Antagonistas de receptor de colecistocinina-1 (CCK1) en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y relacionados.

Uso de un antagonista de receptor de colecistocinina-1 para preparar un medicamento para el tratamientoterapéutico de un trastorno gastrointestinal en un paciente que no responde completamente a la terapia de supresiónde ácido convencional,

en el que dicho antagonista de receptor de colecistocinina-1 se administra en una cantidadeficaz para tratar dicho trastorno gastrointestinal, en el que el trastorno gastrointestinal es enfermedad por reflujogastroesofágico, en el que el antagonista de receptor de colecistocinina-1 es (ácido R-4-(3,4-diclorobenzoilamino)-5-(N-3-metoxipropil-pentilamino)-5-oxo-pentanoico), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el quedicho tratamiento terapéutico comprende administrar una primera cantidad de dicho antagonista de receptor decolecistocinina-1 y una segunda cantidad de un inhibidor de la bomba de protones, siendo eficaces dichascantidades primera y segunda en combinación en el tratamiento de al menos un síntoma de dicho trastornogastrointestinal y en el que el inhibidor de la bomba de protones (IBP) es omeprazol.

Antagonistas de receptor de colecistocinina-1 (CCK1) en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y relacionados 5

Campo de la invención La presente invención se refiere a antagonistas de receptor de colecistocinina-1 (CCK1) y a la combinación de antagonistas de receptor de CCK1 e inhibidores de la bomba de protones (IBP) para el tratamiento de pacientes que padecen trastornos gastrointestinales o relacionados que no han respondido completamente a la terapia de supresión de ácido convencional.

Antecedentes de la invención Los médicos han reconocido desde hace mucho tiempo que los estados que afectan al tracto gastrointestinal (GI) superior producen comúnmente dolor abdominal superior, molestia, plenitud abdominal, meteorismo, saciedad temprana, náuseas, pirosis y regurgitación. Tales síntomas son normalmente posprandiales y se producen o bien solos o bien en combinación. En general, los síntomas del GI superior, incluyendo tanto de tipo dispéptico como de tipo de reflujo, afectan a más del 25% de los adultos en los países occidentales y tienen un impacto negativo significativo tanto sobre el estado funcional como sobre la sensación de bienestar individual (Tougas et al., Am J Gastroenterol. 1999; 94: 2845-2854) . Los síntomas relacionados con trastornos de la función del intestino superior se encuentran entre los más comunes, presentando dolencias en atención primaria y en la práctica médica de especialidad GI. Estos trastornos incluyen comúnmente ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico) , ERGE con erosión, ERNE (enfermedad por reflujo no erosiva) , EUP (enfermedad de úlcera péptica) , DF (dispepsia funcional

también indicada como dispepsia no ulcerosa) , gastroparesia diabética, úlceras gastrointestinales, síndrome de Zollinger-Ellison e hiperplasia de células G del antro.

La terapia de supresión de ácido convencional incluye el uso de agentes antiácidos, inhibidores de la pepsina, agentes protectores de la mucosa gástrica, agentes anticolinérgicos para suprimir la secreción de ácido clorhídrico 30 gástrico, agentes de bloqueo parasimpático, antagonistas de receptor de histamina H2 (denominados “bloqueantes de H2” a continuación en el presente documento) , inhibidores de la bomba de protones, etc. Los ejemplos de inhibidores de la bomba de protones incluyen lansoprazol (nombres comerciales: Prevacid®, Zoton®, patente estadounidense n.º 4 628 098) , omeprazol (nombres comerciales: Losec®, Prilosec®, patentes estadounidenses n.os 4 255 431 y 5 693 818) , pantoprazol (nombres comerciales: Protonix®, Somac®, patente estadounidense n.º 4 758

579) , rabeprazol (nombres comerciales: Aciphex®, Pariet®, patente estadounidense n.º 5 045 552) y AZD-0865 (Holstein et al., Gastroenterology 2004, 126 (4, Supl. 2) : Abst M 1436) .

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) reducen la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición de la bomba de protones gástrica en células parietales. Sin embargo, los IBP y otros tratamientos convencionales que reducen la acidez gástrica no tratan de manera adecuada a todos los pacientes. Por ejemplo, puede reducirse la esofagitis usando inhibidores de la bomba de protones, pero una endoscopia en pacientes con síntomas predominantemente de tipo de reflujo revela que la esofagitis todavía puede existir en una minoría de pacientes.

Además, los pacientes con síntomas predominantemente de tipo dispéptico a menudo no tienen lesiones grandes o 45 microscópicas identificables o bien en el esófago o bien en el estómago. Aunque una lesión anatómica normalmente está ausente en pacientes dispépticos, se ha identificado una variedad de otras anomalías (por ejemplo, en la acomodación gástrica, motilidad/vaciado del antro y coordinación antroduodenal) y se considera que son fisiopatológicas, pero ninguna se encuentra de manera sistemática en todos los pacientes. Igualmente, los intentos de establecer un asociación etiológica entre la presencia de ácido gástrico y síntomas dispépticos ha sido 50 insatisfactoria, incluso cuando se ha empleado la monitorización ambulatoria del pH. Por tanto, no existe un mecanismo unificador subyacente a la generación de síntomas denominados colectivamente “dispépticos” incluyendo dolor y molestia abdominal superior/epigástrico, plenitud abdominal, meteorismo, eructación, saciedad temprana, náuseas y/o vómitos.

Los trastornos GI superiores se clasifican normalmente por región anatómica, por ejemplo, los de origen esofágico y los de origen gastroduodenal, basándose en la evidencia epidemiológica que apunta a la existencia de grupos de síntomas específicos del sitio. Sin embargo, la continuidad anatómica y la función integrada del tracto GI en la digestión y absorción de nutrientes hacen que la separación de grupos de síntomas por sitio sea algo artificial. De hecho, considerar que el diafragma es un límite anatómico para definir trastornos GI superiores, por ejemplo, atribuir

síntomas localizados por encima del diafragma tales como pirosis al esófago, un órgano torácico, y síntomas localizados por debajo del diafragma tales como dolor y molestia epigástrico al estómago, un órgano abdominal, no es muy útil. Por ejemplo, “pirosis” como el único síntoma o síntoma predominante para definir enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) tiene muy baja sensibilidad (38%) aunque especificidad elevada (aproximadamente el 90%) (Dent et al., Gut. 2004, 53 (mayo) : Sup. 4:1-24) . En vez de producirse solo como una manifestación de ERGE, la 65 pirosis se asocia con dolor epigástrico en al menos dos tercios de los pacientes.

Un estudio que compara las estrategias de tratamiento de 500 pacientes con síntomas dispépticos (dolor o molestia en el epigastrio con o sin pirosis, regurgitación, náuseas, vómitos o meteorismo) muestra la dificultad de evaluar pacientes (prueba de H. pylori y erradicar frente a endoscopia temprana) (Lassen et al, Lancet 2000, 356:455-460) . Aunque el criterio de inclusión principal era dolor o molestia epigástrico, que notificaron todos los pacientes, el 32% tenía pirosis y/o regurgitación como su síntoma dominante, que eran casi tantos pacientes como los que tenían dolor epigástrico dominante (37%) (véase Lassen et al.) Por tanto, los datos disponibles indican que existe solapamiento de síntomas significativo en trastornos esofágicos y gástricos: los pacientes con ERGE tienen síntomas dispépticos y los pacientes dispépticos tienen pirosis y/o regurgitación.

Se estima que el 15-19% de la población estadounidense experimenta síntomas de ERGE al menos una vez a la semana y el 10% o más experimenta síntomas dispépticos asociados. (Locke et al., Gastroenterology 1997, 112 (5) :1448-1456) . Basándose en resultados de la Encuesta de Atención Médica Ambulatoria Nacional (National Ambulator y Medical Care Survey) , se estimó que la pirosis y la indigestión (dispepsia) juntos representaban más de 1, 8 millones de visitas clínicas ambulatorias en los Estados Unidos durante el año 2000 (Russo et al, Gastroenterology 2004, 126:1448-1453) .

La colecistocinina (CCK) pertenece al grupo de sustancias conocidas como péptidos cerebrointestinales y funcionan como un neuropéptido y como hormona intestinal. (Noble et al., Pharmacol. Rev. 1999, 51 (4) :745-781: Crawley et al., Peptides 1994, 15 (4) :731-755) . Ahora es evidente que al menos dos receptores diferentes, concretamente receptores de CCK1 (anteriormente CCKA o alimentario) y CCK2 (anteriormente CCKB o cerebral) , median acciones biológicas de CCK. (Noble et al., Pharmacol. Rev., 1999, 51 (4) : 745-781; Woodruff y Hughes, Ann. Rev. Pharmacol. 1991, 31:469-501) . Los receptores de CCK1 en tejidos periféricos, incluyendo el tracto GI.

La CCK se secreta principalmente en respuesta a las comidas y desempeña un papel bien reconocible en la regulación de la contracción de la vesícula biliar y la secreción de enzimas pancreáticas. A lo largo de la última década, han aparecido pruebas considerables que apoyan el concepto de que la CCK desempeña un papel igualmente importante en la regulación de funciones motoras y sensoriales a diversos niveles del tracto GI superior del ser humano. Específicamente, el péptido nativo retrasa el vaciado gástrico, modula la función sensorial gástrica (especialmente en respuesta a grasas) , aumenta la tasa de relajaciones del esfínter esofágico inferior transitorias (TLESR) inducidas por carne y afecta al tránsito del intestino delgado y del colon.

Los antagonistas de CCK1 loxiglumida y dexloxiglumida han demostrado la capacidad de invertir los efectos fisiológicos de CCK sobre el vaciado gástrico y de disminuir los síntomas dispépticos inducidos por la distensión... [Seguir leyendo]

1. Uso de un antagonista de receptor de colecistocinina-1 para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico de un trastorno gastrointestinal en un paciente que no responde completamente a la terapia de supresión 5 de ácido convencional, en el que dicho antagonista de receptor de colecistocinina-1 se administra en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno gastrointestinal, en el que el trastorno gastrointestinal es enfermedad por reflujo gastroesofágico, en el que el antagonista de receptor de colecistocinina-1 es (ácido R-4- (3, 4-diclorobenzoilamino) -5 (N-3-metoxipropil-pentilamino) -5-oxo-pentanoico) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho tratamiento terapéutico comprende administrar una primera cantidad de dicho antagonista de receptor de colecistocinina-1 y una segunda cantidad de un inhibidor de la bomba de protones, siendo eficaces dichas cantidades primera y segunda en combinación en el tratamiento de al menos un síntoma de dicho trastorno gastrointestinal y en el que el inhibidor de la bomba de protones (IBP) es omeprazol.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende una composición farmacéutica que comprende: (i) dicho antagonista de receptor de colecistocinina-1; y (ii) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que el antagonista de receptor de colecistocinina-1 está presente a una dosificación terapéuticamente eficaz.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que en dicha composición farmacéutica el antagonista de receptor de 20 colecistocinina-1 está presente a una dosificación de 10 a 1000 mg.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que en dicha composición farmacéutica el antagonista de receptor de colecistocinina-1 está presente a una dosificación de 50 a 600 mg.

5. Uso según la reivindicación 2, en el que en dicha composición farmacéutica el antagonista de receptor de colecistocinina-1 está presente a una dosificación de 100 a 400 mg.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista de receptor de colecistocinina-1 y dicho inhibidor de la bomba de protones se administran conjuntamente. 30

7. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho síntoma es esofagitis por reflujo aguda.

8. Producto que comprende (i) un antagonista de receptor de colecistocinina-1 y (ii) un inhibidor de la bomba de protones (IBP) como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento 35 terapéutico de ERGE en un paciente que no responde completamente a la terapia de supresión de ácido convencional, en el que el antagonista de receptor de colecistocinina-1 es (ácido R-4- (3, 4-diclorobenzoilamino) -5- (N3-metoxipropil-pentilamino) -5-oxo-pentanoico) y el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol, en el que dicho antagonista de receptor de colecistocinina-1 se administra en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno gastrointestinal y en el que dicho tratamiento terapéutico comprende administrar una primera cantidad de dicho antagonista de receptor de colecistocinina-1 y una segunda cantidad de dicho inhibidor de la bomba de protones, siendo eficaces dichas cantidades primera y segunda en combinación en el tratamiento de al menos un síntoma de dicho trastorno gastrointestinal.