DERIVADOS DE ADAMANTANO NOVEDOSOS CON ACTIVIDADES NEUROPROTECTORAS, ANTIDEPRESIVAS Y ANTIISQUÉMICAS, Y PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR LOS MISMOS.

Derivados de adamantano novedosos con actividades neuroprotectoras, antidepresivas y antiisquémicas, y procedimiento para preparar los mismos La presente invención se refiere a derivados de amidina novedosos, de adamantano, que pueden representarse mediante la fórmula general (I) proporcionada a continuación en la que: - n es 2; - R1 y R2 son ambos un grupo metilo; - R3 se elige independientemente de un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos que son el objeto de la invención son antagonistas de receptores no competitivos para el receptor NMDA y pueden tener un uso favorable o bien para tratar enfermedades del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, isquemia cerebral y depresión, o bien para tratar formas periféricas neuropáticas, estando estas patologías posiblemente correlacionadas al menos parcialmente con disfunción del sistema glutamatérgico. El receptor NMDA pertenece a la familia de receptores inotrópicos de ácido glutámico, junto con el receptor AMPA y el receptor de kainato. Los diversos receptores NMDA presentes en el sistema nervioso central se diferencian por la composición de las subunidades proteicas (NR1, NR2A-D, NR3) que forman el canal de calcio que distingue el receptor. Los sitios de unión para ácido glutámico (agonista) y glicina (coagonista) están presentes en la parte extracelular del receptor. Además, están presentes al menos otros dos sitios moduladores fuera del canal (poliamina y zinc) y dos dentro del canal (MK-801 y Mg 2+ ). La entrada de calcio en el canal de NMDA tiene lugar, en condiciones fisiológicas, cuando una neurona presináptica glutamatérgica libera, tras un potencial de acción, moléculas de ácido glutámico en la sinapsis. El glutamato liberado interacciona con el sitio catalítico del receptor NMDA en la neurona postsináptica y, una vez que el canal se libera del magnesio que lo ocupa en condiciones de reposo, permite la entrada de calcio desde el medio extracelular al interior del medio intracelular. Si el canal de calcio asociado con el receptor NMDA permanece abierto a la entrada de calcio durante más de unos cuantos milisegundos (estado patológico), se inicia una cascada de reacciones intracelulares, que conduce a muerte neuronal (apoptosis). Por tanto, la intervención terapéutica puede tener lugar o bien bloqueando la entrada de iones calcio o bien interaccionando con los sitios de unión del receptor NMDA. Los efectos de los compuestos según la invención se estudiaron en farmacología preclínica tanto in vitro como in vivo. In vitro, algunos de éstos han demostrado que inhiben, en neuronas noradrenérgicas de hipocampo de rata, la activación del receptor inducida por NMDA en un intervalo de concentración submicromolar. También se ha demostrado que algunos de los compuestos que forman el objeto de la invención aumentan la liberación basal de noradrenalina (NE) en cortes de hipocampo de rata, y que aumentan en el cuerpo estriado tanto la liberación basal de dopamina como la de acetilcolina. Algunos de éstos han demostrado que bloquean la liberación de aspartato provocada por una lesión isquémica. Se ha demostrado también que los compuestos que son el objeto de la invención son inhibidores de la NO (óxido 2   nítrico) sintetasa inducible (iNOS). Esta enzima, que se induce o bien en presencia de numerosas citocinas proinflamatorias o bien por endotoxina, se expresa en diversos tipos de células, por ejemplo, neutrófilos y macrófagos. Por tanto, los compuestos según la invención también pueden usarse ventajosamente en enfermedades inflamatorias, por ejemplo, artritis reumatoide. Su actividad antagonista combinada sobre el receptor NMDA y sobre la enzima iNOS puede ser útil en el tratamiento de neuropatías periféricas o bien de origen mecánico (compresiones, contusiones, fracturas, etc.) o bien de origen metabólico, tal como en el caso de diabetes mellitus, y para tratar un síndrome neurológico conocido como complejo de demencia asociado al SIDA, caracterizado tanto por pérdida neuronal difusa del SNC como por deterioro de los mecanismos de aprendizaje y memoria y de control motor. El efecto neuroprotector de los compuestos que son el objeto de la invención también puede usarse satisfactoriamente en el tratamiento y la prevención de patologías cerebrales isquémicas. Se ha demostrado que los compuestos que son el objeto de la invención tienen actividad antidepresiva, según diversos modelos experimentales en ratones que se reconocen como modelos válidos para evaluar la actividad antidepresiva de un fármaco. Por tanto, en virtud de su mecanismo de acción particular, que consiste en la capacidad para modular la activación del complejo de receptor NMDA y los sistemas noradrenérgicos, dopaminérgicos y colinérgicos y de la inhibición de la enzima iNOS, los compuestos mencionados anteriormente pueden usarse ventajosamente en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades asociadas con un deterioro en o mal funcionamiento de las capacidades cognitivas, por ejemplo alteraciones de la capacidad mental, deterioro cognitivo senil y orgánico, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, complejo de demencia asociado al SIDA, alteraciones del comportamiento y depresión, para el tratamiento de neuropatías periféricas de cualquier origen y en isquemia cerebral. Se ha realizado un gran número de estudios en los últimos diez años en la búsqueda de fármacos para tratar demencias en general y la enfermedad de Alzheimer en particular. Entre estos fármacos, un papel particular lo desempeña la memantina, un derivado de aminoadamantilo. Desarrollado en las década de 1980 como fármaco antiparkinsoniano por su actividad dopaminomimética, se descubrió posteriormente que esta sustancia podía bloquear el flujo de iones calcio a través del canal asociado al receptor NMDA a concentraciones hasta 100 veces inferiores a las requeridas para promover la liberación de dopamina a niveles cortico-estriatales. Basándose en estos resultados, se consideró la memantina como un posible fármaco para tratar la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aunque la memantina tiene una actividad comparable a los compuestos que son el objeto de la invención para inhibir la unión al receptor de MK-801 y para inhibir la liberación provocada por NE de NMDA en el hipocampo, es notablemente menos activa en la liberación basal de NE en el hipocampo y completamente inactiva en la liberación basal de Aco en el cuerpo estriado, al igual que es completamente inactiva en la inhibición de la enzima inducible iNOS. Tal como se mencionó anteriormente, existe una amplia bibliografía de patentes referente a la actividad terapéutica para diversas clases de derivados de adamantano-amino además de la propia memantina: por tanto, por ejemplo, el documento GB 1 274 652 A publicado en 1972 reivindica y describe yodhidrato de 2-(1-adamantil)etilguanidina con actividad antidepresiva; el documento US 2002/028836 se refiere a derivados con actividad como agentes de apertura de canales de potasio, el documento WO99/42458 reivindica y describe compuestos que tienen alta afinidad por el receptor H3 histamínico; el receptor WO99/20599 describe derivados de adamantilo para tratar trastornos neurodegenerativos; el documento WO91/18868 describe ligandos de receptor sigma novedosos; el documento WO03/024401 se refiere a moduladores de receptor de quimiocinas novedosos; el documento US 5 061 703 (de 1991) reivindica derivados de aminoadamantilo para prevenir y tratar la isquemia. La base de datos Chemcats en línea, Chemical Abs. Ser. Columbus, Ohio, EE.UU., XP002305001 da a conocer 2- (3,5-dimetiladamant-1-il)etilguanidina. Sin embargo, ninguna de las patentes citadas reivindica derivados de adamantano sustituidos con grupos amidina o guanidina y que sean adecuados para insertar estos grupos, lo que ha proporcionado la posibilidad de modular simultáneamente la sobreactivación del complejo de receptor NMDA con inhibición de la enzima iNOS y con un aumento en la liberación basal de los mediadores NE, acetilcolina y dopamina. El procedimiento para preparar los derivados que son el objeto de la invención ilustrados por la fórmula I consiste en las siguientes operaciones, que pueden resumirse tal como sigue: hacer reaccionar la adamantilalquilamina adecuadamente sustituida de fórmula general (II) (véase el esquema sintético general), obtenido por medio de un procedimiento conocido en la bibliografía: (véase, por ejemplo: Novakov, I. A.; et al. Khim.-Farm. Zh., 1987, 21(4), 454-458) y en la que R1, R2 y n tienen el significado proporcionado anteriormente, con una serie de reactivos, concretamente: a) alquilacetamidato de fórmula (IIIA) salificado en forma de clorhidrato, en la que R3 tiene... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I) proporcionada a continuación: en la que: - n es 2; - R1 y R2 son ambos un grupo metilo; - R3 se elige independientemente de un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R3 es un grupo metilo. 3. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como producto medicinal para tratar estados patológicos asociados con el deterioro o mal funcionamiento de las capacidades cognitivas, que comprenden demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia asociado al SIDA, alteraciones del comportamiento y depresión. 4. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como producto medicinal para tratar isquemia cerebral. 5. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como producto medicinal para tratar neuropatías periféricas de origen o bien mecánico o bien metabólico. 6. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como producto medicinal para tratar fenómenos inflamatorios degenerativos, incluyendo artritis reumatoide. 7. Preparación farmacéutica que comprende como principio activo al menos uno de los compuestos según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de diversos estados patológicos del sistema nervioso central, que comprenden demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia asociado al SIDA, alteraciones del comportamiento y depresión. 9. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de isquemia cerebral. 10. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de neuropatías periféricas de origen o bien mecánico o bien metabólico. 11. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de fenómenos inflamatorios degenerativos, particularmente artritis reumatoide. 12. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende también componentes inactivos farmacéuticamente aceptables elegidos del grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, aromatizantes, edulcorantes, agentes disgregantes, agentes conservantes y humectantes, y mezclas de los mismos, o componentes que facilitan la absorción parenteral, transdérmica, transmucosa o rectal o que permiten la liberación controlada a lo largo del tiempo del principio activo. 13. Procedimiento para preparar un derivado de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado proporcionado en la reivindicación 1, caracterizado por las siguientes operaciones: 9   a) hacer reaccionar la adamantilalquilamina de fórmula (II) en la que n, R1 y R2 tienen el significado proporcionado anteriormente, con el alquilacetimidato de fórmula (IIIA) salificado en forma de clorhidrato, en la que R3 tiene el significado proporcionado anteriormente, en presencia de una base terciaria, preferiblemente trietilamina, en un disolvente inerte anhidro, preferiblemente tetrahidrofurano, durante un tiempo de entre 2 y 72 horas, para dar los derivados finales correspondientes de fórmula (IA) en la que n, R1, R2 y R3 tienen el significado proporcionado anteriormente; los compuestos de fórmula (IA) se recuperan de la masa de reacción en forma no modificada o como sales farmacéuticamente aceptables y se purifican mediante métodos convencionales.