Derivados de úrea de pirimidina como inhibidores quinasa.

Un compuesto de la Fórmula (IV*):

que contiene el siguiente fragmento denominado aquí adelante como el "anillo a mano izquierda":

el anillo a mano izquierda

en donde X es C-R15, y Y y Z son ambos N, con lo cual el anillo a mano izquierda tiene la estructura del Fragmento(A*):

m es 0, 10 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

X1 es oxígeno,

el anillo A es fenilo; y

R1, R2, R3, R15 y R16, si están presentes, se seleccionan cada uno independientemente de una unidad estructuralorgánica o inorgánica, en donde la unidad estructural inorgánica se selecciona de halo, especialmente cloro,hidroxilo, ciano, azo (N≥N≥N), nitro; y en donde la unidad estructural orgánica se sustituye o no se sustituye y sepuede unir por medio de un ligador, -L2-, la unidad estructural orgánica se selecciona de hidrógeno; alifático C1, C2,C3 o C4; amino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; C(O)H u otro acilo; aciloxi;hidroxi sustituido; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; un grupo cíclico sustituido o no sustituido, seleccionado decicloalquilo, fenilo, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina, piridilo, indol,isoindol, indazol, purina, indolizidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, quinolizidina, piperidilo,piperazinilo, pirrolidino, morfolinilo o tiomorfolinilo y, hidroxi alifático C1, C2, C3 o C4 sustituido o hidroxi sustituido sepuede sustituir mediante dichos grupos cíclicos sustituidos o no sustituidos.

Derivados de úrea de pirimidina como inhibidores quinasa La invención se relaciona con compuestos, formulaciones, métodos y usos novedosos. Más particularmente se relaciona con compuestos, que se pueden describir como heteroaril aril ureas, útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína quinasa, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de dichas enfermedades. La invención se relaciona adicionalmente con métodos de uso de dichos compuestos en el tratamiento de dichas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden heteroaril aril ureas, y procesos para la fabricación de heteroaril aril ureas. La invención se relaciona con otra materia objeto como se describe adelante.

ANTECEDENTES

Las proteínas quinasa (PK “por su sigla en inglés”) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos serina, treonina o tirosina específicos en proteínas celulares. Estas modificaciones post-traduccionales de las proteínas de sustrato actúan como interruptor molecular que regula la proliferación celular, activación y/o diferenciación. Se ha observado actividad PK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad que incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar enfermedades in vitro y en muchos casos in vivo, tal como trastornos proliferativos, al hacer uso de inhibidores PK.

Las quinasas se clasifican en dos grupos, aquellas específicas para fosforilar serina y treonina, y aquellas específicas para fosforilar tirosina. Algunas quinasas, denominadas como quinasas de "especificidad dual", son capaces de fosforilar la tirosina así como también los residuos de serina/treonina.

Las proteínas quinasa también se pueden caracterizar mediante su ubicación dentro de la célula. Algunas quinasas son proteínas del receptor de transmembrana capaces de unir los ligandos externos a la membrana celular. La unión de los ligandos altera la actividad catalítica de la proteína quinasa del receptor. Otras son proteínas no receptoras que carecen del dominio de transmembrana y aún otras son ectoquinasas que tienen un dominio catalítico en la porción extracelular (ecto) de una proteína de transmembrana o que se secretan como proteínas celulares extra solubles.

Muchas quinasas están implicadas en cascadas reguladoras en donde sus sustratos pueden incluir otras quinasas cuyas actividades se regulan por su estado de fosforilación. Sin embargo, la actividad de un efector en la dirección 3’ se modula mediante fosforilación que resulta de activación de la ruta.

El receptor de proteína tirosina quinasa (RPTK) son una sub-clase de receptores que abarcan transmembranas dotadas con actividad de tirosina quinasa estimulable con ligando, intrínseca. La actividad RPTK se controla estrechamente. Cuando mutan o se alteran estructuralmente, los RPTK pueden llegar a ser oncoproteínas potentes, provocando transformación celular. En principio, para todo el RPTK implicado en cáncer, las desregulación oncogénica resulta del alivio o perturbación de uno o diversos mecanismos de autocontrol que aseguran la represión normal de los dominios catalíticos. Más de la mitad de los RPTK conocidos se han encontrado repetidamente en formas mutadas o sobreexpresadas asociadas con cánceres humanos (que incluyen casos esporádicos; Blume-Jensen et al., Nature 411: 355-365 (2001) ) .

La sobre-expresión de RPTK conduce a activación de quinasa constitutiva al reducir la concentración de dímeros. Ejemplos son Neu/ErbB2 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR “por su sigla en inglés”) , que se amplifican frecuentemente en carcinomas de mama y pulmón y los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR

“por su sigla en inglés”) asociados con trastornos proliferativos y esqueléticos (Blume-Jensen et al., 2001) .

La angiogenia es el mecanismo mediante el cual se forman nuevas capilaridades de los vasos existentes. Cuando se requiera, el sistema vascular tiene el potencial de generar nuevas redes capilares con el fin de mantener el funcionamiento apropiado de tejidos y órganos. Sin embargo, la angiogenia en el adulto es bastante limitada, ocurriendo solo en el proceso de curación de heridas y neovascularización del endometrio durante menstruación. 45 Véase Merenmies et al., Cell Growth & Diferentiation, 8, 3-10 (1997) . De otra parte, la angiogenia indeseada es una característica de diversas enfermedades, tal como retinopatías, soriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad (AMD “por su sigla en inglés”) , y cáncer (tumores sólidos) . Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995) . Las proteínas quinasa que se ha mostrado están implicadas en el proceso angiogénico incluyen tres miembros de la familia tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento: VEGF-R2 (receptor 2 del factor de 50 crecimiento endotelial vascular, también conocido como KDR (receptor del dominio de inserto de quinasa) y como FLK-1) ; FGF-R (receptor del factor de crecimiento de fibroblasto) ; y TEK (también conocido como Tie-2) .

El TEK (también conocido como Tie-2) es una tirosina quinasa del receptor expresada solo en células endoteliales que se ha mostrado cumple una función en la angiogenia. La unión del factor angiopoyetina-1 resulta enautofosforilación del dominio quinasa de TEK y resulta en un proceso de transducción de señal que parece mediar la interacción de células endoteliales con células de apoyo peri-endotelial, facilitando por lo tanto la maduración de los vasos sanguíneos nuevamente formados. El factor angiopoyetina- 2, de otra parte, parece antagonizar la acción de la angiopoyetina-1 en TEK e interrumpe la angiogenia. Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997) .

La administración de Ad-ExTek, un dominio extracelular expresado adenovírico soluble de Tie-2, inhibe la metástasis de tumor cuando se suministra al momento de extirpación quirúrgica de los tumores primarios en un modelo de ratón clínicamente relevante de metástasis de tumor (Lin et al., Proc Natl Acad Sci USA 95, 8829-8834 (1998) ) . La inhibición de la función Tie-2 por ExTek puede ser una secuencia de secuestro del ligando angiopoyetina y/o heterodimerización con el receptor Tie-2 natural. Este estudio demuestra que la interrupción de las rutas de señalización Tie-2, primero, pueden ser bien toleradas en organismos saludables y, en segundo lugar, pueden proporcionar beneficio terapéutico.

El Cromosoma Filadelfia es una característica para la leucemia crónica mielogenosa (CML) y lleva un gen híbrido que contiene exones de terminal N del gen bcr y la parte principal del terminal C (exones 2-11) del gen c-abl. El producto de gen es una proteína 210 kD (p210 Bcr-Abl) . La parte Abl de la proteína Bcr-Abl contiene la tirosina quinasa abl que se regula estrechamente en el c-abl tipo natural, pero se activa constitutivamente en la proteína de fusión Bcr-Abl. Esta tirosina quinasa desregulada interactúa con múltiples rutas de señalización celular que conduce a la transformación y proliferación desregulada de las células (Lugo et al., Science 247, 1079 ) .

También se han identificado las formas mutantes de la proteína Bcr-Abl. Se ha publicado una revisión detallada de las formas mutantes Bcr-Abl (Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistr y , 2004, 4 285-299) .

El EphB4 (también denominado HTK) y su ligando, la efrina B2 (HTKL) tiene funciones críticas en establecer y determinar las redes vasculares. En el epitelio venoso, el EphB4 se expresa específicamente, mientras, durante las etapas tempranas de desarrollo vascular, la efrina B2 se expresa específicamente y recíprocamente en las células endoteliales arteriales. Los genes disfuncionales conducen a letalidad embriónica en ratones, y los embriones muestran defectos idénticos en la formación de conexiones capilares en caso de cualquier defecto de efrina B2 y

EphB4. Ambos se expresan en el primer sitio de hematopoyesis y desarrollo vascular durante embriogenia. Se establece una función esencial para el desarrollo hematopoyético, endotelial, hemangioblástico y del mesodermo primitivo. La deficiencia de EphB4 resulta en una alteración en el resultado de diferenciación mesodérmica de mastocitos embriónicos. La expresión ectópica de EphB4 en tejido mamario resulta en arquitectura desordenada, función anormal de tejido y una predisposición a cáncer (véase por ejemplo N. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115, 25-37

(2002) ) . A partir de estos y otros datos, se ha concluido que la expresión EphB4 inadecuada puede estar implicada en la formación de cánceres y así se puede esperar que la inhibición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula (IV*) :

que contiene el siguiente fragmento denominado aquí adelante como el "anillo a mano izquierda":

el anillo a mano izquierda en donde X es C-R15, y Y y Z son ambos N, con lo cual el anillo a mano izquierda tiene la estructura del Fragmento (A*) :

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

X1 es oxígeno,

el anillo A es fenilo; y

R1, R2, R3, R15 y R16, si están presentes, se seleccionan cada uno independientemente de una unidad estructural

orgánica o inorgánica, en donde la unidad estructural inorgánica se selecciona de halo, especialmente cloro, hidroxilo, ciano, azo (N=N=N) , nitro; y en donde la unidad estructural orgánica se sustituye o no se sustituye y se puede unir por medio de un ligador, -L2-, la unidad estructural orgánica se selecciona de hidrógeno; alifático C1, C2, C3 o C4; amino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; C (O) H u otro acilo; aciloxi; hidroxi sustituido; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; un grupo cíclico sustituido o no sustituido, seleccionado de cicloalquilo, fenilo, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina, piridilo, indol, isoindol, indazol, purina, indolizidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, quinolizidina, piperidilo, piperazinilo, pirrolidino, morfolinilo o tiomorfolinilo y, hidroxi alifático C1, C2, C3 o C4 sustituido o hidroxi sustituido se puede sustituir mediante dichos grupos cíclicos sustituidos o no sustituidos,

L2 se selecciona independientemente de las unidades estructurales que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 átomos en la cadena seleccionado de C, N, O y S y se selecciona opcionalmente de (i) alquilo C1, C2, C3 o C4, dicho grupo alquilo se interrumpe y/o termina opcionalmente por un enlace -O-, -C (O) - o -NRa-; -O-; -S-; -C (O) -; ciclopropilo (se considera que tiene dos átomos en la cadena) y combinaciones químicamente apropiadas de los mismos; y -NRa-, en donde Ra es hidrógeno, hidroxi, hidrocarbiloxi o hidrocarbilo, en donde hidrocarbilo se interrumpe opcionalmente por un enlace -O- o -NH- y se selecciona de un grupo alifático que tiene 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, u otro grupo carbocíclico; en donde la unidad estructural hidrocarbilo se sustituye o no se sustituye;

cada R4 es igual o diferente y seleccionado de halógeno; hidroxi; hidroxi protegido; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; C (O) H u otro acilo; aciloxi; carboxi; sulfo; sulfamoilo; 10 carbamoilo; ciano; azo; nitro; alifático C1-C7 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionadoss de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C (O) H u otro acilo, aciloxi, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro; todos los mencionados anteriormente hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, grupos sulfamoilo y carbamoilo que a su vez se sustituye opcionalmente en por lo menos un heteroátomo por uno o más grupos alifáticos C1-C7, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres u óxidos N de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 y R15 son independientemente H; halo; un grupo alifático que tiene 1 a 7 átomos de carbono y opcionalmente interrumpido por un enlace -O- o -NH- y/o se enlaza al anillo a mano izquierda por dicho enlace y/o se sustituye por hidroxi, halo, amino o mono- o di- alquilamino, acilo en donde la unidad estructural carbonilo se sustituye por dicho grupo alifático, trifluorometilo, hidroxi, amino, mono- o dialquilamino, ciano, azo o nitro.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde R2 y R15 son independientemente H o halo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el anillo a mano izquierda tiene la estructura del Fragmento (B*) :

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R’ es de la fórmula Rz*-NRa-en donde Ra es hidrógeno, hidroxi, hidrocarbiloxi o hidrocarbilo, en donde hidrocarbilo tiene de 1 a 15 átomos de carbono, se interrumpe opcionalmente por un enlace -O- o -NH- y no se sustituye o se sustituye por hidroxi, halo, amino o mono- o di- (C1-C4) alquilamino, alcanoilo que tiene 4 átomos en la cadena, trifluorometilo, ciano, azo o nitro;

y Rz* se selecciona de:

(i) -G-Rx en donde G es un enlace directo, C (=O) o C (=O) O y RX se selecciona de H y las unidades estructurales alifáticas C1-C7,

(ii) -G-Ry en donde G es un enlace directo, C (=O) o C (=O) O y Ry se selecciona de alifático C1-C7 que se sustituye por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en la cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en la cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro, cuyo hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, grupos carbamoilo y ciano a su vez se sustituye opcionalmente en por lo menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos alifáticos C1-C7,

(iii) un grupo de la fórmula en donde: J representa un enlace directo, alquilo o alquilo terminado o interrumpido por C (=O) o C (=O) O, en donde J tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos en la cadena;

el anillo B representa un anillo mono o bicíclico;

p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

el o cada Rb se selecciona independientemente de -L4 -NRcRd; -L4 -ANILLO* en donde ANILLO* es un anillo mono o bicíclico opcionalmente sustituido como se define adelante; halógeno; hidroxi; hidroxilo protegido; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; acilo que tiene 4 átomos en la cadena; aciloxi que tiene 4 átomos en la cadena; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; ciano; azo; o nitro; y alifático C1-C7 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi,

hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en la cadena, aciloxi inferior, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro; todos de los cuales hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, grupos carbamoilo y ciano a su vez se sustituye opcionalmente en por lo menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos alifáticos C1-C7,

en donde L4 es un enlace directo; un enlace seleccionado de -O-; -S-; -C (O) -; -OC (O) -; -NRaC (O) -; -C (O) -NRa -; -OC (O) -NRa -; ciclopropilo y -NRa-; o es un grupo alifático C1-C7 opcionalmente interrumpido y/o terminado en un extremo único o ambos extremos por dicho enlace;

y en donde Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, y alifático C1-C7 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, por un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente 20 sustituido, y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en la cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en la cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro, cuyo hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, sulfamoilo, grupos carbamoilo y ciano a su vez se sustituye opcionalmente en por lo menos un heteroátomo por uno o más grupos alifáticos C1-C7,

o Rc y Rd junto con su nitrógeno adyacente forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido como se describe adelante, dichos anillos opcionalmente sustituidos independientemente uno del otro se sustituye por 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de halógeno; hidroxi; hidroxi protegido; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureido; ureido; mercapto; acilo que tiene 4 átomos en la cadena; aciloxi que 30 tiene 4 átomos en la cadena; carboxi; sulfo; sulfamoilo; carbamoilo; ciano; azo; nitro; alifático C1-C7 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos y/o uno o dos grupos funcionales seleccionados de hidroxi, hidroxi protegido, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, acilo que tiene 4 átomos en la cadena, aciloxi que tiene 4 átomos en la cadena, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, o nitro; todos los mencionados anteriormente hidroxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino,

isotioureido, ureido, mercapto, carboxi, sulfo, grupos sulfamoilo y carbamoilo que a su vez se sustituye opcionalmente en por lo menos un heteroátomo por uno o, cuando sea posible, más grupos alifáticos C1-C7.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde Rz* es de la fórmula

7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde m es 1.

8. El compuesto de la reivindicación 5 en donde el anillo a mano izquierda tiene una estructura que corresponde al Fragmento (D1) , (D2) , (E1) o (E2) :

en donde el anillo fenilo de dichos Fragmentos tiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 sustituyentes adicionales, seleccionados independientemente de halógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo.

9. El compuesto de la reivindicación 5 en donde el anillo a mano izquierda tiene la estructura del siguiente fragmento 5 (F) :

en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de:

(i) H; alquilo C1, C2, C3 o C4; alcanoilo C1, C2, C3 o C4; o alcoxicarbonilo del que la parte alcoxi tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono,

(ii.

4. fenilo .

4. fenilo se sustituye por -L4 NRcRd, en donde -L4 NRcRd es:

(a) -Pip, -Morf, -OCH2Pip, -OCH2Morf, -OCH2CH2Pip, -OCH2CH2Morf, - OCH2CH2CH2Pip, -OCH2CH2CH2Morf, -CH2Pip, -CH2Morf, -CH2CH2Pip, -CH2CH2Morf, -CH2CH2CH2Pip, o -CH2CH2CH2Morf, o es -C (O) Pip o -C (O) Morf, en donde "Pip" representa piperazina y “Morf” representa morfolino; o (b) -OCH2NMe2, -OCH2NEt2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NEt2, -OCH2CH2CH2NMe2, -OCH2CH2CH2NEt2, -CH2NMe2.

15. CH2NEt2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NEt2, - CH2CH2CH2NMe2, o -CH2CH2CH2NEt2.

10. Un compuesto de la Fórmula IV* de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

N-[4 - metil - 3- (3 -metil- 3- {6-[ (tetrahidro-furan-2- ilmetil) -amino] -pirimidin-4 - il}-ureido) -fenil]- 3- trifluorometil benzamida; N- (3-{3-[6- (Benzo[1, 3]dioxol-5- ilamino) -pirimidin-4 - il]- 3- metil -ureido}-4 - metil -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida;

N- (3-{3-[6- (3-Dimetilamino- fenilamino) -pirimidin-4 - il]- 3- metil -ureido}-4 - metil -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida; N- (3-{3-[6- (3- Acetilamino -fenilamino) -pirimidin-4 - il]- 3- metil -ureido}-4 - metil -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida;

N- (4 - metil - 3- {3 -metil- 3-[6- (4 -morfolin-4 - il -fenilamino) -pirimidin-4 - il]-ureido} -fenil) - 3- trifluorometil

benzamida; N-[4 - metil - 3- (3 -metil- 3- {6-[4 - (4 - metil -piperazin- 1- il) -fenilamino] -pirimidin-4 - il}-ureido) -fenil]- 3trifluorometil- benzamida;

N-{3-[3- (6-Amino -pirimidin-4 - il) - 3- (2-morfolin-4 - il-etil) -ureido]-4 - metilfenil}- 3- trifluorometil- benzamida;

N- (3-{3- (6-Amino -pirimidin-4 - il) - 3- [3- (2-oxo-pirrolidin-1- il) -propil]-ureido}-4 - metil -fenil) - 3-trifluorometil benzamida; N- (4 - Fluoro- 3- {3-[6- (4 - trifluorometil -fenilamino) -pirimidin-4 - il]-ureido} -fenil) .

4. (4 - metil -piperazin- 1- ilmetil)

benzamida; N- (3-{3-[6- (4 - Cloro -bencilamino) -pirimidin-4 - il]- 3- metilureido}.

4. metil -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida; N-{4 - metil - 3- [3 -metil- 3- (6-phenetilamino -pirimidin-4 - il) -ureido] -fenil}- 3- trifluorometil -benzamida; N- (3-{3-[6- (4 - Metoxi -bencilamino) -pirimidin-4 - il]- 3- metil -ureido}.

4. metil -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida; N-[4 - metil - 3- (3 -metil- 3- {6-[3- (2-oxo-pirrolidin- 1- il) -propilamino]- pirimidin-4 - il}-ureido) -fenil]- 3- trifluorometil

benzamida; N-{4 - metil - 3- [3 -metil- 3- (6-metilaminopirimidin.

4. il) -ureido] -fenil}- 3- trifluorometil -benzamida; N- (4 - metil - 3- {3 -metil- 3- [6- (1 -fenil -etilamino) - pirimidin-4 - il]-ureido} -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida; N- (4 - metil - 3- {3 -metil- 3- [6- (3-morfolin-4 - ilpropilamino) - pirimidin-4 - il]-ureido} -fenil) - 3- trifluorometil

benzamida; N-{3-[3- (6-Ciclopentilamino -pirimidin.

4. il) - 3- metil -ureido]-4 - metil -fenil}- 3- trifluorometil -benzamida; N- (3-{3-[6- (2-Diisopropilamino -etilamino) - pirimidin-4 - il]-3- metil -ureido}-4 -metil -fenil) - 3- trifluorometil

benzamida; N- (4 - metil - 3- {3 -metil- 3-[6- (2-piridin-2-il -etilamino) -pirimidin-4 - il]-ureido} -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida; N-{3-[3- (6-isopropilamino- pirimidin-4 - il) - 3- metil -ureido]-4 - metil -fenil}- 3- trifluorometil -benzamida; N-[3- (3-{6-[ (Furan-2-ilmetil) - amino] -pirimidin-4 - il}- 3- metil -ureido) -4 - metilfenil]- 3- trifluorometil -benzamida; N-{3-[3- (6-Aminopirimidin.

4. il) - 3- metil -ureido]-4 - metil -fenil}- 3- trifluorometil -benzamida; N- (3-{3-[6- (2-Amino -etilamino) - pirimidin-4 - il]- 3- metil -ureido}-4 - metil -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida; N-[3- (3-{6-[2- (4 - Fluorofenil) - etilamino] -pirimidin-4 - il}- 3- metil -ureido) -4 - metil -fenil]- 3- trifluorometil -benzamida; N- (3-{3-[6- (4 - Fluoro -bencilamino) -pirimidin-4 - il]- 3-metil -ureido}-4 - metilfenil) - 3- trifluorometil -benzamida; ácido 3- (6-{1 -metil- 3-[2 -metil- 5- (3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-ureido} -pirimidin-4 - ilamino) -propiónico; N- (3- {3-[6- (3-Amino-propilamino) -pirimidin-4 - il]- 3- metil -ureido}-4 - metil -fenil) - 3- trifluorometil -benzamida; N-[3- (3-{6-[2- (4 - Metoxi -fenil) -etilamino] -pirimidin-4 - il}- 3- metil -ureido) -4 - metilfenil]- 3- trifluorometilbenzamida; N- (3-{3-[6- (6-Metoxi-piridin- 3- ilamino) -pirimidin-4 - il]- 3-metil -ureido}-4 - metil -fenil) - 3- trifluorometil- benzamida; N- (4 - metil - 3- {3 -metil- 3- [6- (2-trifluorometil -bencilamino) -pirimidin-4 - il]-ureido} -fenil) - 3-trifluorometil

benzamida; N-[3- (3-{6-