Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas.

Compuesto de fórmula**Fórmula**

una forma de N-óxido, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la queZ representa N o CH;

Y representa -alcanodiil C1-6-O-;

-alcanodiil C1-6-NR15-;

-alcanodiil C1-6-NR24-CO-alcanodiil C1-6-;

-NR5-CO-alcanodiil C1-6-;

-NR20-CO-alcanodiil C1-6-NR4-;

-NR7-alcanodiil C1-6-NR8-CO-alcanodiil C1-6;

-NR25-CO-alcanodiil C1-6-NR26-alcanodiil C1-6;

-NR16-alcanodiil C1-6-NR17-CO-alcanodiil C1-6-NR21 -;

-NR9-CO-alcanodiil C1-6-NR10-CO-alcanodiil C1-6-NR11-.**Fórmula**

Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos en terapia. La invención se refiere particularmente a determinadas indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas que presentan actividad antitumoral y son, en consecuencia, útiles en métodos de tratamiento del organismo humano o animal, en particular tales compuestos son útiles en el tratamiento de procesos patológicos que implican una proliferación celular aberrante, tal como crecimiento tumoral, artritis reumatoide, reestenosis y aterosclerosis.

El objetivo principal de una célula mitótica es segregar equitativamente sus cromosomas y centrosomas entre dos células hijas. La orquestación cuidadosa de acontecimientos citoesqueléticos y cromosómicos requiere la acción coordinada por los miembros de las familias de CDK (cinasa dependiente de ciclina) , Plk (cinasa tipo polo) y Aurora cinasas. El estudio de estas cinasas, sus subunidades reguladoras y sustratos atrajo una atención considerable en los últimos años, en parte porque todos son dianas candidatas para la terapia del cáncer. En efecto, durante la mitosis, se produce una reorganización espectacular del citoesqueleto que construye un huso de microtúbulos bipolar que garantiza una segregación apropiada de los cromosomas y requiere que se produzcan varios acontecimientos del ciclo celular coordinados con precisión. Por el final de la fase S, la célula debe haber duplicado su centrosoma y replicado su ADN. Al final de la profase, los centrosomas duplicados y madurados deben haberse separado. Durante la prometafase, los dos centrosomas y los cromosomas nuclean microtúbulos mitóticos altamente dinámicos que ensamblan un huso bipolar. Durante la progresión desde la prometafase hasta la metafase, los cromosomas deben llegar a estar biorientados y alineados en la placa ecuatorial. Se logra la biorientación mediante la unión organizada por microtúbulos de pares de cinetocoro a centrosomas opuestos. Durante este proceso, el punto de control mitótico se activa continuamente; que controla la unión por microtúbulos a los cinetocoros y la tensión. Cuando se satisfacen estas dos condiciones, se inactivan las señales de punto de control, se separan las cromátidas y avanza la anafase. En la telofase, se produce división nuclear y la célula experimenta citocinesis. Finalmente, cada célula hija recibe un conjunto de cromosomas y un centrosoma.

Considerando la complejidad de la mitosis, no es sorprendente que haya muchos defectos mitóticos que pueden conducir a la formación de células hijas aneuploides, es decir células que presentan un contenido alterado del ADN (número anómalo de cromosomas) . Para evitar la aparición de tales células aneuploides, la célula entrará en catástrofe mitótica, es decir un tipo de muerte celular como resultado del daño del ADN o la formación perturbada del huso unido al debilitamiento de diferentes mecanismos de punto de control que normalmente detendrían la progresión hacia la mitosis y por tanto suprimirían acontecimientos catastróficos hasta que se hubiera logrado la reparación. Es probable que las células que no pueden ejecutar la catástrofe mitótica en respuesta al fallo mitótico se dividan asimétricamente, con la consiguiente generación de células aneuploides.

La mayor parte de tumores se desarrollan de manera (oligo) clonal y estocástica, a través de un proceso de múltiples etapas. En consecuencia, es una hipótesis que uno de los mecanismos que contribuye a la oncogénesis consiste en “catástrofe citogenética”, es decir el fallo para activar la catástrofe mitótica en respuesta al fallo mitótico (Castedo, M., et al., Oncogene (2004) 23, 2825-2837) . En estas circunstancias, podría resultar aneuploidización de la división 45 asimétrica de células poliploides, generadas a partir de una fusión celular ilícita, ya que puede producirse in vivo o a partir de endorreplicación/endomitosis. En efecto, frecuentemente se observa poliploidía en la neoplasia y constituye un factor de pronóstico negativo, mientras que la aneuploidía es una característica del cáncer de casi general a general.

Tal como ya se ha mencionado anteriormente, las redes de cinasas que regulan los acontecimientos mitóticos son todas dianas candidatas para la terapia del cáncer. Por ejemplo, Aurora A es una serina/treonina cinasa oncogénica que desempeña un papel en la separación del centrosoma y en la formación del huso mitótico bipolar. Se requiere Aurora B para la alineación cromosómica, biorientación de microtúbulo-cinetocoro, activación del punto de control del conjunto del huso y citocinesis. Tanto Aurora A como B están reguladas por incremento en diversos cánceres,

Aurora A se amplifica comúnmente en melanoma y cánceres de mama, colon, páncreas, ovarios, vejiga, hígado y estómago. Aurora B se aumenta frecuentemente en tumores tales como cáncer colorrectal y gliomas de alto grado, y la sobreexpresión de Aurora B en células CHO da como resultado una invasividad aumentada, lo que sugiere un papel de Aurora B en la tumorigénesis (Carvajal, R.D. et al., Clin. Cancer Res. (2006) 12 (23) , 6869-6875) .

Otro miembro de las cinasas implicadas en la mitosis celular, son las cinasas dependientes de ciclina CDK. La familia de cinasas dependientes de ciclina se encuentra en el núcleo de la maquinaria que impulsa la división celular. Por ejemplo, está bien establecido que CDK1, denominado anteriormente Cdc2, interacciona con su activador alostérico obligado, ciclina B1 para formar un heterodímero activo, el “factor promotor de la mitosis”. El factor promotor de la mitosis induce mitosis mediante fosforilación y activación de enzimas que regulan la condensación de 65 la cromatina, rotura de la membrana nuclear, reorganización de microtúbulos específica de la mitosis y citoesqueleto de actina lo que permite el redondeado mitótico de la célula. La entrada mitótica aberrante, por ejemplo antes de la finalización de la replicación del ADN, puede dar como resultado catástrofe citógena tal como se observa en muchas células tumorales. Obviamente, esto requiere la activación de CDK1, y actualmente se supone que la entrada prematura del complejo activo CDK1/ciclina B1 en los núcleo basta para provocar una condensación prematura de la cromatina que puede dar como resultado aneuploidización (Castedo M. et al., citado anteriormente) . Este conjunto creciente de pruebas proporciona una vinculación entre el desarrollo de tumores y el mal funcionamiento relacionado de CDK y conduce a una búsqueda intensa de inhibidores de la familia de CDK como enfoque para la terapia del cáncer.

Miembros finales de las cinasas implicadas en la mitosis celular son las cinasas tipo Polo (PLK) . Las PLK son enzimas clave que controlan la entrada mitótica de células en proliferación y regulan muchos aspectos de la mitosis necesarios para una citocinesis satisfactoria, incluyendo duplicación y maduración del centrosoma; activación del punto de control de daño del ADN; formación del huso bipolar; fragmentación y ensamblaje del aparato de Golgi; y segregación cromosómica (Barr, F. A. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5, 429-441) . Dado el papel establecido de las PLK como reguladores mitóticos, se han considerado como dianas para el cáncer mitóticas validadas durante 15 varios años. Además, estudios recientes demuestran que PLK están implicados cambios de los niveles intracelulares de las en el control del crecimiento celular. Por ejemplo, cuando PLK1 se fusionó a un péptido Antennapedia y se internaliza eficazmente en las células provocó la inhibición de la proliferación de células cancerosas (Yuan, J., et al., Cancer Res. 62, 2002, 4186-4190) , mientras que la regulación por disminución de PLK1 por antisentido indujo la inhibición del crecimiento de células cancerosas (Spankuch-Schmitt, B., et al., Oncogene 21, 2002, 3162-3171) . Recientemente, se encontró que PLK2 es un gen diana p53 novedoso y el silenciamiento por ARNi de PLK2 conduce a catástrofe mitótica en células expuestas a taxol (Bums, TF., et al., Mol Cell Biol. 23, 2003, 5556-5571) . Para PLK3, se encontró que induce la detención del ciclo celular y apoptosis a través de la perturbación de la estructura de los microtúbulos (Wang, Q., et al., Mol Cell Biol. 22, 2002, 3450-3459) y se demostró que PLK4 se suprimía de manera transcripcional por p53 e induce apoptosis tras el silenciamiento por ARNi (Li, J., et al.,

Neoplasia 7, 2005, 312-323) . Por tanto se confirma que la selección como diana de PLK con agentes de molécula pequeña convencionales puede ser... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula una forma de N-óxido, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que Z representa N o CH;

Y representa -alcanodiil C1-6-O-;

-alcanodiil C1-6-NR15-;

-alcanodiil C1-6-NR24-CO-alcanodiil C1-6-; -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; -NR20-CO-alcanodiil C1-6-NR4-;

- NR7-alcanodiil C1-6-NR8-CO-alcanodiil C1-6; -NR25-CO-alcanodiil C1-6-NR26-alcanodiil C1-6;

-NR16-alcanodiil C1-6-NR17-CO-alcanodiil C1-6-NR21-; -NR9-CO-alcanodiil C1-6-NR10-CO-alcanodiil C1-6-NR11-;

- CO-alcanodiil C1-6-NR6-;

-CO-alcanodiil C1-6-NR31-alcanodiil C1-6- ; -CO-alcanodiil C1-6-NR12-CO-alcanodiil C1-6-NR13-; o en el que cada uno de dichos alcanodiilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o Ar11;

X1 representa un alcanodiilo C1-4, -O- o -S (O) 2-;

X2 representa un alcanodiilo C1-4, Het1, alquinodiilo C2-4 o -alquil C1-4-NR14-;

Q representa hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar;

R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar3 y Het3; Ar1cicloalquil C3-6-O-; alquil C1-4-O- opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar4 y Het4; Ar2-O-; -NR18R19; Het2; ciano o -NR33-W1-Ar10 ;

R3 representa hidrógeno, alquil C1-4-, Ar5, Het5, -NR23R22, alquil C1-4-O-, Ar6-O-, alquil C1-4-S-, Ar7-S-, alquil C1-4S (O) 1-2-, Ar8-S (O) 1-2-;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R29 y R31 representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con alquiloxilo C1-4, morfolinilo, piperazinilo o alquil C1-4-piperazinilo en el que el alquilo C1-4 sustituido en el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar9 y Het6;

R14 y R33 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R28, R30 y R32 representan cada uno independientemente hidrógeno u OH;

W1 representa -CO-NH-, -CO-, -SO2- o -alcanodiil C1-4-;

Het1 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo;

Het2 y Het5 representan cada uno independientemente morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, estando dichos Het2 y Het5 opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4;

Het3, Het4 y Het6 representan cada uno independientemente morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, estando dichos Het3, Het4 y Het6 opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4;

Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzoxazolilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo;

Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar9 representan cada uno independientemente un sistema de anillos de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzoxazolilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo;

Ar5, Ar6, Ar7 y Ar8 representan cada uno independientemente un sistema de anillos de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzoxazolilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo;

Ar10 y Ar11 representan cada uno independientemente un sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste en fenilo y cicloalquilo C3-6;

o una sal de adición o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z representa N o CH; Y representa -NR20-CO-alcanodiil C1-6-NR4-; -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; -CO-alcanodiil C1-6-NR6-; -NR7-alcanodiil C1-6-NR8-CO-alcanodiil C1-6; -CO-alcanodiil C1-6-; -alcanodiil C1-6-O-; -alcanodiil C1-6-NR15-; -NR9-CO-alcanodiil C1-6-NR10-CO-alcanodiil C1-6-NR11-; -CO-alcanodiil C1-6-NR12-CO-alcanodiil C1-6-NR13-; -NR16-alcanodiil C1-6-NR17-CO-alcanodiil C1-6-NR21-; X1 representa un alcanodiilo C1-4, -O- o -S (O) 2-; X2 representa un alcanodiilo C1-4, Het1, alquinodiilo C2-4 o -alcanodiil C1-4-NR14-; Q representa hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar; R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; halo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o,

cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar3 y Het3; Ar1cicloalquil C3-6-O-; alquil C1-4-O- opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar4 y Het4; Ar2-O-; -NR18R19; Het2 o ciano;

R3 representa hidrógeno, alquil C1-4-, Ar5, Het5, -NR23R22, alquil C1-4-O-, Ar6-O-, alquil C1-4-S-, Ar7-S-, alquil C1-4S (O) 1-2-, Ar8-S (O) 1-2-;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con morfolinilo, piperazinilo o alquil C1-4-piperazinilo en el que el alquilo C1-4 sustituido en el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, Ar9 y Het6;

R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Het1 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo;

Het2 y Het5 representan cada uno independientemente morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, estando dichos Het2 y Het5 opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4;

Het3, Het4 y Het6 representan cada uno independientemente morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, estando dichos Het3, Het4 y Het6 opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4;

Ar representa un anillo de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzoxazolilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo;

Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar9 representan cada uno independientemente un sistema de anillos de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzoxazolilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo;

Ar5, Ar6, Ar7 y Ar8 representan cada uno independientemente un sistema de anillos de arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzoxazolilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z representa N.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z representa CH.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y representa -NR20-CO-alcanodiil C1-6-NR4-; -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; -CO-alcanodiil C1-6-NR6-; -CO-alcanodiil C1-6-; -NR9-CO-alcanodiil C1-6-NR10-CO-alcanodiil C1-6-NR11-; o -CO-alcanodiil C1-6-NR12-CO-alcanodiil C1-6-NR13-; X1 representa alcanodiilo C1-4, -O- or-S (O) 2-; X2 representa Het1, alquinodiilo C2-4 o -alcanodiil C1-4-NR14-; Q representa hidrógeno; R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquil C1-4-O-, ciano o Het2; en particular R1

representa Het2, alquil C1-4-O-, ciano o halo y R2 representa hidrógeno, halo o alquil C1-4-O-; R3 representa hidrógeno; R5, R9, R10, R12 y R20 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con

morfolinilo o piperazinilo; en particular R5, R9, R12 y R20 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 y R10 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con morfolinilo o piperazinilo; más en particular R10 representa alquilo C1-4 sustituido con morfolinilo;

R4, R6, R11 y R13 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4; Het1 representa piperidinilo o piperazinilo; y Het2 representa morfolinilo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y representa -NR20-CO-alcanodiil C1-6-NR4-; -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; -CO-alcanodiil C1-6-NR6-; -CO-alcanodiil C1-6-; o -NR9-CO-alcanodiil C1-6-NR10-CO-alcanodiil C1-6-NR11-; X1 representa alcanodiilo C1-4, -O- o -S (O) 2-; X2 representa Het1, alquinodiilo C2-4 o -alcanodiil C1-4-NR14-; Q representa hidrógeno; R1 representa hidrógeno, Het2, alquil C1-4-O-, ciano o halo; R2 representa hidrógeno o alquil C1-4-O-; R3 representa hidrógeno; R5, R9, R10 y R20 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; en particular R5, R9, R10 y R20

representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo o isopropilo; R4, R6 y R11 representan cada uno independientemente alquilo C1-4; en particular metilo o isopropilo; R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4; Het1 representa piperazinilo; y Het2 representa morfolinilo.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que

Y representa -NR20-CO-alcanodiil C1-6-NR4-; -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; o -CO-alcanodiil C1-6-; X1 representa alcanodiilo C1-4, -O- o -S (O) 2-; X2 representa Het1, alquinodiilo C2-4 o -alcanodiil C1-4-NR14-; Q representa hidrógeno; R1 representa hidrógeno, Het2, alquil C1-4-O-, ciano o halo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R5, R9, R10 y R20 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; en particular R5, R9, R10 y R20

representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo o isopropilo; R4, R6 y R11 representan cada uno independientemente alquilo C1-4; en particular metilo o isopropilo; R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4; Het1 representa piperazinilo; y Het2 representa morfolinilo.

8. Compuesto según las reivindicaciones 1, 2, 3, 5, 6 ó 7, en el que Y representa -NR5-CO-alquil C1-6-, seleccionándose R5 de hidrógeno, metilo o isopropilo; X1 representa -O-; X2 representa -alquil C1-4-NR14-, seleccionándose R14 de hidrógeno o metilo; R1 representa hidrógeno, alquil C1-4-O- o halo; en particular R1 representa hidrógeno, metoxilo, etoxilo o halo; y R2 y R3 representan hidrógeno.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

Y representa -NR20-CO-alcanodiil C1-6-NR4-; -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; o -CO-alcanodiil C1-6-; en particular Y representa -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; X1 representa alcanodiilo C1-4, -O- o -S (O) 2-; en particular X1 representa -O-; X2 representa Het1, alquinodiilo C2-4 o -alcanodiil C1-4-NR14-; en particular X2 representa -alcanodiil C1-4-NR14-; Q representa hidrógeno; R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquil C1-4-O-, ciano o Het2; en particular R1

representa Het2, alquil C1-4-O-, ciano o halo y R2 representa hidrógeno; en una realización incluso adicional R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, halo o alquil C1-4-O-; R3 representa hidrógeno; R5 y R20 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4; Het1 representa piperidinilo o piperazinilo; en particular Het1 representa piperazinilo; y Het2 representa morfolinilo.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa hidrógeno, morfolinilo, halo, ciano o metoxilo; en particular hidrógeno R2 representa hidrógeno, halo o metoxilo; en particular R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R9, R10 y R20 representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo o isopropilo; más en particular R9, R10 y

R20 representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R4 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R14 representa hidrógeno o metilo; y Het1 representa piperazinilo.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Y representa -NR5-CO-alcanodiil C1-6-; X1 representa -O-; X2 representa -alcanodiil C1-4-NR14-; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4 y R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4, más en particular, los compuestos de fórmula (I) , (Ia) o (Ib) en los que Y representa -NR5CO- (CH2) 3-4-; X1 representa -O-; X2 representa - (CH2) 3-NR14-; R5 representa hidrógeno, metilo o isopropilo y R14 representa hidrógeno o metilo.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que X1 está unido en la posición 2’, R1 está en la posición 3’ y X2 está en la posición 6.

13. Compuesto de fórmula (I) , incluyendo las formas de N-óxido e isómeros estereoquímicos del mismo, seleccionado del grupo que consiste en;

6, 9-etano-17, 20-eteno-1H-16-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 18-cloro2, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 21-octahidro-;

1H-6, 9-etano-16, 20-meteno-10H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10-diona, 19-cloro2, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21-octahidro-;

1H-6, 9-etano-16, 20-meteno-10H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10-diona, 17-cloro2, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21-octahidro-;

1H-6, 9-etano-17, 21-meteno-16-tia-2, 3, 5, 6, 9, 15, 22-heptaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 2, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 22-octahidro-, 16, 16-dióxido;

1H-6, 9-etano-17, 21-meteno-16-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 22-hexaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 18-cloro2, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 22-octahidro-;

1H-6, 9-etano-15, 19-meteno-14-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 20-hexaazaciclononadeca[1, 2, 3-cd]indeno-16-carbonitrilo, 2, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 20-octahidro-1, 10-dioxo-;

1H-6, 9-etano-16, 20-meteno-10H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-17-carbonitrilo, 2, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21-octahidro-1, 10-dioxo-;

1H-6, 9-etano-16, 20-meteno-2, 3, 5, 6, 9, 14, 21-heptaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 2, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 21-octahidro-14-metil-;

10H-6, 9-etano-21, 17-meteno-1H-2, 3, 5, 6, 9, 15, 22-heptaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10-diona, 18-fluoro2, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 22-decahidro-15- (1-metiletil) -;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 10, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 21-octahidro-17-metoxi-6, 10-dimetil-;

1H-19, 15-meteno-14-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 20-hexaazaciclononadeca[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 2, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 20ºctahidro-16-metoxi-6-metil-9- (1-metiletil) -;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 10, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 21-octahidro-17-metoxi-10-metil-;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 10, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 21-octahidro-10-metil-;

1H-21, 17-meteno-16-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 22-hexaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 2, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 22-decahidro-18-metoxi-9-metil-;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10-diona, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 21

decahidro-17-metoxi-9-metil-;

1H-21, 17-meteno-16-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 22-hexaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 2, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 22-decahidro-6-metil-; 18-cloro

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 10, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 21-octahidro-10-metil-; 17-cloro

21, 17-meteno-17H-2, 3, 5, 6, 10, 15, 22-heptaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona,

6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 22-decahidro-10, 15-dimetil-;

1H-19, 15-meteno-14-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 20-hexaazaciclononadeca[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 2, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 20ºctahidro-9-metil-16- (4-morfolinil) -;

21, 17-meteno-17H-2, 3, 5, 6, 10, 15, 22-heptaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 1 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 22-decahidro-18, 19-dimetoxi-10, 15-dimetil-;

21, 17-meteno-17H-2, 3, 5, 6, 10, 15, 22-heptaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 22-decahidro-10, 15-dimetil-18- (4-morfolinil) -;

o las sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Compuesto de fórmula (I) , incluyendo las formas de N-óxido e isómeros estereoquímicos de los mismos, seleccionado del grupo que consiste en;

1H-21, 17-meteno-16-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 22-hexaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 18-cloro2, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 22-decahidro-6-metil-;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 10, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 21-octahidro-10-metil-;

1H-21, 17-meteno-16-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 22-hexaazacicloheneicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (11H) -diona, 2, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 22-decahidro-18-metoxi-9-metil-;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10-diona, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 21decahidro-17-metoxi-9-metil-;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 10, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 21-octahidro-17-metoxi-6, 10-dimetil-;

1H-19, 15-meteno-14-oxa-2, 3, 5, 6, 9, 20-hexaazaciclononadeca[1, 2, 3-cd]indeno-1, 10 (1H) -diona, 2, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 20ºctahidro-16-metoxi-6-metil-9- (1-metiletil) -;

20, 16-meteno-16H-15-oxa-2, 3, 5, 6, 10, 21-hexaazacicloeicosa[1, 2, 3-cd]indeno-1, 11 (2H, 12H) -diona, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 21-octahidro-17-metoxi-10-metil-;

o las sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Compuesto de fórmula (I) , incluyendo las formas de N-óxido e isómeros estereoquímicos del mismo, seleccionado del grupo que consiste en;

o las sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10 16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como medicamento.

17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos de la proliferación celular, incluyendo cáncer, artritis

reumatoide, reestenosis y aterosclerosis.

18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de

pulmón (especialmente, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago y carcinomas papilares (tales como cáncer de tiroides papilar) así como en cánceres de células escamosas de la cabeza y el cuello y en cánceres de esófago incluyendo cáncer de orofaringe.

19. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, como anticonceptivo masculino.

20. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.