Derivados de quinolinas y 6-1H-imidazo-quinazolina, agentes antiinflamatorios y analgésicos potentes nuevos.

Compuestos de fórmula (I):

en la que:

- X se selecciona independientemente de un átomo de carbono o nitrógeno;

- W se selecciona independientemente de un grupo arilo o un grupo heteroarilo de fórmula II:

Grupo de fórmula II:

- cuando W es un grupo arilo, es un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (-OH), alcoxilo (-OR3),trifluorometoxilo (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NHCOR3), carbonilo (-CO-R3), alquiltio (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3), en los que los grupos R2 y R3 son tal como se definena continuación.

Derivados de quinolinas y 6-1H-imidazo-quinazolina, agentes antiinflamatorios y analgésicos potentes nuevos La presente invención se refiere a 6-1H-imidazo-2-aril- y 2-heteroaril-quinazolina y quinolinas novedosas, a un proceso para su preparación, a sus composiciones farmacéuticas y a tales compuestos y sus composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de dolor y trastornos inflamatorios.

Antecedentes La conversión de ácido araquidónico a prostaglandinas y otros eicosanoides se controla mediante las dos isoformas COX-1 y COX-2 de ciclooxigenasa (COX) bien conocidas. La COX-2 es una isoenzima inducible que puede regularse por incremento en numerosos estados patológicos, incluyendo inflamación y cáncer. El bloqueo de las actividades de COX con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es una estrategia clínica ampliamente adoptada para el tratamiento de dolor y enfermedades inflamatorias relacionadas. Los principales efectos adversos asociados con el uso crónico de los AINE clásicos son los efectos secundarios graves gastrointestinales y la toxicidad renal. Los inhibidores de COX-2 selectivos, aunque carecen en gran parte de la toxicidad gastrointestinal típica de los AINE clásicos, recientemente han destacado efectos secundarios cardiovasculares no deseados potencialmente mortales. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, sin embargo también en este caso el uso crónico puede dar como resultado efectos secundarios graves.

Puesto que los enfoques que seleccionan como diana la transcripción génica pueden complementar o incluso ser más satisfactorios que la inhibición enzimática, la exploración de estrategias para bloquear específicamente la expresión del gen de COX fue el objeto de esfuerzos científico notables en la última década (R.G. Ramsay, Int. J. 25 Immunopathol. Pharmacol., 2003, 16 (2S) , 59-67) . Recientemente, se notificó que algunos AINE (incluyendo celecoxib) ejercen parte de su acción directamente sobre la regulación transcripcional de COX-2, explicando por qué tales agentes presentan mayores efectos sobre esa isoforma de lo que sugerirían los datos de inhibición enzimática (K.S. Chun, Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1089) . La regulación por incremento de COX-2 está mediada por una variedad de estímulos incluyendo citocinas, promotores tumorales, oncogenes y factores de crecimiento. Las rutas de señalización intracelular que pueden inducir y regular las expresiones de COX-2 son complejas, y debido a la dependencia del sistema celular todavía se entienden poco. Sin embargo, evidencias crecientes sugieren que IL-1β y COX-2 desempeñan un papel crucial en la patogénesis de enfermedades inflamatorias y el crecimiento tumoral. En la mayoría de los tejidos, la sobreexpresión de COX-2 inducida por IL-1β está mediada por la estimulación o bien de la proteína cinasa C (PKC) o bien del sistema de transducción de señal Ras lo que potencia la actividad de proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) , lo que a su vez activa la transcripción de COX-2 junto con otras citocinas. Recientemente se ha demostrado, en varios tejidos, que las tres MAP cinasas (p38, JNK y ERK 1/2) están implicadas en el control de la traducción y expresión de COX-2. Por ejemplo, esto se notificó para condrocitos humanos estimulados con IL-1β (N. Nieminen Mediators of inflammation, 2005, 5, 249-255) , o en células de cáncer colorrectal humanas estimuladas con IL-1β (W. Liu, Cancer Research, 2003, 63, 3632; Cellular Signalling, 2006, 18, 1262) , y en células mesangiales renales (J. Biol. Chem. 1998, 273, 28670) .

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica caracterizada por sinovitis articular que conduce a degradación de cartílago y erosión ósea. El sinovio reumatoide muestra sobreexpresión de COX-2 que a su vez da lugar a la producción masiva de PGE2, responsable de la vasodilatación, las extravasaciones de fluidos y

el dolor. Entre una variedad de mediadores que afectan la expresión de COX-2, IL-1β parece ser el principal agente desencadenante (Arthritis Research, 2005, 57) .

La osteoartritis (OA) es la forma más común de artritis, y se reconoce en gran parte por ser una causa frecuente de discapacidad grave en adultos mayores. La inflamación sinovial caracterizada por infiltración de células mononucleares, proliferación de nuevos vasos sanguíneos, producción de citocinas proinflamatorias y otros mediadores de daño de articulaciones se ha destacado en tejidos sinoviales de pacientes con OA temprana y tardía (Ann Rheum. Dis., 2005, 64, 1263-67) , y cada vez se reconoce más la importancia de la sinovitis en la fisiopatología de OA (Haywood, Arthritis Rheum., 2003, 48, 2173; Shibakawa, Osteoarthritis Cartilage, 2003, 11, 133) . La expresión aumentada de citocinas, COX-2, moléculas de adhesión y factores angiogénicos son características de la 55 sinovitis crónica. Se ha demostrado cómo PGE2 producida por COX-2 en explantes de osteoartritis humana modula la degradación de proteoglicano de cartílago, destacando así para este mediador inflamatorio no sólo un papel en la propagación del proceso inflamatorio sino también una implicación directa en la degeneración tisular (Arthritis Rheum., 2002, 46, 1789) . También se ha demostrado cómo, en sinoviocitos de OA, el mecanismo de inducción por IL-1β para expresiones de COX-2 sigue la misma ruta de señalización comentada anteriormente para los condrocitos (Arthritis & Rheum., 2004, 50, 2829) .

Se han detectado niveles elevados de expresión de COX-2 junto con altos niveles de IL-1β en pacientes afectados por enfermedad inflamatoria del intestino (EII) , enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, en los que la respuesta inflamatoria/autoinmunitaria se desencadena por una respuesta exagerada a antígenos producidos por las bacterias 65 del intestino.

Se ha notificado que la expresión de COX-2 se eleva en adenocarcinoma colorrectal humano y otros tumores, incluyendo los de mama, cuello uterino, próstata y pulmón. Se ha demostrado que la desactivación genética o la inhibición farmacéutica de COX-2 y/o de su expresión protegen contra carcinogénesis inducida de manera experimental. Por consiguiente, la inhibición de niveles anómala o inapropiadamente elevados de COX-2, mediante el bloqueo de la enzima y/o su expresión, también proporciona una de las estrategias más eficaces y prometedoras para quimioprevención contra el cáncer.

El bloqueo de citocinas en enfermedades inflamatorias ha conducido a los mayores avances en medicina de los últimos años. Factor de necrosis tumoral (TNF) , interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6) son entidades biológicas importantes denominadas colectivamente citocinas proinflamatorias, que desempeñan un papel en varias enfermedades, por ejemplo tales como síndrome de choque tóxico, AR, OA, diabetes y EII. En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación agrava o provoca gran parte de la fisiopatología observada. Las citocinas proinflamatorias desempeñan un papel decisivo en la generación de la degeneración inflamatoria y destructiva del 15 cartílago así como en la erosión ósea en artritis (B. Moller, Springer Semin. Immunopathol., 2006, 391) . Debido al daño estructural resultante, la erosión ósea es un motivo importante para la discapacidad en pacientes con artritis. La erosión ósea en artritis es una consecuencia de la formación de osteoclastos sinoviales (BF. Boyce, Curr. Opinion Rheumatol, 2006, 18, 427) . Las citocinas inflamatorias producidas en el sinovio inflamado inducen en la médula ósea la liberación de precursores de osteoclastos, que alcanzan las articulaciones inflamadas y en respuesta a los estímulos de citocinas se diferencian en osteoclastos reabsorbentes de hueso. Por tanto, las citocinas proinflamatorias en la artritis son responsables tanto de la evolución como de la difusión del estado inflamatorio dentro de la articulación así como del daño óseo. Se ha mostrado que los antagonistas de IL-1β reducen la degradación de componentes de la matriz de cartílago en una variedad de modelos experimentales de artritis. La interleucina-6 (IL-6) es una citocina proinflamatoria, principalmente expresada en monocitos y macrófagos activados,

que desempeña un papel fundamental en muchas enfermedades inflamatorias crónicas, particularmente implicada en la respuesta de fase aguda e implicada de manera crítica en el mantenimiento del estado patológico (J. Scheller, Scand. J. Immunol., 2006, 63, 321) . Se ha implicado la sobreexpresión de IL-6 en la patología de EII, artritis (AR y OA) , asma, cáncer de colon, mieloma múltiple, osteoporosis posmenopáusica.

Varias terapias anticitocinas están actualmente en ensayos clínicos, y... [Seguir leyendo]

1Compuestos de fórmula (I) :

en la que:

- X se selecciona independientemente de un átomo de carbono o nitrógeno;

-W se selecciona independientemente de un grupo arilo o un grupo heteroarilo de fórmula II: Grupo de fórmula II:

- cuando W es un grupo arilo, es un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br) , trifluorometilo (-CF3) , alquilo (-R2) , hidroxilo (-OH) , alcoxilo (-OR3) , trifluorometoxilo (-OCF3) , ciano (-CN) , carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NHCOR3) , carbonilo (

CO-R3) , alquiltio (-SR3) , sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) , en los que los grupos R2 y R3 son tal como se definen a continuación;

- cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula II, es un heterociclo de 5 ó 6 miembros benzocondensado, en el que:

- Z e Y se seleccionan independientemente de: un átomo de oxígeno (-O-) , un átomo de azufre (-S) o los grupos: -SO2-, -CHR3-, -CR3=, -NH-, -N=;

- Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH=, -CR3=, -CHR3-CH2-;

siempre que la combinación de los grupos Y, Z, Q dé lugar a: 1, 3-benzodioxol, 1, 3-benzoditiol, benzofurano, 2, 3dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2, 3-dihidrobenzotiofeno, S, S-dióxido de 2, 3-dihidrobenzotiofeno, indol, 2, 3dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol.

2. 3, 4-dihidrobenzopirano.

2. 3, 4-dihidrobenzotiopirano, S, Sdióxido d.

2. 3, 4-dihidrobenzotiopirano, [1, 4]-benzodioxina, 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzodioxina (1, 4-benzodioxano) , 1, 4benzotiazina, 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzotiazina, S, S-dióxido de 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzotiazina, [1, 4]-benzoxazina, 2, 3

dihidro-[1, 4]-benzoxazina;

-R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H) o alquilo C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH) , aminometilo (-CH2NH2) , dimetilaminometilo (-CH2NMe2) , trifluorometilo (-CF3) ; el grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada; siempre que en los compuestos de fórmula I no más de dos grupos R1 sean

simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (-CH2OH) , aminometilo (-CH2NH2) o dimetilaminometilo (-CH2NMe2) ;

-R2 se selecciona independientemente de arilo o alquilo C1-C6; siendo alquilo C1-C6 una cadena hidrocarbonada C1-

C6 lineal o ramificada, saturada o insaturada, opcionalmente sustituida con un arilo, siendo el arilo tal como se 45 definió anteriormente;

-R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, arilo y alquilo C1-C6; siendo alquilo C1-C6 una cadena hidrocarbonada C1-C6 lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida con un arilo, siendo el arilo tal como se definió anteriormente.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de nitrógeno y W es un fenilo no sustituido o sustituido, que porta uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno (-F, -Cl, -Br) , trifluorometilo (-CF3) , alquilo (-R2) , hidroxilo (-OH) , alcoxilo (-OR3) , trifluorometoxilo (-OCF3) , ciano (-CN) , carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NHCOR3) , carbonilo (-CO-R3) , alquiltio (-SR3) ,

sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) , en los que R2 y R3 son tal como se definieron en la reivindicación 1.

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de nitrógeno y W es un grupo heteroarilo de fórmula II, según la reivindicación 1, en la que la combinación de grupos Y, Z, Q da lugar a:

1, 3-benzodioxol, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano.

2. 3, 4-dihidrobenzopirano, [1, 4]-benzodioxina, 2, 3-dihidro[1, 4]-benzodioxina (1, 4-benzodioxano) .

4. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de nitrógeno y W es un grupo heteroarilo de fórmula II, según la reivindicación 1, en la que la combinación de grupos Y, Z, Q da lugar a: 1, 3-benzoditiol, benzotiofeno, 2, 3-dihidrobenzotiofeno, S, S-dióxido de 2, 3-dihidrobenzotiofeno.

2. 3, 4dihidrobenzotiopirano, S, S-dióxido d.

2. 3, 4-dihidrobenzotiopirano.

5. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de nitrógeno y W es un grupo heteroarilo de fórmula II, según la reivindicación 1, en la que la combinación de grupos Y, Z, Q da lugar a:

indol, 2, 3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 1, 4-benzotiazina, 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzotiazina, S, Sdióxido de 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzotiazina, [1, 4]-benzoxazina, 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzoxazina.

6. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de carbono y W es un fenilo no sustituido o sustituido, que porta uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno (-F, -Cl, -Br) , trifluorometilo (-CF3) , alquilo (-R2) , hidroxilo (-OH) , alcoxilo (-OR3) , trifluorometoxilo (-OCF3) , ciano (-CN) , carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NHCOR3) , carbonilo (-CO-R3) , alquiltio (-SR3) , sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) ; en los que R2 y R3 son tal como se definieron en la reivindicación 1.

7. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de carbono y W es

un grupo heteroarilo de fórmula II, según la reivindicación 1, en la que la combinación de grupos Y, Z, Q da lugar a: 1, 3-benzodioxol, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano.

2. 3, 4-dihidrobenzopirano, [1, 4]-benzodioxina, 2, 3-dihidro[1, 4]-benzodioxina (1, 4-benzodioxano) .

8. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de carbono y los sustituyentes Z, Q e Y se combinan para formar heterociclos elegidos de indol, 2, 3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 1, 4-benzotiazina, 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzotiazina, S, S-dióxido de 2, 3-dihidro-[1, 4]benzotiazina, [1, 4]-benzoxazina, 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzoxazina.

9. Compuestos según las reivindicaciones 1-8 en forma de sales farmacéuticamente aceptables elegidas de

clorhidrato, bromhidrato, hidrogenosulfato y sulfato, maleato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, succinato, ascorbato, tartrato.

10. Compuestos según las reivindicaciones 1-9 en forma de solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

11. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de dolor y trastornos inflamatorios.

12. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de dolor agudo y crónico, tal como dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas,

dolor de osteoartritis y artritis reumatoide, dolor posoperatorio, dolor visceral, dolor asociado con cáncer, neuralgia del trigémino, neuralgia aguda herpética y posherpética, dolor neuropático, neuropatía diabética.

13. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de episodios inflamatorios tales como artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria del intestino (EII) , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn (EC) , trastornos inflamatorios de la vejiga urinaria, trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, complicaciones inflamatorias posoperatorias, trastornos inflamatorios oculares, lupus eritematoso sistémico, enfermedades cutáneas tales como eccema, psoriasis y dermatitis.

14. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de cáncer, tal como: cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de mama, de cuello uterino, de próstata y de pulmón.

15. Composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos uno de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 10, y que comprenden además componentes farmacéuticamente inactivos seleccionados del grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, aromatizantes, edulcorantes, disgregantes, conservantes, humectantes y mezclas de los mismos, o componentes que facilitan la absorción transdérmica o transmucosa o que permiten la liberación controlada del principio activo a lo largo del tiempo.

16. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento farmacológico de estados patológicos asociados con dolor agudo y crónico, tales como dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de osteoartritis y artritis reumatoide, dolor posoperatorio, dolor asociado con cáncer metastásico, neuralgia del trigémino, neuralgia aguda herpética y posherpética, dolor neuropático, neuropatía diabética.

17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento farmacológico de episodios inflamatorios tales como artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria del intestino (EII) , colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn (EC) , trastornos inflamatorios de la vejiga urinaria, trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, complicaciones inflamatorias posoperatorias, trastornos inflamatorios oculares,

lupus eritematoso sistémico, enfermedades cutáneas tales como eccema, psoriasis y dermatitis.

18. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) :

realizándose el procedimiento haciendo reaccionar un derivado de imidazol de fórmula (IV) , en la que X, W y R1 son según la reivindicación 1, con compuestos de fórmula III, en la que Hal es un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; la reacción de un compuesto de fórmula III con un derivado de imidazol de fórmula IV como base libre o su sal de metal alcalino (sal de sodio, litio o potasio) se realiza en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO) , acetonitrilo, N-metilpirrolidona (NMP) , dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF) , tolueno o xileno, a una temperatura que oscila entre 50ºC y 200ºC con o sin calentamiento por microondas;

llevándose a cabo la reacción en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de cobre (CuBr, CuI, Cu/CuO, Cu2O, complejo Cu (OTf) 2.benceno) , y preferiblemente en presencia de aditivos tales como 8-hidroxiquinolina, 1, 10fenantrolina, dibencilidenacetona, alternativamente puede usarse paladio como catalizador, solo o en mezcla con cobre; cuando se usa paladio, se usa coordinado con ligandos apropiados, con el fin de proporcionar un catalizador homogéneo de paladio;

llevándose a cabo la reacción en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de trietilamonio, terc-butilato de potasio.

19. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) , según las reivindicaciones 1 a 8, en la que X es un átomo de carbono, y R1 y W son según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un boronato de fórmula IX o IXa:

llevándose a cabo el acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula VIII con un boronato de fórmula IX o IXa en un disolvente tal como DMF, THF, acetonitrilo o tolueno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de potasio o sodio, trietilamina o N-metilmorfolina, y usando un catalizador homogéneo de paladio.