DERIVADOS DE BENZAMIDINA PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE MUCOSITIS.

El uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable,

para preparar un medicamento para tratar o prevenir la mucositis inducida por la terapia del cáncer que comprende quimioterapia y/o radioterapia: en el que:A es el grupo tiocarboxamida, R1 se selecciona de un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo, R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, un residuo de cicloalcano que tiene desde 5 hasta 7 átomos de carbono, un grupo arilo, naftilo o heterocíclico, no sustituido o sustituido con grupos metilo, metoxilo, hidroxilo, amino o halógeno, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, R5 representa uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo, metoxilo e hidroxilo, n es un número entero desde 0 hasta 6, y el grupo amidina está en la posición para o meta en relación con el grupo "A-NH"

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05102423.

Solicitante: ROTTAPHARM S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: GALLERIA UNIONE 5 20122 MILANO ITALIA.

Inventor/es: CASELLI, GIANFRANCO, ROVATI, LUCIO, CLAUDIO, GIORDANI, ANTONIO, ZANZOLA,SIMONA, ARTUSI,ROBERTO, D'AMATO,MASSIMO MARIA, LETARI,Ornella.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 24 de Marzo de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/17 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el grupo N — C(O) — N o N — C(S) — N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).

Clasificación PCT:

  • A61K31/17 A61K 31/00 […] › teniendo el grupo N — C(O) — N o N — C(S) — N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).
  • A61P1/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

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DERIVADOS DE BENZAMIDINA PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE MUCOSITIS.

Fragmento de la descripción:

Derivados de benzamidina para el tratamiento y la prevención de mucositis.

Antecedentes de la invención

Aunque se han realizado avances significativos en el tratamiento de pacientes que se someten a radioterapia y quimioterapia contra el cáncer, sigue habiendo muchos efectos secundarios gastrointestinales debilitantes como problemas críticos que tienen un impacto sobre el tratamiento de los pacientes. Además de vómitos, náuseas y diarrea, un acontecimiento adverso clínicamente relevante está representado por la mucositis. La mucositis es el resultado de un complejo proceso de fenómenos biológicos interactivos que tienen lugar tanto en el epitelio como en la submucosa que conducen a la destrucción del epitelio de la mucosa, que da como resultado ulceraciones, principalmente en las membranas mucosas que revisten el tracto digestivo y bucal. La mucositis da como resultado dolor intenso, calidad de vida reducida, hospitalización prolongada, aumenta el riesgo de infección sistémica y local; ésta es una consecuencia incluso más grave de la mucositis, dado que las lesiones pueden actuar como sitios de infecciones secundarias y como puertas de entrada para microorganismos orales endógenos. Por tanto, la mucositis es un factor de riesgo significativo para una infección sistémica potencialmente mortal (que puede agravarse por la neutropenia concomitante; otro efecto secundario asociado con la quimioterapia) y a menudo compromete la capacidad de tratar el cáncer subyacente retardando o truncando la terapia contra el cáncer y/o obstaculizando la recuperación. La radioterapia y quimioterapia de dosis alta afectan selectivamente a las células de división rápida, tanto cancerosas como no cancerosas. Tanto las células normales de la mucosa como las células malignas comparten la característica de un ciclo celular o crecimiento rápido; el rápido recambio celular mostrado por el revestimiento de la mucosa también es común a otros tejidos normales tales como células sanguíneas, cabello y piel que también se ven afectados por las terapias contra el cáncer. Por consiguiente, la quimioterapia y la radioterapia que están dirigidas a interrumpir el crecimiento de células cancerosas también están afectando a las células de proliferación rápida en el cuerpo, tal como el revestimiento de la mucosa. Esta explicación aceptada ampliamente señala por qué la mucositis a menudo surge como una complicación de moderada a grave de la terapia antineoplásica tal como la radioterapia y/o la quimioterapia contra el cáncer (M. Duncan, Grant G., Aliment. Pharmacol. Ther., 18, 9, 853-74, 2003).

Las mucositis mejor descritas son las que se producen en la boca (mucositis bucal, MB) y en el tracto gastrointestinal (GI) (mucositis GI, MGI), la MB es un estado doloroso que afecta significativamente a la masticación y la deglución, mientras que se está reconociendo cada vez más la MGI como una toxicidad asociada con muchos regímenes de quimioterapia de dosis convencional usados comúnmente en el tratamiento del cáncer (la mucositis inducida por quimioterapia está presente en el 40-100% de los pacientes) y con radioterapia dirigida a cualquier parte del tracto GI. El intestino delgado es el más involucrado, pero también pueden verse afectados el esófago, el estómago y el intestino grueso.

Puesto que la mucosa de la cavidad bucal y la del tracto gastrointestinal comparten un desarrollo y origen embrionarios comunes, es probable que compartan la misma patogénesis de base sólo con algunas diferencias debidas a componentes funcionales específicos del tracto intestinal. El daño al intestino es similar al daño que se produce en la mucosa bucal pero actúa a una velocidad mucho más rápida. De forma similar a la MB, la MGI no se debe solamente a un efecto de citotoxicidad directo de la radioterapia sino a una suma de efectos directos (muerte de células clonogénicas y apoptóticas) e indirectos (cambios reactivos).

La toxicidad aguda en la MGI podría explicarse en gran parte por la muerte de células de la cripta, dando como resultado la ruptura de la barrera mucosa (Sonis ST et al., Cancer, supl. 100, 9, 1995-2025, 2004). Este efecto fundamental puede ser el resultado de un efecto o bien directo o bien mediado por una serie de etapas intermedias puesto que la muerte de células de la cripta puede ser una consecuencia de la apoptosis endotelial que, como en la mucositis bucal, se convierte en el acontecimiento principal. Tal como se notificó previamente, muchos agentes quimioterápicos destruyen las células de división rápida, haciendo que el tracto GI sea particularmente vulnerable, pero de forma diferente a la radiación, las mucositis inducidas por quimioterapia se han centrado principalmente en el intestino delgado. Los agentes citotóxicos actúan a diferentes niveles de la jerarquía de las células de la cripta, conduciendo a hipoplasia de la cripta seguida por regeneración. La primera anomalía observada en el intestino delgado humano es un aumento en la apoptosis en el día 1 tras la quimioterapia; esto va seguido por reducciones en la longitud, área de vellosidades e índice mitótico de la cripta, lo que alcanza su reducción máxima en el día 3. La hiperplasia de rebote sigue en el día 5, antes de la normalización. Aunque se han elucidado más acontecimientos moleculares en la patogénesis de la mucositis bucal en relación con su equivalente GI, la cavidad bucal y el tracto GI tienen suficiente homología para esperar que la lesión de la barrera mucosa en el tracto GI y en la mucosa bucal compartan mecanismos similares (Sonis ST et al., Cancer, supl. 100, 9, 1995-2025, 2004).

Aunque la mucositis representa un desenlace clínico debido a una compleja interacción de toxicidad de tejido local (tejido conjuntivo, endotelio, epitelio), inducida por quimioterapia o radiación y podría considerarse como patologías diferentes, recientes esfuerzos científicos en esta área destacaron cómo podría reconocerse un esquema mecanístico común para la base fisiológica de la mucositis.

De hecho, la evolución de la lesión de la barrera mucosa puede considerarse como un proceso de cinco fases: la fase inicial (etapa 1) se caracteriza por la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO). Esto está respaldado por estudios que notifican una atenuación de la lesión de la mucosa inducida por agentes que bloquean o eliminan radicales libres de oxígeno (Facorro G et al., Bone Marrow Transplant., 33, 8, 793-8, 2004; Sonis ST et al., Cancer, supl. 100, 9, 1995-2025, 2004). La segunda fase (etapa 2) se caracteriza por una serie de múltiples efectos provocados por el estrés oxidativo. Aunque, las ERO pueden dañar directamente el ADN (conduciendo así a la posterior muerte de células clonogénicas), el efecto más llamativo mediado por las ERO es la amplificación del daño, mediante la estimulación de una serie de factores de transcripción (Sonis ST et al., Cell Prolif., 35, Supl. 1:93-102, 2002). Entre éstos, se ha destacado al factor nuclear kB (NF-kB) como el elemento clave en la génesis de la mucositis (Sonis ST, Nat rev Cancer, 4, 4, 277-284, 2004). El NF-kB se activa o bien por quimioterapia o bien por radioterapia y puede regular por incremento un gran panel de genes, incluyendo los que dan como resultado la producción de citocinas proinflamatorias TNFα, IL-1 e IL-6, que conducen todos a apoptosis y lesión tisular, y la regulación por incremento de genes que pueden provocar la expresión de moléculas de adhesión, ciclooxigenasa 2 e iNOS. Se ha descrito recientemente en profundidad el efecto de los productos de iNOS y COX-2 en la amplificación de la degeneración tisular en mucositis inducida por radiación experimental (Sonis ST et al., Bucal Oncol., 40, 2, 170-6, 2004). La tercera fase (etapa 3) se caracteriza por la amplificación de la señalización desencadenada por citocinas proinflamatorias que pueden activar diferentes rutas tales como las rutas de la caspasa y la ceramida, que conducen todas a un aumento adicional de las citocinas proinflamatorias. La cuarta etapa (etapa 4) se caracteriza por los síntomas de la destrucción de la barrera mucosa debido a ulceración del tejido. Durante esta fase existe una infiltración masiva de células inflamatorias y colonización sostenida por bacterias gram-positivas y gram-negativas. Los productos de pared celular de las bacterias pueden activar a su vez infiltrados de tejido celular y agravar la reacción inflamatoria. Esta fase es bastante crucial para la continuación de la terapia del cáncer y representa un riesgo grave de bacteriemia y/o infecciones fúngicas.

La...

 


Reivindicaciones:

1. El uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la mucositis inducida por la terapia del cáncer que comprende quimioterapia y/o radioterapia:


en el que:

A es el grupo tiocarboxamida,

R1 se selecciona de un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo,

R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, un residuo de cicloalcano que tiene desde 5 hasta 7 átomos de carbono, un grupo arilo, naftilo o heterocíclico, no sustituido o sustituido con grupos metilo, metoxilo, hidroxilo, amino o halógeno,

R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono,

R5 representa uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo, metoxilo e hidroxilo,

n es un número entero desde 0 hasta 6, y

el grupo amidina está en la posición para o meta en relación con el grupo "A-NH".

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R2 son grupos metilo, R3 y R4 y R5 son hidrógeno, n es un número entero desde 0 hasta 6 y el grupo amidina está en la posición para en relación con el grupo "A-NH", o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R2 son grupos metilo, R3 y R4 y R5 son hidrógeno, n es 4 y el grupo amidina está en la posición para en relación con el grupo "A-NH", o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento terapéutico o la prevención de la mucositis inducida por la terapia del cáncer, que comprende quimioterapia y/o radioterapia.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y excipientes farmacéuticos, para uso en el tratamiento terapéutico o la prevención de la mucositis inducida por la terapia del cáncer, que comprende quimioterapia y/o radioterapia.

6. Una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, maleato, fumarato y succinato.


 

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