Derivados de 2-aril- y 2-heteroaril-4H-1-benzopiran-4-ona-6-amidino para el tratamiento de artritis, cáncer y dolor relacionado.

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula**en la cual:

- X se selecciona independientemente entre un grupo (-CH-) o un átomo de nitrógeno (-N-);



- Y se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno (-H), un grupo hidroxi (-OH), un grupo alcoxi (-OR), en que R es una cadena alquilo lineal o ramificada de C1-C4, o un grupo -OCH2OCH3 o un grupo -O-CH2COOHo un grupo -O-CH2COONH2 o un grupo -O-CH2-COOR en que R es como se definió anteriormente;

- R1 y R2 son independientemente sustituyentes en las posiciones orto, meta y para del anillo fenilo o sonindependientemente sustituyentes en las posiciones 2, 4, 5 y 6 del anillo de piridina; los sustituyentes R1 y R2 seseleccionan independientemente entre: hidrógeno (-H), flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), una cadena alquilo lineal oramificada de C1-C4 (-R), trifluorometilo (-CF3), ciano (-CN), metanosulfonilo (-SO2CH3), metanosulfonamido (-NHSO2CH3), sulfonamido (-SO2NH2), hidroxi (-OH), alcoxi (-OR), en que R es como se definió anteriormente,trifluorometoxi (-OCF3) o benciloxi (-OCH2Ph);

- R1 puede ser un grupo heterocíclico penta-atómico, seleccionado preferentemente entre: 1H-1-imidazolilo, 1H-2-metil-1-imidazolilo, 1H-4-metil-1-imidazolilo, 1H-5-metil-1-imidazolilo, imidazol-2-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo o un grupo metil-1H-imidazol-1-ilo (-CH2-1H-imidazol-1-ilo), cuando el grupo R1 es un heterocilo penta-atómicocomo se definió anteriormente, puede estar en la posición 3 ó 4 del fenilo o en la posición 2 y 6 del resto piridino, yR2 es como se definió anteriormente;

- cuando los sustituyentes R1 y R2 están en la posición 3 y 4 del fenilo, pueden formar opcionalmente un anilloheterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado con el resto arilo, siendo preferentemente dicho anillo un grupodioxolano, un furano, un 2,3-dihidrofurano o un 1H-3,4-tetrahidropirano; en estos casos, el grupo aromático en laposición 2 del núcleo de 4H-1-benzopirano será respectivamente un grupo 1,3-benzodiozol-5-ilo, un grupobenzofuran-5-ilo o benzofuran-6-ilo, un grupo 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo o un grupo2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo;

- R3 en la posición 5, 7 ó 8 del núcleo de 4H-1-benzopiran-4-ona se selecciona entre: hidrógeno (-H), flúor (-F), unacadena alquilo lineal o ramificada de C1-C4 (-R), hidroxi (-OH), metoxi (-OCH3), trifluorometoxi (-OCF3), carboxi (-COOH), carboalcoxi (-COOR), carboxamido (-CONH2), carboximetilo (-CH2COOH), carboalcoximetilo (-CH2COOR),carboxamidometilo (-CH2CONH2), dimetilaminometilo (-CH2NMe2), en que R es como se definió anteriormente;

- el grupo amidino: R4-C(≥NH)-NH- está en la posición 6 del núcleo de 4H-1-benzopiran-ona, R4 se seleccionaindependientemente entre un ciclopropilo (-C3H5), un ciclopropilmetilo (CH2C3H5), una cadena alquilo lineal oramificada de C1-C4 (-R), opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi (-OH), un grupo metoxi (-OCH3), un grupoetoxi (-OC2H5), o un grupo dimetilamino (-NMe2), un fenilo o un fenilo sustituido, en que para el fenilo sustituido estáprevisto un fenilo sustituido con al menos uno de los siguientes grupos: flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), metoxi (-OCH3) y 3,4-metilenodioxi (-O-CH2-O-); además R4 puede ser un fenilo o un fenilo sustituido como se definióanteriormente o un heterociclo como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 3-oxazolilo, 2-tiazolilo o 3-tiazolilo; y

- todos los tautómeros posibles de compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o una formade solvato o hidrato de dichas sales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/052739.

Solicitante: ROTTAPHARM S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: GALLERIA UNIONE 5 20122 MILANO ITALIA.

Inventor/es: CASELLI, GIANFRANCO, MAKOVEC, FRANCESCO, ROVATI, LUCIO, CLAUDIO, GIORDANI, ANTONIO, ARTUSI,ROBERTO, VERPILIO,Ilario, PUCCI,Sabrina, LANZA,Marco, MENNUNI,Laura.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/352 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
  • A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D311/30 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. flavonas.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/10 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D407/04 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 2-aril- y 2-heteroaril-4H-1-benzopiran-4-ona-6-amidino para el tratamiento de artritis, cáncer y dolor relacionado

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-aril- y 2-heteroaril-4h-1-benzopiran-4-ona-6-amidino, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para su preparación, a sus composiciones farmacéuticas y al uso de estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas para el tratamiento de artritis, dolor y cáncer.

Antecedentes de la invención

La osteoartritis (OA) es una enfermedad degenerativa y progresiva de las articulaciones que afecta a gran parte de la población de edad avanzada, ejerciendo gravemente una influencia sobre la calidad de vida. La OA se caracteriza por cambios patológicos que se producen en el cartílago articular, sinovio y hueso subcondral, conduciendo a dolor y

pérdida de la función articular. La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria sistémica caracterizada por una sinovitis articular que conduce a la degradación del cartílago, erosión ósea y dolor. Aunque las artritis (OA y RA) se definen como enfermedades que afectan a las articulaciones, la característica principal es el dolor crónico. Consecuentemente, el tratamiento farmacológico actualmente más usado para la artritis está ampliamente confinado a los analgésicos fármacos antiinflamatorios esteroidales y, especialmente, no esteroidales (NSAID) . Estos agentes tienen influencia sobre los síntomas de la enfermedad (principalmente dolor) en lugar de sobre el procedimiento subyacente y, además, aunque estos fármacos han proporcionado un medio importante para controlar la inflamación y el dolor en la artritis, su aplicación se ha visto ensombrecida por los efectos secundarios del tracto gastrointestinal al considerar los fármacos NSAID clásicos (BV Sweet et al, Am. J. Health Syst. Pharm., 61, 18, 1917-21, 2004) y otros efectos secundarios al considerarlos inhibidores de ZOX-2 (Mamdani M. et al., Lancet, 363, 1751-6, 2004) . Por

lo tanto, el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos capaces de prevenir o contrarrestar la degradación de cartílagos en la artritis, junto con el dolor relacionado, es esencial, ya que la OA y la RA afectan a millones de personas en todo el mundo y su incidencia se espera que aumente con el aumento de la edad media de la población.

La degradación del cartílago que se produce en estas enfermedades es el resultado de una escisión enzimática de sus componentes estructurales. El cartílago está constituido por con trocitos y una matriz extra-celular que consiste en proteoglicanos (principalmente agrecano) colágeno y agua. La interacción entre los proteoglicanos y el colágeno proporciona propiedades estructurales y fisiológicas únicas al cartílago para funcionar en el soporte del peso y el movimiento de las articulaciones. Los proteoglicanos del cartílago consiste en un núcleo proteico con cadenas

laterales de glicosaminoglicano (GAG) ; los componentes del GAG absorben agua y proporcionan al cartílago su resistencia característica a la tensión mecánica y constituyen una capa protectora esencial para la función de las articulaciones. El cartílago sano mantiene un equilibrio dinámico entre los procedimientos que producen y los procedimientos que degradan los componentes de la matriz; en condiciones patológicas este equilibrio es alterado, conduciendo al predominio del procedimiento degenerativo, que provoca la degradación de la matriz y, por tanto, la rugosidad y la formación de fisuras en el cartílago, que al final podrían dar lugar a la erosión del hueso subcondral y la inflamación sinovial.

El proteoglicano de gran agregación, denominado agrecano, forma agregados que se unen al ácido hialurónico (HA) y juntamente con el colágeno de tipo II es responsable de las propiedades biomecánicas del cartílago. Por tanto, el

45 agrecano que interacciona en un retículo complejo con HA y colágeno de tipo II, hace posible que el tejido soporte una carga que resiste a la compresión mecánica y otorga al cartílago las características biomecánicas necesarias para la funcionalidad de la articulación. La proteína de agrecano consiste en tres zonas globulares denominadas G1, G2 y G3 (P.J. Roughley, European Cells & Material, 2006, 12, 92-101) , las zonas G1 y G2 están separadas por un dominio interglobular corto (IGD) mientras que las zonas G2 y G3 están separadas por una zona de unión larga GAG. El dominio G1 es el amino terminal de la proteína y, a través de una proteína auxiliar, constituye la zona de unión del agrecano al HA. Las moléculas de agrecano no son aisladas en la matriz extra-celular, sino que forman agrecanos compuestos por un filamento central de HA con hasta 100 moléculas de agrecano alrededor del mismo. La zona de unión de GAG del agrecano proporciona la elevada densidad de carga aniónica necesaria para la unión al agua y confiere al cartílago las propiedades osmóticas únicas necesarias para garantizar su funcionalidad.

55 La pérdida de la integridad del cartílago en la artritis está asociada con a integridad dificultada del agrecano debido a la escisión proteolítica de la proteína. Han sido identificados dos sitios ubicados en el IGD del agrecano como las dianas principales del ataque de agrecano proteolítico, el enlace Asn341-Phe42 se ha mostrado que es escindido principalmente por diversas metaloproteasas de matriz (MMP) y el enlace Glu373-Ala374 que es el sitio de escisión en estados patológicos, como resultó del análisis de fluidos sinoviales de pacientes (L. S. Lohmander et al, Arthritis & Rheum., 1993, 36, 1214-1222; J.D. Sandy, J.Clin. Invest. 1992, 89, 1412. B) o en estudios de laboratorios ampliamente difundidos, en los que este sitio resultó ser el sitio de escisión principal de agrecano en cultivos de condrocitos estimulados por citoquinas (las citoquinas IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8 estimulan los condrocitos para producir una cantidad aumentada de enzimas que degradan la matriz mientras que el IL-4 inhibe este procedimiento) . Han

65 sido identificadas y clonadas dos enzimas, agrecanasa 1 y 2 que escinden agrecano en el enlace Glu373-Ala374 pero no en el sitio MMP. Estas dos enzimas pertenecen a la la familia ADAMTS (dominio de tipo a-desintegrina y metaloproteinasa con restos de trombospondina de tipo 1) de proteinasas y se denominan ADAMTS-4 y ADAMTS-5, respectivamente. La familia de ADAMTS representa un grupo de metaloproteasas de zinc que pertenecen a la subfamilia de reprolisina (relacionada con la toxina del veneno de serpiente reprolisina; CG. Jones et al, Arthritis Res. Ther, 2005, 7, 160-69; CG. Jones et al., Biochem J., 2005, 386, 15-27) .

Aunque las enzimas en la familia de ADAMTS están involucradas habitualmente en la producción de proteínas y remodelación de tejidos, las ADAMTS-4 y ADAMTS-5 se consideran que son ampliamente responsables del catabolisdmo de agrecano de cartílagos observado durante el desarrollo de OA y RA, por lo tanto, la inhibición de estas enzimas puede representar una estrategia terapéutica para estas enfermedades (S. S. Glasson, Current Drug

Targets, 2007, 8, 2, 367-376) . Aunque los inhibidores de MMP sintéticos han sido clínicamente investigados como un medio para bloquear la destrucción de tejidos en la artritis y se ha demostrado que no son satisfactorios, se debe indicar que estos inhibidores fueron dirigidos contra MMP que escinden principalmente el colágeno e interaccionan en un alcance mejor con el agrecano. Inversamente, las agrecanasas que se escinden con mayor eficacia el agrecano en el sitio de IGD dan lugar a la supresión de una gran parte de la proteína a partir de su sitio de unión a

HA, conduciendo así a la rotura de ese retículo complejo de interacciones fundamental para la integridad y las funciones del cartílago.

Además, varios miembros de la familia de ADAMTS, incluidos ADAMTS-4 y ADAMTS-5, se ha encontrado que están sobre-expresados en líneas celulares tumorales. Se debe indicar que un requisito previo para el carácter invasivo del 20 cáncer es la migración celular basada en la expresión aumentada de proteasas que digieren la matriz extra-celular, el mismo procedimiento de remodelación de la matriz extra-celular mediado por metaloproteasas es también esencial en la angiogénesis, el procedimiento mediante el cual se forman los vasos sanguíneos nuevos a partir de de la vasculatura previamente existente. La angiogénesis ha sido identificada también como un factor contributivo en el cáncer, en el que es una etapa limitadora de la velocidad durante... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I) :

en la cual:

- X se selecciona independientemente entre un grupo (-CH-) o un átomo de nitrógeno (-N-) ; 10

- Y se selecciona independientemente entre un átomo de hidrógeno (-H) , un grupo hidroxi (-OH) , un grupo alcoxi (-OR) , en que R es una cadena alquilo lineal o ramificada de C1-C4, o un grupo -OCH2OCH3 o un grupo -O-CH2COOH

o un grupo -O-CH2COONH2 o un grupo -O-CH2-COOR en que R es como se definió anteriormente;

- R1 y R2 son independientemente sustituyentes en las posiciones orto, meta y para del anillo fenilo o son independientemente sustituyentes en las posiciones 2, 4, 5 y 6 del anillo de piridina; los sustituyentes R1 y R2 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno (-H) , flúor (-F) , cloro (-Cl) , bromo (-Br) , una cadena alquilo lineal o ramificada de C1-C4 (-R) , trifluorometilo (-CF3) , ciano (-CN) , metanosulfonilo (-SO2CH3) , metanosulfonamido (-NHSO2CH3) , sulfonamido (-SO2NH2) , hidroxi (-OH) , alcoxi (-OR) , en que R es como se definió anteriormente,

trifluorometoxi (-OCF3) o benciloxi (-OCH2Ph) ;

- R1 puede ser un grupo heterocíclico penta-atómico, seleccionado preferentemente entre: 1H-1-imidazolilo, 1H-2metil-1-imidazolilo, 1H-4-metil-1-imidazolilo, 1H-5-metil-1-imidazolilo, imidazol-2-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo, oxazol-2ilo o un grupo metil-1H-imidazol-1-ilo (-CH2-1H-imidazol-1-ilo) , cuando el grupo R1 es un heterocilo penta-atómico

como se definió anteriormente, puede estar en la posición 3 ó 4 del fenilo o en la posición 2 y 6 del resto piridino, y R2 es como se definió anteriormente;

- cuando los sustituyentes R1 y R2 están en la posición 3 y 4 del fenilo, pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado con el resto arilo, siendo preferentemente dicho anillo un grupo

dioxolano, un furano, un 2, 3-dihidrofurano o un 1H-3, 4-tetrahidropirano; en estos casos, el grupo aromático en la posición 2 del núcleo d.

4. 1-benzopirano será respectivamente un grupo 1, 3-benzodiozol-5-ilo, un grupo benzofuran-5-ilo o benzofuran-6-ilo, un grupo 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 2, 3-dihidrobenzofuran-6-ilo o un grupo 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo;

- R3 en la posición 5, 7 ó 8 del núcleo d.

4. 1-benzopiran-4-ona se selecciona entre: hidrógeno (-H) , flúor (-F) , una cadena alquilo lineal o ramificada de C1-C4 (-R) , hidroxi (-OH) , metoxi (-OCH3) , trifluorometoxi (-OCF3) , carboxi (-COOH) , carboalcoxi (-COOR) , carboxamido (-CONH2) , carboximetilo (-CH2COOH) , carboalcoximetilo (-CH2COOR) , carboxamidometilo (-CH2CONH2) , dimetilaminometilo (-CH2NMe2) , en que R es como se definió anteriormente;

- el grupo amidino: R4-C (=NH) -NH- está en la posición 6 del núcleo d.

4. 1-benzopiran-ona, R4 se selecciona independientemente entre un ciclopropilo (-C3H5) , un ciclopropilmetilo (CH2C3H5) , una cadena alquilo lineal o ramificada de C1-C4 (-R) , opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi (-OH) , un grupo metoxi (-OCH3) , un grupo etoxi (-OC2H5) , o un grupo dimetilamino (-NMe2) , un fenilo o un fenilo sustituido, en que para el fenilo sustituido está previsto un fenilo sustituido con al menos uno de los siguientes grupos: flúor (-F) , cloro (-Cl) , bromo (-Br) , metoxi (

45 OCH3) y 3, 4-metilenodioxi (-O-CH2-O-) ; además R4 puede ser un fenilo o un fenilo sustituido como se definió anteriormente o un heterociclo como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 3-oxazolilo, 2-tiazolilo o 3tiazolilo; y

- todos los tautómeros posibles de compuestos de fórmula (I) , sus sales farmacéuticamente aceptables o una forma 50 de solvato o hidrato de dichas sales.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que el sustituyente X es un átomo de carbono e Y se selecciona independientemente entre un grupo hidroxi (-OH) , un grupo alcoxi (-OR) , un grupo -OCH2OCH3 o un grupo -OCH2COOH o un grupo -OCH2COONH2 o un grupo -O-CH2-COOR, en que R, R2, R3 y R4 son como se

55 definen en la reivindicación 1.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el sustituyente X es un grupo (-CH-) , Y es como se define en la reivindicación 1 y R1 y R2 son independientemente sustituyentes en las posiciones orto, meta y para del anillo fenilo y se seleccionan independientemente entre: hidrogeno (-H) , flúor (-F) , cloro (-Cl) , bromo (-Br) , cadenas de alquilo lineales o ramificadas de C1-C4 trifluorometilo (-CF3) , ciano, (-CN) , metanosulfonilo (-SO2CH3) , metanosulfonamido (-NHSO2CH3) , sulfonamido (-SO2NH2) , hidroxi (-OH) , alcoxi (-OR) , trifluorometoxi (-OCF3) ,

benciloxi (-OCH2Ph) , en que R, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el sustituyente X es un grupo (-CH-) , Y es como se define en la reivindicación 1 y R1 puede ser un grupo heterocíclico penta-atómico seleccionado preferentemente entre: 1H-1-imidazolilo, 1H-2-metil-1-imidazolilo, 1H-4-metil-1-imidazolilo, 1H-5-metil-1-imidazolilo, imidazol-2-ilo, 1

metil-imidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo o un grupo -CH2-1H-imidazol-1-ilo, en que el grupo R1 es un heterociclo pentaatómico como se define en la presente memoria descriptiva, puede estar en la posición 3 y 4 del fenilo y en que R, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el sustituyente X es un grupo (-CH-) , Y es como se

define en la reivindicación 1 y los sustituyentes R1 y R2 están en la posición 3 y 4 del fenilo, formando un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado con el resto arilo; siendo dicho anillo un dioxolano, un furano un 2, 3dihidrofurano o un resto 1H-3, 4-tetrahidropirano; en estos casos, el grupo aromático en posición 2 del núcleo de 4Hbenzopirano será respectivamente un grupo 1, 3-benzodiozol-5-ilo, un grupo benzofuran-5-ilo o benzofuran-6-ilo, un grupo 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo o 2, 3-dihidrobenzofuran-6-ilo un grupo 2, 3, -dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo, en que R,

R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el sustituyente X es un átomo de nitrógeno, Y es como se define en la reivindicación 1 y R1 puede ser un grupo heterocíclico penta-atómico como: 1H-1-imidazolilo, 1H-2-metil-1-imidazolilo, 1H-4-metil-1-imidazolilo, 1H-5-metil-1-imidazolilo, imidazol-2-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo,

oxazol-2-ilo o un grupo metil-1H-imidazol-1-ilo (-CH2-1H-imidazol-1-ilo) ; cuando el grupo R1 es un heterociclo pentaatómico como se define en la presente memoria descriptiva, puede estar en la posición 6 del anillo de piridina y en que R, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.

7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el sustituyente X es como se define en la

reivindicación 1 y el grupo amidino: R4-C (=NH) -NH- está en la posición 6 del núcleo d.

4. 1-benzopiran-4-ona, en que R4 se selecciona independientemente entre un ciclopropilo (-C3H5) , un ciclopropilmetilo (-CH2C3H5) , una cadena alquilo lineal o ramificada de C1-C4, opcionalmente sustituida con un grupo hidroxi (-OH) , un grupo metoxi (-OCH3) , un grupo etoxi (-OC2H5) o un grupo dimetilamino (-NMe2) , un fenilo o fenilo sustituido, en que mediante fenilo sustituido se indica un fenilo sustituido con al menos uno de los siguientes grupos: flúor (-F) , cloro (-Cl) , bromo (-Br) ,

metoxi (-OCH3) y 3, 4-metilenodioxi (-O-CH2-O-) , en que R, R1, R2, R3 e Y son como se definen en la reivindicación 1.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables escogidas entre hidrocloruro, hidrobromuro, hidrogenosulfato, sulfato, maleato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, succinato, ascorbato o tartrato.

9. Uso de compuestos de fórmula (I) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de lesiones traumáticas de las articulaciones, artritis que incluye osteoartritis, artritis reumatoide y artritis soriática.

45 10. Uso de compuestos de fórmula (I) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de dolor agudo y crónico, como: dolor de osteoartritis y artritis reumatoide, dolor post-operatorio, dolor visceral, dolor asociado con cáncer, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética aguda y post-herpética, dolor agudo y crónico por neuropatía diabética, dolor post-operatorio, dolor muscular o dolor que resulta de diversas formas de traumas.

11. Composiciones farmacéuticas (productos de fármacos) que comprenden, como sustancia activa (sustancia de fármaco) al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y que comprenden adicionalmente ingredientes farmacéuticamente inactivos seleccionados entre el grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, sabores, edulcorantes, disgregantes, conservantes, humectantes y sus mezclas o ingredientes que

55 facilitan la absorción transferral o transmucosal o que permiten la liberación controlada de la sustancia activa a los largo del tiempo.

12. Composiciones farmacéuticas (productos de fármacos) que comprenden, como sustancia activa (sustancia de fármaco) al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para un uso parenteral

60 (intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intradermal o intra-articular) y que comprenden adicionalmente ingredientes farmacéuticamente inactivos seleccionados entre el grupo que consiste en vehículos que incluyen soluciones de vehículos acuosos (es decir: solución salina o dextrosa) y/o emulsiones aceitosas.

13. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, a partir 65 de un compuesto de fórmula (II) :

en que en los compuestos de fórmula (II) los sustituyentes X, R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados anteriormente indicados para compuestos de fórmula (I) y el sustituyente W además de los significados previamente 5 indicados para Y en compuestos de fórmula (I) , puede ser un grupo benciloxi o sililoxi; el procedimiento para transformar un compuesto de fórmula (II) en la que W es una grupo benciloxi o sililoxi en compuesto de fórmula (I) en la que Y es hidroxi, se realiza mediante hidrogenación catalítica cuando W es benciloxi o mediante fluoruro de tetrabutilamonio o tratamiento ácido acuoso cuando W es un grupo sililoxi; un compuesto de fórmula (II) en la que R3 es metoxi (-OCH3) , carboalcoxi (-COOR) , carboalcoximetilo (-CH2-COOR) , siendo R como se definió anteriormente, 10 puede ser convertido en compuesto de fórmula (I) en la que R3 es hidroxi (-OH) , carboxi (-COOH) , carboxamido (-CONH2) , carboximetilo, (-CH2COOH) , carboxamidometilo (-CH2CONH2) , dimetilaminometilo (-CH2NMe2) ; siendo conseguida esta transformación mediante tratamiento del compuesto de fórmula (II) con ácido clorhídrico o bromhídrico acuoso, o tribromuro de aluminio o tribromuro de boro cuando R3 es metoxi (-OCH3) para convertir R3 en hidroxi (-OH) o mediante tratamiento con hidróxido de sodio o potasio cuando R3 es carboalcoxi (-COOR) , 15 carboalcoximetilo (-CH2COOR) y es convertido en un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es carboxi (-COOH) , carboximetilo (-CH2COOH) ; opcionalmente, el carboxilato puede ser convertido en las correspondientes amidas (CONH2) o derivados de carboxamidometilo (-CH2CONH2) mediante activación con cloruro de acilo o anhídrido mixto y reacción con amoníaco; opcionalmente, el carboxilato puede ser convertido en el correspondiente aldehído mediante reducción con hidruro de sodio con un anhídrido mixto seguido de aminación reductora con dimetilamina y

cianoborohidruro de sodio para un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es dimetilamino-metilo (-CH2NMe2) ; un compuesto de fórmula (II) en la que W es un grupo alcoxi (-OR) , un grupo OCH2OCH3 o O-CH2-COOR en el que R es como se definió anteriormente, puede ser convertido en un compuesto de fórmula (I) en la que Y es un grupo hidroxi (-OH) , un grupo -O-CH2COOH o un grupo -O-CH2COONH2 usando los mismos métodos anteriormente indicados para las conversiones del grupo R3.

14. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 13, a partir de un compuesto de fórmula (III)

en que en los compuestos de fórmula (III) los sustituyentes X, R1, R2, R3, R4 y W tienen los mismos significados anteriormente indicados para los compuestos de fórmula (II) ; comprendiendo el procedimiento tratar un compuesto de fórmula (III) con el cianuro apropiado (R4CN) y un catalizador apropiado, en un disolvente inerte adecuado, preferentemente dioxano, tetrahidrofurano (THF) , diglima, hexano o tolueno o usando el cianuro como disolvente,

siendo preferentemente seleccionados dichos catalizadores entre trimetilauminio en disolventes hidrocarbonados seleccionados preferentemente entre hexano, tolueno, ácido clorhídrico seco y ácido metanosulfónico;

alternativamente, la conversión de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (II) puede ser obtenida mediante tratamiento con un imidato de fórmula R4C (=N) -OR, en la que R4 es como se define para los compuestos

de fórmula (I) y R es etilo o metilo; el procedimiento se lleva a cabo habitualmente en un disolvente adecuado, preferentemente metanol o etanol, a una temperatura que puede variar desde 25ºC hasta la temperatura de reflujo, en presencia de una base orgánica como trietilemina o N-metilmorfolina.

15. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, a partir 45 de un compuesto de fórmula (III) : en que en los compuestos de fórmula (I) los sustituyentes Y, R1, R2, R3 y R4 son según la reivindicación 1 y W tiene los mismos significados anteriormente indicados para compuestos de fórmula (II) ; un compuesto de fórmula (I) puede ser directamente obtenido a partir de un compuesto de fórmula (III) usando métodos según la reivindicación 14, con la condición de que Y, W, R1, R2, R3 y R4 sean apropiados para el método usado para la conversión directa de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (I) .


 

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