Derivados de 6-1H-imidazo-quinazolina y de quinolinas, nuevos inhibidores de MAO y ligandos del receptor de imidazolina.

Compuestos de fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes,

para su uso en el tratamiento farmacológico de la depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico:

en la que:

- X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N);

- W se selecciona independientemente de un grupo arilo, o un grupo heteroarilo de fórmula II:

- cuando W es un grupo arilo, es un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (OH), alcoxilo (-OR2), trifluorometoxilo (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o CONR2R3 o -NR2COR3), carbonilo (-CO-R3), alquiltio o tiol (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) siendo R2 y R3 tal como se define a continuación;

- cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula II, es un heterociclo de 5 ó 6 miembros benzocondensado, en la que:

- Z e Y se seleccionan independientemente de: un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-) o los grupos: -CHR3-, -CR3≥, -NH-, -N≥;

- Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH≥, -CR3≥, -CHR3-CH2-; siempre que la combinación de grupos Y, Z, Q dé lugar a: 1,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1,4]-benzodioxina, 2,3-dihidro-[1,4]-benzodioxina (1,4-benzodioxano);

- R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H) o alquilo C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2], trifluorometilo (CF3); el grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada C1-C4 saturada o insaturada, lineal o ramificada; siempre que en compuestos de fórmula (I) no más de dos grupos R1 que sustituyen el anillo de imidazol, sean simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2];

- R2 es una cadena alquilo C1-C6; en el presente documento la cadena alquilo C1-C6 se define como la C1-C4 anterior pero sustituida opcionalmente con un arilo, siendo el arilo en el presente documento tal como se definió anteriormente;

- R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 tal como se definió anteriormente para R1;

incluyendo todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I).

Derivados de 6-1H-imidazo-quinazolina y de quinolinas, nuevos inhibidores de MAO y ligandos del receptor de imidazolina.

La presente invención se refiere a derivados de 6- (1H-imidazo-1-il) -2-aril y de 2-heteroaril-quinazolina y de quinolinas que actúan como inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y ligandos del receptor de imidazolina, y al uso de tales compuestos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas correspondientes, para el tratamiento farmacológico de la depresión y trastornos relacionados, enfermedad de Parkinson, drogadicción y tolerancia y dependencia a la morfina.

Antecedentes La depresión es un trastorno del estado de ánimo común y perjudicial que afecta a la emoción, cognición y comportamiento; más que una enfermedad claramente definida, la depresión implica un espectro amplio de trastornos que abarcan desde la sensación de infelicidad hasta trastornos incapacitantes más intensos tales como la depresión clínica (también denominada trastorno depresivo mayor o depresión unipolar) , trastorno distímico, trastorno bipolar, depresión atípica, depresión psicótica, depresión posparto y trastorno afectivo estacional (A. Doris et al. Depressive illness, Lancet, 1999, 354, 9187, 1369) . Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) , la depresión se caracteriza por estado de ánimo deprimido, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o baja autoestima, alteraciones en el sueño y/o apetito, baja concentración. El trastorno depresivo mayor, también conocido como depresión mayor, es el tipo más común de depresión con un riesgo a lo largo de la vida de aproximadamente el 10-25% en la población de los países industrializados. Se caracteriza por una combinación de síntomas y estados incapacitantes que interfieren gravemente con el trabajo y la vida familiar, hábitos de sueño y alimentación, y con la salud general del paciente. El trastorno distímico, también denominado distimia, se caracteriza por síntomas menos intensos de larga duración que puede que no incapaciten a la persona pero pueden impedir que una persona se sienta bien, afectando por tanto a la vida social. El trastorno bipolar, también denominado enfermedad maníacodepresiva, se caracteriza por cambios cíclicos del estado de ánimo desde extremadamente altos (por ejemplo, manía) hasta extremadamente bajos (por ejemplo, depresión) . La depresión atípica es un subtipo de distimia y depresión mayor caracterizado por síntomas vegetativos y reactividad del estado de ánimo tales como comer en exceso y dormir en exceso. La depresión psicótica tiene lugar cuando una enfermedad depresiva intensa va acompañada por alguna forma de psicosis, alucinaciones y delirios. La depresión posparto, que afecta al 10-15% de las mujeres, se diagnostica si tiene lugar un episodio depresivo mayor en el plazo de un mes después del parto, la enfermedad tiene síntomas similares a la depresión clínica. El trastorno afectivo estacional se caracteriza por la aparición de una enfermedad depresiva durante los meses de invierno. Los síntomas depresivos y de ansiedad se superponen frecuentemente. Los trastornos de ansiedad comprenden trastorno de estrés postraumático, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo. El trastorno de pánico se clasifica como un trastorno de ansiedad ya que la ansiedad es el síntoma predominante, los ataques de pánico son episodios diferenciados consecuencia de un trastorno de pánico. El desarrollo de síntomas fóbicos intensos coincide con el aumento en la frecuencia e intensidad de ataques de pánico, conduciendo a un trastorno intenso e incapacitante que afecta a la vida profesional, social y familiar del paciente. La depresión puede ser un estado primario o puede coexistir con otras enfermedades médicas graves tales como cardiopatía, accidente cerebrovascular, cáncer, diabetes y enfermedad de Parkinson. Estudios clínicos han mostrado que personas que tienen depresión además de otra enfermedad médica grave tienden a tener síntomas más intensos tanto de depresión como de la enfermedad médica, adaptándose más difícilmente a su estado médico, y más costes médicos que aquéllos sin depresión coexistente. La investigación ha proporcionado evidencias de que tratar la depresión también puede ayudar a mejorar el desenlace del tratamiento de la enfermedad coexistente. También pueden coexistir alcoholismo, tabaquismo y drogadicción con la depresión. De hecho, la investigación estadística ha indicado que la coexistencia de trastornos del estado de ánimo es generalizada entre las personas con alcoholismo, tabaquismo y drogadicción. Los trastornos depresivos son extremadamente comunes, afectando a aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo cada año. Según la OMS la depresión es una causa principal de incapacidad y es el cuarto factor contribuyente más importante a la carga global de la enfermedad. La morbimortalidad en pacientes deprimidos es más alta que en sujetos normales. Según el Instituto Nacional de la Salud Mental (NIMH) estudios recientes destacaron cómo las personas con depresión mayor tenían cuatro veces más probabilidades de padecer un ataque al corazón que los controles no deprimidos. Según el NIMH los costes sociales directos e indirectos de la depresión ascendieron en el año 1990 a aproximadamente 30 mil millones de USD, estando los costes indirectos representados por productividad disminuida del trabajador y el deterioro de las relaciones personales, profesionales y familiares. Una evaluación análoga en Europa para el año 2004 destacó un coste social de 118 mil millones de euros, señalando la depresión como el trastorno cerebral más costoso en Europa.

Según la hipótesis de la monoamina, la depresión está provocada por un desequilibrio de estos neurotransmisores en el cerebro. Una estrategia farmacológica dirigida a superar este desequilibrio consiste en inhibir la enzima monoaminooxidasa (MAO; EC 1.4.3.4) . Los neurotransmisores de monoamina serotonina (5-HT) , norepinefrina (NE) y dopamina están ampliamente distribuidos dentro del cerebro y participan en la regulación del estado de ánimo, cognición, sueño, ansiedad y comportamiento social. Disfunciones en los mecanismos que controlan estos neurotransmisores están con frecuencia asociadas con la mayoría de los principales trastornos psiquiátricos y se han investigado y se investigan ampliamente fármacos que se dirigen a neurotransmisores de monoamina para el tratamiento de la depresión. MAO es una enzima dependiente de FAD (flavoproteína) ubicada principalmente en las membranas mitocondriales externas de neuronas y células de la glía así como en otras células de la periferia (es decir: hepatocitos) , en las que cataliza la desaminación oxidativa de aminas endógenas, xenobióticas y de neurotransmisor. El enfoque antidepresivo para inhibidores de MAO se basa en el hecho de que inhibiendo la actividad enzimática, se previene la desactivación de estos neurotransmisores endógenos, aumentando así tanto su concentración sináptica como la duración de la acción. Hay dos isoformas de MAO: MAO-A que desamina preferentemente serotonina, norepinefrina y epinefrina, pero también aminas presentes en los alimentos tales como tiramina, y MAO-B que desamina preferentemente dopaminas, feniletilaminas y bencilaminas (B.H. Moussa, British

J. Pharmacolgy, 2006, 147, S287-296) . La primera generación de inhibidores de MAO bloqueaba de forma no selectiva e irreversible ambas isoformas de MAO, esto conducía a efectos secundarios tales como crisis hipertensiva (también denominada “síndrome del queso”) debida especialmente a la inhibición de MAO-A, que bloqueando el metabolismo de tiramina desencadena una casada en la que cantidades excesivas de norepinefrina pueden conducir a una crisis hipertensiva. La segunda generación de inhibidores reversibles de MAO-A tales como moclobemida y brofaromina presentaron en ensayos clínicos potente actividad antidepresiva pero una propensión despreciable a inducir crisis hipertensiva tras ingestión de tiramina a la dosis terapéutica (Bonnet U., CNS Drug review, 2003, 9, 1, 97-140) . Esto se debe a que la reversibilidad permite la competición y por tanto la tiramina ingerida puede desplazar al inhibidor de la enzima. Los inhibidores reversibles selectivos de MAO-B no dan lugar a crisis hipertensiva. Estudios recientes proporcionan evidencias de que los trastornos de ansiedad también pueden estar asociados con un mal funcionamiento de la neurotransmisión de serotonina y desequilibrios en el metabolismo de catecolamina. La eficacia de los inhibidores de MAO en el tratamiento de trastornos de ansiedad se ha demostrado por varios ensayos clínicos y casos clínicos (J. Clin. Psychiatr y , 2006, 67,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I) , sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico:

en la que:

- X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N) ;

-W se selecciona independientemente de un grupo arilo, o un grupo heteroarilo de fórmula II:

- cuando W es un grupo arilo, es un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br) , trifluorometilo (-CF3) , alquilo (-R2) , hidroxilo (-OH) , alcoxilo (-OR2) , trifluorometoxilo (-OCF3) , ciano (-CN) , carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NR2COR3) , carbonilo (-CO-R3) , alquiltio o tiol (-SR3) , sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) siendo R2 y R3 tal como se define a continuación;

- cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula II, es un heterociclo de 5 ó 6 miembros benzocondensado, en la que:

- Z e Y se seleccionan independientemente de: un átomo de oxígeno (-O-) , un átomo de azufre (-S-) o los grupos: 25 CHR3-, -CR3=, -NH-, -N=;

-Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH=, -CR3=, -CHR3-CH2-; siempre que la combinación de grupos Y, Z, Q dé lugar a: 1, 3-benzodioxol, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2, 3dihidrobenzotiofeno, indol, 2, 3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol.

2. 3, 4-dihidrobenzopirano, [1, 4]benzodioxina, 2, 3-dihidro-[1, 4]-benzodioxina (1, 4-benzodioxano) ;

-R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H) o alquilo C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH) , aminometilo (-CH2NH2) , alquilaminometilo [-CH2NH (R2) ], dialquilaminometilo [-CH2N (R2) 2], trifluorometilo (-CF3) ; el grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada C1-C4 saturada o insaturada, lineal o ramificada; siempre que en compuestos de

fórmula (I) no más de dos grupos R1 que sustituyen el anillo de imidazol, sean simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (-CH2OH) , aminometilo (-CH2NH2) , alquilaminometilo [-CH2NH (R2) ], dialquilaminometilo [-CH2N (R2) 2];

-R2 es una cadena alquilo C1-C6; en el presente documento la cadena alquilo C1-C6 se define como la C1-C4 anterior pero sustituida opcionalmente con un arilo, siendo el arilo en el presente documento tal como se definió anteriormente;

-R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 tal como se definió anteriormente para R1;

incluyendo todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I) .

2. Compuestos de fórmula (Ia) , sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes en la que: - X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N) ;

-W es un grupo heteroarilo seleccionado independientemente de los siguientes heterociclos penta o hexa-atómicos: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo; estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: R1, alcoxilo (-OR2) o hidroxilo (-OH) , en la que

-R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H) o alquilo C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH) , aminometilo (-CH2NH2) , alquilaminometilo [-CH2NH (R2) ], dialquilaminometilo [-CH2N (R2) 2], trifluorometilo (-CF3) ; el grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada C1-C4 saturada o insaturada, lineal o ramificada; siempre que en compuestos de fórmula (I) no más de dos grupos R1 que sustituyen el anillo de imidazol sean simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (-CH2OH) , aminometilo (-CH2NH2) , alquilaminometilo [-CH2NH (R2) ], dialquilaminometilo [-CH2N (R2) 2];

-R2 es una cadena alquilo C1-C6; en el presente documento la cadena alquilo C1-C6 se define como la C1-C4 anterior pero sustituida opcionalmente con un arilo, siendo el arilo un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br) , trifluorometilo (-CF3) , alquilo (-R2) , hidroxilo (-OH) , alcoxilo (-OR2) , trifluorometoxilo (-OCF3) , ciano (-CN) , carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NR2COR3) , carbonilo (-CO-R3) , alquiltio o tiol (-SR3) , sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) ;

-R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 tal como se definió anteriormente para R1;

incluyendo todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula Ia.

3. Compuestos de fórmula (Ia) según la reivindicación 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico.

4. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: [6- (2-metil-1H-imidazol-1-il) -2-fenil]quinazolina; [6- (2-metil1H-imidazol-1-il) -2- (4-metoxifenil) ]quinazolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-fenil]quinazolina; [6- (5-metil-1Himidazol-1-il) -2-fenil]quinazolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (4-metoxifenil) quinazolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1il) -2- (2-metoxifenil) ]quinazolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (3-metoxifenil) ]quinazolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1il) -2- (4-fluorofenil) ]quinazolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (4-metanosulfonilfenil) ]quinazolina; [6- (1H-imidazol-1-il) 2- (2-metoxifenil) ]quinolina; [6- (1H-imidazol-1-il) -2- (4-dimetilaminofenil) ]quinolina; [6- (1H-imidazol-1-il) -2- (4trifluorometoxifenil) ]quinolina; [6- (1H-imidazol-1-il) -2- (2-metil-4-trifluorometoxifenil) ]quinolina; [6- (1H-imidazol-1-il) -2 (4-dimetilaminofenil) ]quinolina; [6- (1H-imidazol-1-il) -2- (4-metanosulfonilfenil) ]quinolina; [6- (2-metil-1H-imidazol-1-il) -2 (4-metoxifenil) ]quinolina; [6- (2-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (2-metoxifenil) ]quinolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2fenil) ]quinolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (4-metoxifenil) ]quinolina; [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (4fluorofenil) ]quinolina y [6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (4-metiltiofenil) ]quinolina.

5. Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson.

6. Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de los síntomas de abstinencia y para su uso para evitar episodios de remisión para el alcoholismo, tabaquismo y adicción a narcóticos incluyendo la cocainomanía.

7. Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, solos o en combinación con morfina u otros fármacos opioideos para su uso en la potenciación terapéutica de la acción farmacológica opioidea y/o para la reducción de la dosificación de fármaco opioideo.

8. Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la tolerancia y dependencia debida al uso de fármacos opioideos.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico de la depresión, de los síntomas de abstinencia y para evitar episodios de remisión para el alcoholismo, tabaquismo y adicción a narcóticos, para la potenciación terapéutica de la acción terapéutica farmacológica opioidea o en el tratamiento farmacológico de la tolerancia y la dependencia debida al uso de fármacos opioideos.

10. Compuestos de fórmula I para su uso según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos son:

[6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2- (1, 3-benzodioxol-5-il) ]quinazolina; [6- (1H-imidazol-1-il) -2- (1, 3-benzodioxol-5-il) ]quinolina; [6- (1H-imidazol-1-il) -2- (4-metoxifenil) ]quinolina; y [6- (1H-imidazol-1-il) -2- (4-fluorofenil) ]quinolina.