COMBINACIÓN DE ANDOLAST / GLUCOCORTICOIDES.

Campo de la invención La presente invención se refiere a la combinación de Andolast y glucocorticoides para el tratamiento de pacientes que adolecen de asma, COPD u otras enfermedades respiratorias. Antecedentes de la invención El asma es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema respiratorio en la que las vías respiratorias se estrechan en respuesta a diferentes estímulos tales como exposición a alérgenos, aire frío, ejercicio y otros. Este estrechamiento provoca síntomas tales como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos, especialmente por la noche y por la mañana temprano. Los medicamentos para el asma se utilizan para invertir y prevenir los síntomas y la limitación del flujo de aire, e incluyen controladores (o preventores) y calmantes. El objetivo del tratamiento consiste en conseguir el control del asma, lo que significa minimizar los síntomas tanto por el día como por la noche, la limitación de la actividad, el estrechamiento de las vías respiratorias y el uso de broncodilatadores de rescate, y por lo tanto reducir el riesgo de exacerbaciones que ponen en peligro la vida y generan morbicidad a largo plazo. Los controladores son medicamentos que se toman a diario sobre la base de un plazo largo, que son útiles para obtener y mantener el asma persistente bajo control. Los controladores incluyen glucocorticoides inhalados, modificadores de leucotrienos, estabilizadores de mastocitos, anticolinérgicos y ß2-agonistas de acción prolongada. Los calmantes incluyen agonistas selectivos de ß2-adreno-receptor, de acción corta, tales como salbutamol y terbutalina, que actúan para aliviar la broncoconstricción y los síntomas agudos que la acompañan. La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD) es un estado de enfermedad caracterizado por una limitación en el flujo de aire que no es totalmente reversible. La limitación en el flujo de aire es tanto progresiva como asociada a una respuesta inflamatoria anómala de los pulmones a partículas nocivas, relacionada con mayor frecuencia con el humo de los cigarrillos. La característica de limitación crónica del flujo de aire de la COPD, está provocada por una mezcla de una pequeña enfermedad de las vías respiratorias (bronquiolitis obstructiva) y destrucción parenquimal (enfisema). La inflamación crónica provoca una remodelación y un estrechamiento de las vías respiratorias pequeñas. La destrucción del parénquima pulmonar, también por procesos inflamatorios, conduce a la pérdida de fijaciones alveolares en las vías respiratorias pequeñas y reduce el retroceso elástico del pulmón; a su vez, estos cambios disminuyen la capacidad de las vías respiratorias para mantenerse abiertas durante la expiración. Los términos enfisema y bronquitis crónica son con frecuencia utilizados clínicamente y están incluidos en la definición de la COPD. El enfisema, o destrucción de las superficies de intercambio gaseoso del pulmón (alveolos), describe una de las diversas anomalías estructurales presentes en pacientes con COPD. Según se ha mencionado en lo que antecede, la COPD está delineada por inflamación crónica a través de las vías respiratorias, enfisema y vasculatura pulmonar. La intensidad, así como también las características celulares y moleculares de la inflamación, varían según avanza la enfermedad. Con el tiempo, la inflamación daña los pulmones y conduce a cambios patológicos característicos de la COPD (Sutherland et al.; N. Engl. J. Med. 2004 (350), 2689­ 70). De hecho, la COPD está caracterizada por un incremento de neutrofilos, macrófagos, y linfocitos T en diversas partes de los pulmones. También puede existir un incremento de células eosinófilas en algunos pacientes, en particular durante las exacerbaciones. La terapia farmacológica se utiliza para evitar y controlar los síntomas, reducir la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones, mejorar el estado de salud, y mejorar la tolerancia al ejercicio. Por lo tanto, el tratamiento de la COPD depende en gran medida de los medicamentos antiinflamatorios y broncodilatadores. Sin embargo, ninguno 2 ES 2 365 533 T3 de los medicamentos existentes para la COPD se ha demostrado que modifique el deterioro a largo plazo de la función pulmonar que constituye el sello de esta enfermedad. El Andolast (CR 2039), definido químicamente como N-4-(5-tetrazoil)-fenil-4-(5-tetrazolil)-benzamida es un novedoso agente antialérgico y antiinflamatorio, perteneciente a una nueva clase de abridores del canal de potasio (K + ) activados por el calcio. Diferentes series de experimentos han demostrado que el Andolast realza los diferentes componentes de la respuesta inflamatoria de las vías respiratorias. El compuesto reduce tanto las respuestas inflamatorias mediadas por anticuerpos como mediadas por células en sujetos atópicos. Con respecto a lo anterior, el Andolast tiene un potente efecto inhibitorio sobre la síntesis de IgE dependiente de IL-4 por linfocitos B humanos a partir de donantes alérgicos: este efecto conduce a la reducción de la sensibilización de mastocitos provocada por alérgenos y en consecuencia, a la inhibición de liberación de mediador dependiente de IgE. Con respecto a los procesos mediados por células, los datos preliminares in-vivo de pacientes asmáticos atópicos indicaron que el Andolast induce un efecto inhibitorio en la producción de linfocitos T (Th2) de la citoquina IL-5 reclutadora de células eosinófilas. La evidencia de farmacología clínica actual indica que el Andolast, administrado por inhalación en dosis comprendidas en la gama de 2 a 20 mg, evita de una manera dependiente de la dosis, la híper sensibilidad tanto a objetivos de broncoestimulación específicos como no específicos tales como AMP, ejercicio, UNDW (agua destilada nebulizada ultrasónicamente) y CAH (hiperventilación de aire frío-seco) en pacientes asmáticos moderados-suaves. Además, el Andolast impide por completo tanto la respuesta temprana como tardía de la vía respiratoria a continuación de la prueba de antígeno específico. Descripción detallada de la invención Según se ha especificado en lo que antecede, la presente invención se refiere a una novedosa combinación de medicamento de Andolast y glucocorticoides para el tratamiento de pacientes que adolecen de asma, COPD u otras enfermedades respiratorias. El Andolast (CR 2039), definido químicamente como N-4-(5-tetrazoil)-fenil-4-(5-tetrazoili)-benzamida, ha sido mencionado en el documento WO 90/099989 como un agente potencial para el tratamiento de diversas condiciones que pueden ser atribuidas a hipersensibilidad a alérgenos, tales como asma bronquial, rinitis alérgica y conjuntivitis, y en el documento DP 1634595 como un medicamento que puede ser utilizado para el tratamiento de la COPD. Además, se han descrito formulaciones farmacéuticas adecuadas para el uso de Andolast en el tratamiento del asma, en el documento US 5976576. El Andolast se utiliza como sal di-sodio (y/o como solvato de la misma). Con preferencia, el Andolast y los glucocorticoides son administrados por inhalación en dosis terapéuticamente eficaces que, cuando se combinan, proporcionan un efecto beneficioso rápido y sostenido para tratar el asma, la COPD, y otros desórdenes de las vías respiratorias. Definiciones El Andolast puede formar sales y solvatos que caen dentro del alcance de esta invención. La referencia a Andolast se entiende que incluye también las sales y solvatos del mismo, a menos que se indique otra cosa. Los glucocorticoides son una subclase de los corticosteroides, hormonas que son producidas en la corteza adrenal y que están involucradas en una amplia gama de acciones fisiológicas tales como el control de los carbohidratos, el metabolismo de grasas y proteínas, y son antiinflamatorios al impedir la liberación de fosfolípidos, la reducción de la acción eosinófila y otros mecanismos. Los glucocorticoides sintéticos se utilizan en el tratamiento del dolor en las articulaciones, la dermatitis, hepatitis, lupus eritematoso, reacciones alérgicas, asma y otras enfermedades por sustitución de glucocorticoide. 3 ES 2 365 533 T3 Los agentes glucocorticoides farmacológicamente activos preferidos para el su uso de acuerdo con la presente invención incluyen, aunque sin limitación, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, furoato de mometasona, zoticasona, dexametasona y ciclosonida. El término combinación aplicado a ingredientes activos se utiliza en la presente memoria para definir una única composición (formulación) farmacéutica que comprende tanto medicamentos de la invención (es decir, Andolast y glucocorticoide) como dos composiciones (formulaciones) farmacéuticas separadas, comprendiendo cada una de ellas un solo medicamento de la invención (es decir, Andolast o un glucocorticoide), para ser administradas conjuntamente.... [Seguir leyendo]

1.- El uso de (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de sal di-sodio de Andolast y/o un solvato de la misma y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un glucocorticoide para preparar un medicamento para el tratamiento del asma, la COPD, o una enfermedad respiratoria, en un paciente con necesidad de tal tratamiento. 2.- El uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad respiratoria se elige entre bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis alérgica, fibrosis pulmonar, neumonía, enfisema. 3.- El uso de la reivindicación 1, en el que el glucocorticoide se elige entre dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, dexametasona, furoato de mometasona, zoticasona y ciclosonida. 4.- El uso de la reivindicación 1, en el que, en dicho tratamiento, la sal di-sodio de Andolast y el glucocorticoide se administran conjuntamente o secuencialmente. 5.- El uso de la reivindicación 1, en el que, en dicho tratamiento terapéutico, la sal di-sodio de Andolast y el glucocorticoide se administran simultáneamente, secuencialmente o separadamente, mediante inhalación oral. 6.- El uso de la reivindicación 1, en el que la sal di-sodio de Andolast se utiliza como adición a los glucocorticoides en tratamientos de mantenimiento a largo plazo del asma, la COPD y otras enfermedades respiratorias. 7.- El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende sal di-sodio de Andolast y budesonida, como ingredientes activos. 8.- El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende sal di-sodio de Andolast y dipropionato de beclometasona, como ingredientes activos. 9.- El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende sal di-sodio de Andolast y propionato de fluticasona, como ingredientes activos. 10.- El uso de la reivindicación 1, en el que la sal di-sodio de Andolast debe ser administrada en un rango de dosificación de entre 2 y 24 mg de 1 a 3 veces al día, y el glucocorticoide debe ser administrado a una dosificación de 0,05 a 2 mg por día. 11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento del asma, la COPD o una enfermedad respiratoria, que comprende (i) sal di-sodio de Andolast, (ii) un glucocorticoide, y (iii) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el Andolast y el glucocorticoide están presentes en dosis terapéuticamente efectivas. 12.- La composición farmacéutica de la reivindicación 11, siendo la composición adecuada para su administración como polvo seco para inhalación oral. 13.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, la cual contiene también un saborizante tal como mentol o aceite de menta, en una relación en peso de entre un 0,5 y un 10% con referencia a la sal di-sodio de Andolast, preferentemente junto con un edulcorante tal como fructosa, manitol, sacarina de sodio y un portador inerte soluble en agua, tal como lactosa. 14.- Un inhalador de dosificación medida presurizada oral, para el suministro de polvo seco que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13. 15.- Una cápsula de gelatina dura que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 para su uso con un dispositivo adecuado para el suministro de polvos secos para inhalación oral. 16.- El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma, la COPD, o una enfermedad respiratoria. 8