RA, SO2N(RA)RB, piridilo, pirrolidinilo,piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

Inhibidores de beta-lactamasas

Referencia a solicitudes de patente relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio del de la solicitud provisional de EE.UU. número 61/011.533 (presentada el 18 de enero de 2008) .

Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de beta-lactamasas y a su uso contra la resistencia bacteriana a los antibióticos. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y describe procedimientos para superar la resistencia bacteriana a los antibióticos.

Antecedentes de la invención La resistencia bacteriana a los antibióticos se ha convertido en una de las amenazas más importantes para los modernos cuidados sanitarios. Cohen, Science 1992, 257: 1051-1055 divulga que las infecciones causadas por bacterias resistentes tienen como resultado frecuentemente estancias hospitalarias más prolongadas, una mayor mortalidad y un aumento del coste del tratamiento. Neu, Science 1992, 257: 1064-1073 divulga que la necesidad de nuevos antibióticos continuará aumentando debido a que las bacterias tienen una capacidad notable para desarrollar resistencia a nuevos agentes y los convierten rápidamente en ineficaces. Anderson, Nature America 1999, 5: 147149 se refiere a la extensión de la resistencia a antibióticos como pandemia y afirma que una solución a la creciente amenaza para la salud pública requerirá un abordaje interdisciplinat.

La presente crisis ha impulsado diversos esfuerzos para descubrir los mecanismos responsables de la resistencia bacteriana. Coulton et al. Progress in Medicinal Chemistr y 31: 297-349 (1994) enseña que el uso extendido de penicilinas y cefalosporinas ha dado como resultado la aparición de las º-lactamasas, una familia de enzimas bacterianas que catalizan la hidrólisis del anillo de º-lactama común a los numerosos antibióticos usados en la actualidad. Más recientemente, Dudley, Pharmacotherapy 15: 9S-14S ha divulgado que la resistencia mediada por

º-lactamasas es un aspecto crucial en la parte central del desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos En la actualidad, el ácido clavulánico, que es un metabolito de Streptomyces clavuligerus, y dos inhibidores semisintéticos, sulbactam y tazobactam, son inhibidores semisintéticos o naturales de º-lactamasa. Los documentos US5698577, US5510343, US6472406 and Hubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 3961 y Livermore et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 335-343, divulgan ciertos inhibidores sintéticos de º-lactamasa.

Otras referencias de interés son:

El documento US 2003/0199541 A1 divulga determinados compuestos azabicíclicos, incluyendo ciertas 7-oxo-6

diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamidas y su uso como agentes antibacterianos.

El documento US 2004/0157826 A1 divulga determinados compuestos heterobicíclicos, incluyendo ciertos derivados de diazepincarboxamida y diazepincarboxilato, y su uso como antbacterianos e inhibidores de º

lactamasa. El documento WO2008/039420 A2 divulga ciertas 7-oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfooxi-2-carboxamidas y su uso como inhibidores de beta-lactamasa.

Poole, Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61: 2200-2223, proporciona una recapitulación de la resistencia de patógenos bacterianos a antibióticos º-lactámicos y abordajes para superar la resistencia.

Los inhibidores de º-lactamasa disponibles actualmente son insuficientes para contrarrestar la diversidad de ºlactamasas en constante crecimiento. Por tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de º-lactamasas.

Sumario de la invención La presente invención está dirigida a ciertos compuestos dé carboxamida y carboxilato diazabicíclicos que son inhibidores de beta-lactamasas. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en combinación con antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de infecciones bacterias, en particular infecciones bacterianas resistentes a antibióticos. Más particularmente, la presente invención incluye compuestos de Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X es:

(1) CH2,

(2) CH2CH2,

(3) CH2CH2CH2;

R1 es C (O) N (R3) R4;

R2 es SO3M, OSO3M, SO2NH2, PO3M, OPO3M, CH2CO2M, CF2CO2M, o CF3;

M es H o un catión farmacéuticamente aceptable;

R3 es HetA;

R4 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con N (RA) RB;

o, como altermativa, R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos ambos forman un anillo monocíclico saturado de 4 a 9 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4 seleccionado de N, O y S, en el que el S está opcionalmente oxidado a S (O) o S (O) 2; estando el anillo monocíclico opcionalmente condensado con, tiene un puente de, o está unido en forma espiro con un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, de los que S está oxidado opcionalmente a S (O) o S (O) 2, formando un sistema anular bicíclico, estando el sistema anular monocíclico o bicíclico formado de este modo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente: (1) alquilo C1-6, (2) fluoroalquilo C1-6, (3) (CH2) 1-2G en el que G es OH, alquilo OC1-6, O-C1-6, fluoroalquilo, N (RA) RB, C (O) N (RA) RB, C (O) RA, CO2RA, o SO2RA, (4) alquilo O-C1-6, (5) fluoroalquilo OC1-6 (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) N (RA) RB, (10) C (O) N (RA) RB, (11) C (O) RA, (12) C (O) -C1-6 fluoroalquilo (13) C (O) ORA, o (14) S (O) 2RA; HetA es un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 9 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, estando cualquier anillo con S opcionalmente oxidado a S (O) o S (O) 2 y estando 1 o 2 carbonos en el anillo opcionalmente oxidados a C (O) ; estando el anillo opcionalmente condensado con un cicloalquilo C3-7; y estando el anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado opcionalmente condensado opcionalmente sustituido con un total de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de cero a 2 (CH2) nRC; cada n es, de forma independiente, un número entero que es 0, 1, 2 o 3; cada RA es, de forma independiente, H o alquilo C1-8; cada RB es, de forma independiente, H o alquilo C1-8; cada RC es, de forma independiente alquilo C1-6, OH, alquilo O-C1-8, OC (O) -alquilo C1-8, C (=NH) NH2, NHC (=NH) NH2, halógeno, CN, C (O) RA, C (O) ORA, C (O) N (RA) RB, SO2RA, SO2N (RA) RB, piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

Los compuestos de fórmula I inhiben las º-lactamasas y son sinérgicos con los efectos antibacterianos de los antibóticos º-lactámicos (p. ej., imipenem, ceftazidima y piperacilina) contra microorganismos que normalmente son resistentes a los antibióticos º-lactámicos como resultado de la presencia de º-lactamasas. Los compuestos de la presente invención son eficaces contra las º-lactamasas de clase A y de clase C, y su combinación con un antibióticos º-lactámico, tal como imipenem, ceftazidima o piperacilina, pueden proporcionar un tratamiento eficaz de las infecciones bacterianas causadas por microorganismos productores de º-lactamasa de clase A y de clase C. De acuerdo con lo anterior, la presente invención incluye combinaciones de un compuesto de fórmula I con un antibiótico º-lactámico adecuado para usar contra bacterias productoras de º-lactamasa de clase C, tales como Pseudomonas spp.y contra bacterias productoras de º-lactamasa de clase A tales como Klebsiella spp. La invención también incluye composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención incluye además procedimientos para tratar infecciones bacterianas e inhibir el crecimiento bacteriano mediante el uso de un compuesto de fórmula I o su sal o una combinación o composición del compuesto o su sal.

Realizaciones, subrealizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos C del monohidrato cristalino descrito en el Ejemplo 1D.

La Figura 2 es la curva DSC para el monohidrato cristalino descrito en el Ejemplo 1D.

Descripción detallada de la invención Como se ha indicado en lo que antecede, la presente invención incluye compuestos de fórmula I, siendo los compuestos inhibidores de beta-lactamasas adecuados para usar en combinación con antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de infecciones bacterianas.

La expresión... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es:

(1) CH2,

(2) CH2CH2, o

(3) CH2CH2CH2;

R1 es C (O) N (R3) R4, R2 es SO3M, OSO3M, SO2NH2, PO3M, OPO3M, CH2CO2M, CF2CO2M, o CF3;

M es H o un catión farmacéuticamente aceptable; R3 es HetA; R4 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con N (RA) RB;

o, como altermativa, R3 y R4 junto con el átomo de N al que están unidos ambos forman un anillo monocíclico saturado de 4 a 9 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo además del nitrógeno unido a R3 y R4

seleccionado de N, O y S, en el que el S está opcionalmente oxidado a S (O) o S (O) 2; estando el anillo monocíclico opcionalmente condensado con, tiene un puente de, o está unido en forma espiro con un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, de los que S está oxidado opcionalmente a S (O) o S (O) 2, formando un sistema anular bicíclico, estando el sistema anular monocíclico o bicíclico formado de este modo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente: (1) alquilo C1-6, (2) fluoroalquilo C1-6, (3) (CH2) 1-2G, en el que G es OH, O-alquilo C1-6, O-fluoroalquilo C1-6, N (RA) RB, C (O) N (RA) RB, C (O) RA, CO2RA or SO2RA, (4) O-alquilo C1-6, (5) O-fluoroalquilo C1-6, (6) OH, (7) oxo, (8) halógeno, (9) N (RA) RB,

(10) C (O) N (RA) RB, (11) C (O) RA, (12) C (O) -fluoroalquilo C1-6, (13) C (O) ORA, o (14) S (O) 2RA; HetA es un anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado de 4 a 9 miembros que contiene de 1 a 3

heteroátomos seleccionados de forma independiente de N, O y S, estando cualquier anillo con S opcionalmente oxidado a S (O) o S (O) 2 y estando 1 o 2 carbonos en el anillo opcionalmente oxidados a C (O) ; estando el anillo está opcionalmente condensado con un cicloalquilo C3-7; y estando el anillo heterocíclico saturado o monoinsaturado opcionalmente condensado opcionalmente sustituido con un total de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de cero a 2 (CH2) nN (RA) RB y de cero a 2 (CH2) nRC;

cada n es, de forma independiente, un número entero que es 0, 1, 2 o 3; cada RA es, de forma independiente, H o alquilo C1-8; cada RB es, de forma independiente, H o alquilo C1-8; cada RC es, de forma independiente alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-8, OC (O) -alquilo C1-8, C (=NH) NH2, NHC (=NH) NH2, halógeno, CN, C (O) RA, C (O) ORA, C (O) N (RA) RB, SO2RA, SO2N (RA) RB, piridilo, pirrolidinilo,

piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -CH2- o -CH2CH2-..

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es OSO3M.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es OSO3H.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que HetA es un heterociclo saturado seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo y azocanilo; opcionalmente sustituido con N (RA) RB y opcionalmente sustituido con 1 o 2 (CH2) nRC; cada Rc es de forma independiente alquilo C1-6, C (=NH) NH2, NH

C (=NH2) NH2, halógeno, CN, piridilo, pirrolidiilo o piperidinilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que HetA es:

en el que el asterisco indica el punto de unión de HetA al resto del compuesto; T es H o RC; RC es alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-8, C (=NH) NH2, NH-C (=NH) NH2, halógeno, CN, piridilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, en el que HetA es un anillo heterocíclico saturado opcionalmente condensado seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, 1, 1-dioxidotetrahidrotiopiranilo, azepanilo, oxazepanilo, azocanilo y azabiciclo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que HetA es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo constituido por azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,

azepanilo, oxazepanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo, anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente, CH3, CH2NH2, CH2N (H) CH3, CH2N (CH3) 2, OCH3, Cl, Br, F, NH2, N (H) CH3, N (CH3) 2, C (O) NH2, C (O) N (H) CH3, C (O) N (CH3) 2, C (O) CH3, C (O) OCH3, OC (O) CH3, S (O) 2CH3, S (O) 2NH2, S (O) 2N (H) CH3, o S (O) 2N (CH3) 2.

9. El compuesto de acuerdo la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:

en el que R2 es como se define en la reivindicación 1; T es H, alquilo C1-3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2) 2-35 O-alquilo C1-3, (CH2) 2-3OH, (CH2) 2-3F, (CH2) 2-3-piperidinilo, (CH2) 2-3-pirrolidinilo; y T es H, Cl, Br, F, alquilo C1-3, Oalquilo C1-3, OH, NH2, N (H) -alquilo C1-3 o N (-alquilo C1-3) 2.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que T es H, CH3, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, (CH2) 2-3OCH3, (CH2) 2-3OH, (CH2) 2-3F, (CH2) 2-3-piperidinilo, (CH2) 2-3pirrolidinilo y T es H, F, O-alquilo C1-3, OH, NH2, N (H) CH3, N (CH3) 2.

11.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 y R4 junto con el átomo N al que están ambos unidos forman un heterociclilo seleccionado del grupo constituido por:

y

en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es, de forma independiente, alquilo C1-3, CF3, CH2OH, CH2O-alquilo C1-3, CH2OCF3, CH2NH2, CH2N (H) -alquilo C1-3, CH2N (alquilo C1-3) 2, O-alquilo C1-3, OCF3, oxo, Cl, Br, F, NH2, N (H) -alquilo C1-3, N (-alquilo C1-3) 2, C (O) NH2, C (O) N (H) alquilo C1-3, C (O) N (-alquilo C1-3) 2, C (O) -alquilo C1-3, C (O) O-alquilo C1-3 o S (O) 2-alquilo C1-3.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(2S, 5R) -7-oxo-N-piperidin-4-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S, 5R) -N-[ (4S) -azepan-4-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (4R) -azepan-4-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N--[ (3R) -pirrolidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

(2S, 5R) -7-oxo-N--[ (3S) -pirrolidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-azocan-5-il-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; Ácido (2S, 5R) -7-oxo-2-[ (piperidin-4-ilamino) carbonil]-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-6-sulfónico:

(4R, 6S) -2-oxo-N-piperidin-4-il-3- (sulfooxi) -1, 3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (4R, 6S) -2-oxo-N-[ (4S) -azepan-4-il]-3- (sulfooxi) -1, 3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(2S, 5R) -7-oxo-N--[ (3R) -pirrolidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3R, 4S) -3-fluoropiperidin-4-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

Diastereómero I de (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (3) -piperidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2

carboxamida;

Diastereómero 2 de (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (3) -piperidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2

carboxamida;

(2S, 5R) -7-oxo-N-azetidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N--[ (3R) -pirrolidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (4R) -azepan-4-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (1-metilpiperidin-4-il) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (3S, 4S) -3-fluoropiperidin-4-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida o su diastereómero 3R, 4R o una mezcla de los mismos; (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (3S, 4R) -3-fluoropiperidin-4-il) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (3S, 4R) -3-metoxipiperidin-4-il) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N- (1, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) -7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3R, 4R) -4-aminopirrolidin-3-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3R, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3R, 4S) -4-fluoropirrolidin-3-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3S, 4R) -4-fluoropirrolidin-3-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N-[ (3S) -1-piperidin-4-il-2-oxopirrolidin-3-il]-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2carboxamida; (2S, 5R) -7-oxo-N--[ (3R) -1-piperidin-4-il-2-oxopirrolidin-3-il]-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3S, 4R) -3-fluoroazepan-3-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-[ (3R, 4S) -3-fluoroazepan-4-il]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-3-azabiciclo[3.1.0.]hex-6-il-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida; (2S, 5R) -N-metil-7-oxo-N-piperidin-4-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S, 5R) -2-{[2- (aminometil) piperidin-1-il]carbonil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona; (2S, 5R) -2-[ (4-aminopiperidin-1-il) carbonil]-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona; (2S, 5R) -2- (piperazin-1-ilcarbonil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona; (2S, 5R) -2- (2, 7-diazaespiro[3.5]non-2-ilcarbonil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona; (2S, 5R) -2- (hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol-2- (1H) -ilcarbonil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona; (2S, 5R) -2-{[- (3R) -3-aminopirrolidin-1-il]carbonil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona; (2S, 5R) -2-{[- (3S) -3-aminopirrolidin-1-il]carbonil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona; (2S, 5R) -2-{[3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il]carbonil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(2S, 5R) -7-oxo-N-piperidin-4-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S, 5R) -7-oxo-N--[ (3R) -pirrolidin-3-il-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida;

y y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es (2S, 5R) -7-oxo-N-piperidin-4-il-6- (sulfooxi) -1, 6diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (2S, 5R) -7-oxo-N-