DERIVADOS NOVEDOSOS DE PIRROL CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II.

Derivados novedosos de pirrol con actividad antagonista de angiotensina II La presente invención proporciona derivados novedosos de pirrol que se pueden representar mediante la fórmula general (I) mostrada a continuación y en la que: - R1 es -CHO; R2 es un grupo alquilo C3-C4 lineal o ramificado; R3 es hidrógeno; R4 es un grupo alquilo C3-C5 lineal o ramificado y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como por ejemplo la sal de sodio o de potasio. Los compuestos de la presente invención están demostrando ser potentes antagonistas del receptor de la angiotensina II (AII) interactuando con los receptores de tipo AT1 específicos de las mismas sobre la superficie de células objetivo. Los receptores AT1, que desempeñan una parte central en el control de la presión arterial, se han identificado principalmente en la corteza suprarrenal, en los riñones y más recientemente también sobre la superficie de las plaquetas. La unión de AII con el receptor AT1 provoca vasoconstricción, un incremento en la secreción de aldosterona, un incremento en la agregación plaquetaria y en la presión arterial. Por tanto, se considera que AII es uno de los principales factores etiológicos en provocar hipertensión arterial y trastornos cardiovasculares. Dada la importancia de AII en el control de la presión arterial y de la función renal, hasta la fecha se han sintetizado muchas clases distintas de inhibidores del receptor de AII no peptídicos. El prototipo para estos antagonistas de AT1 es losartán, un derivado de imidazol caracterizado por la presencia del grupo tetrazol bifenilo (BPT) en su estructura química. Este fármaco se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial. Otros compuestos, generalmente derivados heterocíclicos, tales como eprosartán, candesartán, telmisartán y valsartán han entrado posteriormente en uso terapéutico. El último compuesto es un derivado aminoácido que todavía comprende el grupo BPT en su estructura. Además de los mencionados anteriormente, muchos otros antagonistas de AT1 se han sometido a ensayos farmacológicos preclínicos y posteriormente en humanos [véase, por ejemplo, los monográficos: "Antihypertensive agents; P.K. Chakravarty, Exp. Opin. Ther. Patents (1996) 5 (5): 431-458 (Ashley Pub.)"; "Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists; The Next Generation Antihypertensive Therapy; R.R. Wexler et al., J. Med. Chem. (1996) 39 (3): 625-656; "Comparative pharmacology of the angiotensin II receptor antagonists; D.J. Dzielak, Exp. Opin. Invest. Drugs (1998) 7 (5): 741-751. (Ashley Pub.)"]. De las otras estructuras heterocíclicas usadas para sintetizar compuestos de antagonista de AT1, el pirrol, como se describe para los compuestos proporcionados por la presente invención, ya se había usado por otros (cf. patente europea EP 0 323 841). El objeto de la presente invención es proporcionar fármacos novedosos para uso terapéutico que muestran actividad antagonista de AII potente y selectiva para el tratamiento de cualquier trastorno en el que la síntesis elevada de AII o la sobreexpresión del receptor AT1 puede desempeñar un papel patológico primario, como en el caso de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, agregación plaquetaria y trastornos asociados con las mismas tales como, por ejemplo, infarto de miocardio y cerebral, isquemia renal, trombosis venosa y arterial, vasculopatía periférica, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, neuropatía diabética, glaucoma y retinopatía diabética. Las formas de dosificación de los compuestos proporcionados por la invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones, parches y se pueden administrar por vía oral, parenteral, transdérmica, transmucosa, ocular o de otra manera apropiada para lograr el efecto terapéutico, tal como, por ejemplo, preparaciones sólidas para uso oral con acción prolongada que permiten la liberación controlada en el tiempo de la sustancia activa. El principio activo normalmente se administra al paciente en una dosis de referencia que puede oscilar desde 0,125 hasta 5 mg/kg de peso corporal por dosis. Para la administración por las vías parenteral y ocular, es preferente usar una sal soluble en agua de los compuestos proporcionados, tal como la sal de sodio o de potasio u otra sal 2   farmacéuticamente aceptable y no tóxica. Los ingredientes inactivos que se pueden usar son sustancias usadas comúnmente en tecnología farmacéutica como excipientes, aglutinantes, aromatizantes, disgregantes, promotores de absorción transdérmica y transmucosa, colorantes, humectantes, etc. y, en el caso de administración ocular, también se pueden usar conservantes farmacéuticamente aceptables. El procedimiento para la preparación de los derivados proporcionados por la invención consiste en una serie de reacciones que comprende: a) preparar los derivados de pirrol 1e (véase esquema 1) que consiste en hacer reaccionar un trimetilsililalquino R4 adecuado, en el que R4 tiene el significado establecido anteriormente, con un cloruro de acilo R2 en el que R2 tiene el significado establecido anteriormente, en presencia de AlCl3 (etapa 1) para proporcionar el correspondiente cetoalquino 1a, que, por tratamiento con trimetilsililcianuro bajo atmósfera de nitrógeno, proporciona el correspondiente derivado de adición de CN 1b (etapa 2), que, por reducción con LiAlH4, proporciona la correspondiente amina 1c (etapa 3) y que, por, tratamiento posterior con PdCl2 y con reflujo en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, proporciona el correspondiente derivado de pirrol 1d (etapa 4), que finalmente se somete a la formilación de Vilsmeier [Ber.(1927), 60, 119] para proporciona el correspondiente, 2-pirrolaldehído apropiadamente sustituido 1e (etapa 5). a Condiciones experimentales: (a) AlCl3; (b) Me3SiCN, Et2AlCl; (c) LiAlH4; (d) PdCl2, MeCN, reflujo; (e) DMF, POCl3, 1,2-DCE, después AcONa/H2O. Notas: Bibliografía de (a) a (d) Tetr. Lett. 1981, 4277. Donde R4 = pentilo o isopentilo, el trimetilsililalquino no está comercialmente disponible y se prepara a partir del correspondiente alquino de acuerdo con un procedimiento conocido: J.A.C.S. 1958, 5298. b) preparar derivados de (BPT)-pirrol de fórmula general (I) haciendo reaccionar el 2-pirrolaldehído 1e (etapa 5 - esquema 1) con 4'-bromometil-2-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenilo (BPT-Br) en presencia de NaH bajo atmósfera de nitrógeno (véase esquema 2) para proporcionar el correspondiente derivado 2a (etapa 6) que se convierte por hidrólisis de ácido débil en el correspondiente derivado de fórmula (I) (etapa 7), en la que R2 y R4 tienen el significado establecido anteriormente, mientras que R1 es formilo y R3 es hidrógeno. 3   Los derivados de 2-formilpirrol de fórmula general (I) obtenidos de esta manera se pueden convertir en los correspondientes ácidos o alcoholes carboxílicos por tratamiento respectivamente con H2O2 o por reducción con NaBH4 en metanol bajo condiciones de reflujo (etapa 8, esquema 2). Con fines comparativos, el correspondiente derivado de metilo (R1 = CH3) también se sintetizó por reducción con LiAlH4 (etapa 8, esquema 2). Los derivados de 2-formilpirrol de fórmula general (I), en la que R1 es CHO, R2 es H, R3 es H, Br o CI, R4 es alquilo C3-C5 se preparan (véase el esquema 3) haciendo reaccionar pirrol con la N,N-dimetilacilamida (DMP) apropiada en presencia de POCl3 y la posterior hidrólisis con acetato de sodio para proporcionar el correspondiente 2-acilpirrol que, por la posterior reducción con hidracina y potasa [de acuerdo con Huang-Minion; J.A.C.S.1946, 68, 2487], se convierte en el correspondiente 2-alquilpirrol 3a (etapa 1, 2) que se formila tal como se observa anteriormente en el esquema 1 para proporcionar el correspondiente derivado de formilo 3b (etapa 3) que, por posterior tratamiento con N-bromosuccinimida (NBS), proporciona el correspondiente derivado de bromo 3c (etapa 4d) o, por tratamiento con pirrolidina y HClO4 y posterior cloración con cloruro de sulfurilo [Sonnet P.E. J.O.C. 1971, 36, 1005], proporciona el correspondiente derivado de cloro 3c (etapa 4e, f). Los derivados de formilo 3c se convierten finalmente en los compuestos finales de fórmula (I) por medio del tratamiento con 4'-bromometil-2-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenilo en presencia de NaH como se describe en el esquema 2 (etapa 7). Con fines comparativos, el compuesto 2,5-dimetil-1-[2'(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]pirrol (compuesto 14) también se sintetizó como se muestra en el siguiente esquema (esquema 4): 4   Los siguientes ejemplos se dan a continuación para ilustrar la invención con mayor detalle. Los compuestos de los ejemplos que no están comprendidos en las reivindicaciones adjuntas son ejemplos de referencia y no forman parte de la invención. Ejemplo 1 Preparación... [Seguir leyendo]

1. Compuestos que se pueden representar por la fórmula general (I) mostrada a continuación y en la que: - R1 es -CHO, - R2 es un grupo alquilo C3-C4 lineal o ramificado - R3 es hidrógeno - R4 es un grupo alquilo C3-C5 lineal o ramificado y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como la sal de sodio o de potasio. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 es un grupo alquilo C3-C4 lineal o ramificado, R3 es hidrógeno y R4 es el grupo n-butilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3 Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, agregación plaquetaria, infarto de miocardio y cerebral, trombosis venosa y arterial, vasculopatía periférica, hipertensión pulmonar, diabetes mellitus, neuropatía diabética, isquemia renal, glaucoma o retinopatía diabética. 4. Una preparación farmacéutica que comprende como principio activo al menos uno de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para uso terapéutico como función de la actividad de la misma en el tratamiento de hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca congestiva. 6. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además ingredientes farmacéuticamente aceptables inactivos seleccionados del grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, aromatizantes, edulcorantes, disgregantes, conservantes, humectantes y mezclas de los mismos, o ingredientes que facilitan la absorción transdérmica o transmucosa o que permiten la liberación controlada en el tiempo del principio activo, junto con los ingredientes adecuados para uso parenteral, tales como administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica u ocular, en cuyo caso se usan preferentemente los compuestos salificados de acuerdo con los descritos en la reivindicación 1. 7. Un procedimiento para la preparación de un derivado de pirrol de fórmula general (I) mostrado en la reivindicación 1, en la que R1 es -CHO, R2 es un grupo alquilo C3-C4 lineal o ramificado, R3 es H, R4 tiene el significado establecido en la reivindicación 1, que comprende las operaciones de: a) hacer reaccionar el derivado cetoalquino de fórmula 1a con trimetilsililcianuro, bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar el correspondiente derivado ciano 1b, que, por reducción con LiAlH4 proporciona la correspondiente amina 1c, que, por posterior tratamiento con PdCl2 en un disolvente inerte tal como acetonitrilo bajo condiciones de reflujo proporciona el correspondiente derivado de pirrol 1d; que se formila para proporcionar el correspondiente 2-pirrolaldehído 1e, en el que R2 y R4 tienen el significado establecido anteriormente;   b) hacer reaccionar el 2-pirrolaldehído (1e) con 4'-bromometil-2-(1-trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenilo en presencia de NaH bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar el correspondiente derivado 2a que se convierte por hidrólisis de ácido débil en el correspondiente derivado de fórmula (1a) en el que R2 y R4 tienen el significado establecido anteriormente. 16