Uso de neboglamina o su racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia

Uso de neboglamina para el tratamiento de la esquizofrenia.

La presente invención se refiere a un nuevo uso terapéutico para el ácido (S)-4-amino-N-(4,4-dimetil-ciclohexil)glutámico (CR 2249-nebolamina) (número de registro CAS 163000-63-3), a su racemato, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a su metabolito principal, 4,4-dimetilciclohexilamina (CR 2863) en el tratamiento de la esquizofrenia, particularmente esquizofrenia con sintomatología predominantemente negativa.

El objeto de esta invención está definido en las reivindicaciones anejas.

La esquizofrenia es un estado psiquiátrico caracterizado por síntomas positivos, por ejemplo, alucinaciones, confusiones, perturbaciones del pensamiento, paranoia [Andreson, Mod. probl. Pharmacopsychiatry 24. 73-88 (1990); Peralta y cols., Br. J. Psychiatry 161, 335-343 (1992)], síntomas negativos, por ejemplo, apatía que se manifiesta principalmente como deficiencias emocionales y motivacionales y deficiencias en relaciones sociales, deficiencia cognitiva junto con depresión.

Este esquema complejo de síntomas que es observado en pacientes esquizofrénicos sugiere la existencia de disfunciones a diversos niveles en el cerebro de estos individuos y, por tanto, es difícil establecer hipótesis de que un mal funcionamiento de un único sistema neurotransmisor pudiera explicar el panorama patológico completo de la enfermedad.

La hipótesis aceptada hasta recientemente sugería una hiperactividad del sistema dopaminérgico como la causa principal de la manifestaciones clínicas de la esquizofrenia. Esta hipótesis derivó ampliamente de la observación de que la anfetamina conlleva síntomas positivos que se parecen a los que están presentes en pacientes paranoides; esta sintomatología es realizada por una neurotransmisión dopaminérgica elevada en el sistema nerviosos central (CNS) [Sayed y cols., Psychopharmacol. Bull 19, 283-288 (1983)].

Sin embargo, muchos pacientes esquizofrénicos y, en particular, los que exhiben síntomas predominantemente negativos, no responden adecuadamente al tratamiento con fármacos antagonistas de dopamina, mostrando así que el modelo dopaminérgico solo puede proporcionar una explicación parcial a la complejidad de la enfermedad.

Estudios anatómicos funcionales han puesto de manifiesto cambios morfométricos en la corteza cerebral de individuos esquizofrénicos, surgiendo probablemente estos cambios a partir de un desarrollo cortical modificado. El glutamato es el neurotransmisor primario a este nivel y, por tanto, es probable que esa disfunción de las trayectorias glutamatérgicas pueda desempeñar una parte importante en la esquizofrenia, como lo hace en los trastornos bipolares. Las hipótesis dopaminérgicas y glutamatérgica no son mutuamente excluyentes porque hay interacciones funcionales principales entre estos dos sistemas neurotransmisores.

Una limitación de los estudios preclínicos sobre nuevas moléculas con actividad antipsicótica potencial es la disponibilidad limitada de modelos de animales capaces de reproducir significativamente un panorama patológico complejo como el presentado por la esquizofrenia. A pesar de esto, hay modelos que pueden reproducir suficientemente los síntomas de esta enfermedad con el objetivo de valorar la actividad farmacológica del fármaco candidato potencial en cambios funcionales específicos.

Sobre la base de los datos preclínicos publicados, el compuesto neboglamina (CR 2249) ha mostrado que posee propiedades moduladoras considerables para el sitio de glicina (insensible a estricnina) acoplado al complejo receptor NMDA [Lanza y cols., Neuropharmacology 36, 1057-64 (1997)] junto con propiedades interesantes que favorecen la memoria y el aprendizaje en diversos modelos de animales [Garofalo y cols. J. Pharm. Pharmacol. 48, 1290-97 (1996)].

Garofalo P. y cols. en la publicación Society for Neuroscience Abstracts, vol. 24, No. 1-2, 1998, página 2178, describen que la neboglamina (CR 2249) tiene un comportamiento de tipo ansiolítico así como un perfil anti-depresivo y propone el compuesto como un agente terapéutico para el tratamiento de disfunciones del comportamiento, como depresión y ataques de pánico.

El documento WO 94/20454 describe derivados de glutamato, que incluyen el compuesto neboglamina para el tratamiento de trastornos depresivos y enfermedades asociadas a deterioros cognitivos como enfermedad de Alzheimer; la misma referencia describe también el compuesto 4,4-dimetilciclohexilamina como un reactante para la síntesis de otro compuesto y no como agente terapéutico.

El documento US-A-3.665.037 describe el compuesto 4,4-dimetilciclohexilamina como agente analgésico.

La actividad facilitadora ejercida por la neboglamina al nivel del complejo receptor de NMDA debe ser de interés terapéutico bajo condiciones que incluyen o funcionalidad glutamatérgica que, como se explicó anteriormente, pueden contribuir al panorama sintomatológico negativo de la esquizofrenia.

La psicosis inducida por fenilciclidina (PCP) es un modelo que refleja mejor la pato-fisiología de la enfermedad. De hecho, tanto en animales experimentales como en seres humanos, la PCP induce efectos de comportamiento que exhiben analogías considerables con los síntomas de la esquizofrenia [Jentsch y cols., Neuripsychopharmacology 20, 201-225 (1999)]. Consecuentemente, en seres humanos, la administración crónica de PCP (como se puede producir, por ejemplo, en adictos a fármacos) lleva a cabo cambios neurobiológicos persistentes que se manifiestan en topologías tanto positivas como negativas y que emulan a los presentes en pacientes esquizofrénicos.

Por tanto, la neboglamina y su metabolito principal CR 2863 han sido evaluados en modelos de animales experimentales en los que se usó PCP y que se reconoce que son predictivos para la evaluación de fármacos antipsicóticos. Estos modelos, de hecho, reproducen la hipofuncionalidad y la hiperactividad glutamatérgica del sistema dopaminérgico (comportamiento de hiperactividad y estereotípico) con un estado psicotomimético que se parece grandemente a la esquizofrenia, al contrario que los modelos inducidos por anfetaminas, que solamente llevan a cabo psicosis de tipo positivo.

El primer modelo usado fue el estudio de inhibición inducida por PCP de pre-estímulo acústico (PPI) en la rata.

Principio del método

El alcance de la respuesta refleja de aturdimiento a un estímulo acústico se reduce si está precedida de un estímulo débil que por sí misma no lleva a cabo una respuesta de aturdimiento significativa. Este fenómeno es conocido como "inhibición" de impulso previo (PPI). Esta respuesta de PPI está presente en muchas especies de animales y en seres humanos, mientras que por el contrario se ha descrito que los pacientes esquizofrénicos exhiben generalmente una deficiencia de PPI. Esta deficiencia puede ser reproducida experimentalmente con fármacos que inducen fenómenos psicóticos, como agonistas de dopamina y antagonistas de NMDA.

El método esta basado en el informe de Swerdlow y cols. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 256 530-536 (1991)] con ligeras modificaciones. Se usa un cilindro acrílico que esta equipado con un detector piezoeléctrico, dispuesto bajo el cilindro que detecta y calibra los movimientos del cilindro. Se proporciona un ruido de fondo de 60 dB y posteriormente dos estímulos acústicos separados por 500 ms, el primero de los cuales está 20 dB por encima del ruido de fondo mientras que el segundo (estímulo de aturdimiento) es de 120 dB durante un período de 40 ms. La sesión de 30 ensayos a intervalos de 30 segundos con una duración global de aproximadamente 15 minutos incluyó someter el animal al azar a un estímulo de aturdimiento, ya sea aislado o precedido por el estímulo de baja intensidad. La PPI se calculó como una reducción del porcentaje en el nivel de aturdimiento en presencia del estímulo previo, en comparación con el de sin estímulo previo acústico. Se usaron ratas que pesaban aproximadamente 250 g, que fueron tratadas por vía intraperitoneal (i.p.) con los productos bajo investigación 15 minutos antes de la administración subcutánea (s.c.) de 3 mg/kg de PCP y 30 minutos antes del comienzo del experimento. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1 siguiente.