Derivados de pirazolo-quinazolina, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas.

Un derivado de pirazolo-quinazolina representado por la fórmula (Ia) o (Ib)

en la que

R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

cicloalquiloC3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;

X es un enlace simple o un radical divalente seleccionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -SO2-, en dondeR' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquiloC3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R y R'pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomoadicional seleccionado entre N, O o S;

R1, unido a uno cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo de pirazol según las fórmulas (Ia) o (Ib), representaun átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado,cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo o, en la fórmula (Ib), R1 es un grupo -(CH2)n-NHdivalente que está enlazado a R2, en donde n es 2 o 3; en donde R1 está opcionalmente sustituido en cualquiera desus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente de:halógeno, nitro, grupos oxo (≥O), ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo,heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi,arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi,carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo,alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino,alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino,alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo,heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo,arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio;

R2 es un grupo seleccionado de -NR"R"', -N(OH)R", -OR" o -R", en donde R" y R'" son, independientemente cadauno, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo ocicloalquil-alquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al queestán unidos, R" y R'" pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, que contieneopcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

A es un grupo divalente seleccionado de -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- o -CH≥CH-;

a condición de que 8-amino-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida y 8-amino-1-[4-(dipropinilaminosulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida estén excluidas;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de pirazolo-quinazolina, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de pirazolo-quinazolina, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento del cáncer y trastornos de proliferación celular.

Discusión de los antecedentes Varios fármacos citotóxicos tales como, p.ej., fluorouracilo (5-FU) , doxorrubicina y camptotecinas, dañan el ADN o afectan a rutas metabólicas celulares, y por tanto causan, en muchos casos, un bloqueo indirecto del ciclo celular. Por lo tanto, al producir un daño irreversible tanto a células normales como tumorales, estos agentes dan como resultado una significativa toxicidad y efectos secundarios.

A este respecto, son deseables compuestos capaces de funcionar como agentes antitumorales altamente específicos conduciendo selectivamente a la detención y apóptosis de las células tumorales, con eficacia comparable pero toxicidad reducida respecto a los fármacos disponibles actualmente.

Es bien sabido que la progresión a través del ciclo celular es gobernada por una serie de puntos de control, denominados también puntos de restricción, que son regulados por una familia de enzimas conocidas como las cinasas dependientes de ciclina (cdk) . A su vez, las propias cdks son reguladas en muchos niveles, tales como, por ejemplo, la unión a ciclinas.

La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos ciclina/cdk es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular. Ambas transiciones críticas G1-S y G2-M son controladas por la activación de diferentes actividades de ciclina/cdk. En la G1, se cree que tanto la ciclina D/cdk4 como la ciclina E/CDK2 median el comienzo de la fase S. La progresión a través de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/CDK2, mientras que la activación de la ciclina A/cdc2 (cdkl) y la ciclina B/cdc2 se requiere para el comienzo de la mitosis. Para una referencia general a las ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas véase, por ejemplo, Kevin R Webster et al, en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7 (6) , 865-887. Los puntos de control son defectivos en las células tumorales, debido, en parte, a disregulación de la actividad de cdk. Por ejemplo, se ha observado una expresión alterada de la ciclina E y cdks en células tumorales, y la deleción del gen p27 KIP inhibidor de cdk en ratones ha demostrado dar como resultado una mayor incidencia de cáncer.

Cada vez más evidencias apoyan la idea de que las cdks son enzimas limitantes de la velocidad en la progresión del ciclo celular, y, como tales, representan dianas moleculares para la intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad de las cinasas cdk/ciclina debería ser útil en restringir la proliferación no regulada de una célula tumoral.

Otras proteínas cinasas conocidas en la técnica por estar implicadas en el crecimiento de células cancerosas son las cinasas Aurora, en particular Aurora-2.

Se encontró que la Aurora-2 está sobreexpresada en varios tipos de tumores diferentes. Su locus génico en el mapa genético está situado en 20q13, una región cromosómica frecuentemente amplificada en muchos cánceres, incluyendo el de mama [Cancer Res. 1999, 59 (9) 2041-4] y de colon.

La amplificación de 20q13 se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama de nodo negativo, y la expresión aumentada de Aurora-2 es indicativa de mal pronóstico y reducción del tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94 (17) 1320-9]. Para una referencia general al papel de la Aurora-2 en la función anormal del centrosoma en el cáncer, véase también Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589 - 595.

Compendio de la invención Es un objeto de la invención proporcionar compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con una actividad alterada de proteínas cinasas, por ejemplo actividad inhibitoria de Aurora 2 y actividad de cinasas dependientes del ciclo celular. Es otro objeto proporcionar compuestos que tienen actividad inhibitoria de proteínas cinasas.

Los presentes inventores han descubierto ahora que ciertas pirazolo-quinazolinas están dotadas de actividad inhibitoria de proteínas cinasas, y son por tanto útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en términos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes mencionados anteriormente asociados con los fármacos antitumorales disponibles actualmente.

Más específicamente, las pirazolo-quinazolinas de la invención son útiles en el tratamiento de diversos cánceres, que incluyen, pero no se limitan a: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel clave de las cinasas del ciclo celular tales como Aurora o cdks en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de pirazolo-quinazolina son útiles también en el tratamiento de diversos trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgica.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como sugiere el hecho de que la cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem. 117, 741-749, 1995) .

Los compuestos de esta invención, como moduladores de la apóptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, infecciones víricas, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por HIV, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en inhibir la angiogénesis y metástasis tumoral, así como en el tratamiento del rechazo de transplantes de órganos y la enfermedad huésped contra injerto.

Los compuestos de la invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasas, p.ej., proteína cinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Bub-1, PLK, Chk1, ChK2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y prevención de la alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia.

Por consiguiente, en una primera realización, la presente invención proporciona un uso para fabricar un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con una actividad de proteínas cinasas alterada, como por ejemplo actividad de Aurora 2 y actividad de cinasas dependientes del ciclo celular, administrando a un mamífero necesitado de ello una cantidad eficaz de un derivado de pirazolo-quinazolina representado por la fórmula (Ia) o (Ib)

en la que R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de amino, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;

X es un enlace simple o un radical divalente seleccionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -SO2-, en donde R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de pirazolo-quinazolina representado por la fórmula (Ia) o (Ib)

en la que R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;

X es un enlace simple o un radical divalente seleccionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -SO2-, en donde R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R y R' pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

R1, unido a uno cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo de pirazol según las fórmulas (Ia) o (Ib) , representa un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo o, en la fórmula (Ib) , R1 es un grupo - (CH2) n-NHdivalente que está enlazado a R2, en donde n es 2 o 3; en donde R1 está opcionalmente sustituido en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente de: halógeno, nitro, grupos oxo (=O) , ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio;

R2 es un grupo seleccionado de -NR"R"', -N (OH) R", -OR" o -R", en donde R" y R'" son, independientemente cada uno, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R" y R'" pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

A es un grupo divalente seleccionado de -CH2-, - (CH2) 2-, -CH2-C (CH3) 2-, -C (CH3) 2-CH2- o -CH=CH-;

a condición de que 8-amino-1-[4- (aminosulfonil) fenil]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3-carboxamida y 8amino-1-[4- (dipropinilaminosulfonil) fenil]-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3-carboxamida estén excluidas;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) , según la reivindicación 1, en donde X es un grupo seleccionado de -NH-, -Oo -S- y R2 es un grupo seleccionado de -NHR", -N (OH) R", -OR" o -R", en donde R" es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo o cicloalquil-alquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; y R, R1 y A son como se definieron anteriormente.

3. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) , según la reivindicación 1, en donde X es un grupo seleccionado de -NH-, -O-, o -S- y R2 es un grupo -NHR" o -N (OH) R" en donde R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y en donde A, R y R1 son como se definieron anteriormente.

4. Un compuesto de fórmula (Ib) , según la reivindicación 1, en donde R, X y A son como se definieron anteriormente y R1 y R2 están enlazados entre sí mediante un - (CH2) n-NH- divalente, en donde n es como se definió anteriormente.

5. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) según la reivindicación 1, en donde A es un grupo seleccionado de - (CH2) 2-, CH2-C (CH3) 2- o -C (CH3) 2-CH2-.

6. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) , según la reivindicación 1, en donde cualquiera de R, R', R" y R"' pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos seleccionados independientemente de: halógeno, nitro, grupos oxo (=O) , ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi,

alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio.

7. Metilamida del ácido 8-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-1, 4, 4-trimetil-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3h]quinazolina-3-carboxílico según la reivindicación 1, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

8. Uso de derivados de pirazolo-quinazolina representados por la fórmula (Ia) o (Ib) expuesta en la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con una actividad de proteína cinasa alterada, administrando a un mamífero necesitado de ello una cantidad eficaz del derivado de pirazolo-quinazolina.

9. El uso según la reivindicación 8, en donde la actividad de proteína cinasa es actividad de Aurora 2.

10. El uso según la reivindicación 8, en donde la actividad de proteína cinasa es actividad de cinasa dependiente del ciclo celular.

11. El uso según la reivindicación 8, en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.

12. El uso según la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides, y sarcoma de Kaposi.

13. El uso según la reivindicación 8, en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que consiste en hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada

con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgica.

14. El uso según la reivindicación 8, que proporciona inhibición de angiogénesis y metástasis tumoral, así como tratamiento del rechazo de transplantes de órganos y la enfermedad huésped contra injerto.

15. El uso según la reivindicación 8, que proporciona tratamiento o prevención de alopecia inducida por radioterapia

o inducida por quimioterapia.

16. El uso según la reivindicación 8, que comprende además someter al mamífero necesitado de ello a una terapia de radiación o un régimen de quimioterapia en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.

17. El uso según la reivindicación 8, en donde el mamífero necesitado de ello es un ser humano.

18. Uso de un compuesto definido en la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para inhibir la actividad de la cinasa Aurora 2 que comprende poner en contacto dicha cinasa con una cantidad eficaz del compuesto.

19. Uso de un compuesto definido en la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para inhibir la actividad de las cinasas dependientes del ciclo celular que comprende poner en contacto dichas cinasas con una cantidad eficaz del compuesto.

20. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) , que por tanto comprenden los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) definidos en la reivindicación 1, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento que comprende:

(1) cuando A es un grupo - (CH2) 2-:

et.1) hacer reaccionar 2-etoxi-2-ciclohexen-1-ona con oxalato de dietilo, en presencia de (bis-trimetilsilil) amida de litio [LiN (TMS) 2], para obtener un compuesto de fórmula (II)

y tratarlo con un derivado de hidrazina de fórmula (III) R1-NHNH2 (III)

en donde R1 es como se definió anteriormente, según las condiciones operativas expuestas en una cualquiera de las etapas (et.2a) , (et.2b) o (et.2c) et.2a) en presencia de un alcohol inferior para obtener una mezcla de los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb)

en donde R1 es como se definió anteriormente, y separar su mezcla en los componentes individuales (IVa) y (IVb) ; et.2b) en presencia de ácido acético para obtener un compuesto de fórmula (IVa) ; et.2c) alquilando un compuesto de fórmula (IVa) que se obtiene en la etapa (et.2a) o (et.2b) y en donde R1 es hidrógeno, con los compuestos de fórmula (IVc) 15 RIY (IVc) en donde Y es un grupo saliente adecuado seleccionado de mesilo, tosilo o halógeno, para obtener una mezcla de compuestos de fórmula (IVa) y (IVb) en donde R1 es como se definió anteriormente, y separar su mezcla en los compuestos (IVa) y (IVb) ; et.3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IVa) preparado según una cualquiera de las etapas (et.2a) , (et.2b) o 20 (et.2c) , o de fórmula (IVb) preparado según las etapas (et.2a) o (et.2c) , con acetal di-terc-butílico de dimetilformamida para obtener un compuesto de fórmula (Va) o (Vb)

en donde R1 es como se definió anteriormente; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Va) o (Vb) según una cualquiera de las etapas alternativas (et.4a) , (et.4b) o (et.4c)

et.4a) con guanidina para obtener un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

en donde R-X- es amino, R2 es etoxi, y R1 es como se definió anteriormente; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) ; 5 et.4b) con un derivado de guanidina de fórmula (VI)

R-NH-C (=NH) NH2 (VI) en donde R es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R y R1 son como se definieron anteriormente, X es -NH-, y R2 es etoxi; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) ;

et.4c) con una alquilisotiourea de fórmula (VII) R-S-C (=NH) NH2 (VII) en donde R es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R y R1 son como se definieron anteriormente, X es -S-y R2 es etoxi; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) ; 15 et.4d) con metilisourea para obtener un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 es como se definió anteriormente, R es metilo, X es -O- y R2 es etoxi; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) ;

(2) cuando A es un grupo -C (CH3) 2-CH2-:

et.5) hacer reaccionar 2-metoxi-4, 4-dimetil-2-ciclohexen-1-ona con oxalato de dietilo, en presencia de [LiN (TMS) 2], para obtener un compuesto de fórmula (VIII)

et.6) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un derivado de hidrazina de fórmula (III) según una cualquiera de las etapas previas (et.2a) o (et.2b) para obtener el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb)

en donde R1 es como se definió anteriormente;

et.7) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IXa) o (IXb) con formiato de etilo bajo condiciones básicas, para obtener el compuesto de fórmula (Xa) o (Xb)

et.8) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Xa) o (Xb) con un derivado de guanidina de fórmula (VI) , para obtener un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

en donde R y R1 son como se definieron anteriormente, X es -NH-, y R2 es etoxi; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) ;

(3) cuando A es un grupo -CH2-C (CH3) 2-:

et.9) hacer reaccionar 2-metoxi-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-1-ona con oxalato de dietilo en presencia de hidruro de sodio, para obtener el compuesto de fórmula (XI)

et.10) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un derivado de hidrazina de fórmula (III) según una cualquiera de las etapas previas (et.2a) o (et.2b) para obtener el compuesto de fórmula (XIIa) o (XIIb)

en donde R1 es como se definió anteriormente;

et.11) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIIa) o (XIIb) con acetal di-ter-butílico de dimetilformamida para obtener un compuesto de fórmula (XIIIa) o (XIIIb)

et.12) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIIIa) o (XIIIb) con un derivado de guanidina de fórmula (VI) , para obtener un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

en donde R y R1 son como se definieron anteriormente, X es -NH-, y R2 es etoxi; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) ;

(4) cuando, en la fórmula (Ib) , R1 está enlazado directamente a R2 para dar una estructura anular tetracíclica:

et.13) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 es hidrógeno, obtenido según (et.2) del procedimiento, con cloruro de trifenilmetilo para obtener un compuesto de fórmula (XIV)

en donde Tr representa tritilo (trifenilmetilo) ;

et.14) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) con acetal di-terc-butílico de dimetilformamida, como se 15 expone en la etapa (et.3) , para obtener un compuesto de fórmula (XV)

et.15) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) con un derivado de guanidina adecuado de fórmula (VI) , como se expone en la etapa (et.4b) , para obtener un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

en donde R es como se definió anteriormente, X es NH, R1 es tritilo y R2 es metoxi;

et.16) hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula (Ia) o (Ib) bajo condiciones ácidas, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R1 es hidrógeno; et.17) hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula (Ia) o (Ib) con un agente de alquilación adecuado de fórmula (XVI) en presencia de terc-butilato de litio Br- (CH2) n-NH-BOC (XVI)

en donde n es 2 o 3, para obtener un compuesto de fórmula (Ib)

en donde n y R son como se definieron anteriormente;

et.18) hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula (Ib) bajo condiciones ácidas, para convertir el grupo tercbutoxicarbonilamino en amino (desprotección) y hacerlo reaccionar con carbonato de cesio (CsCO3) para obtener 15 uno cualquiera de los dos compuestos de fórmula (Ib)

en donde R es como se definió anteriormente, y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) ;

(5) cuando R2 es un grupo voluminoso:

et.19) hacer reaccionar 2-etoxi-2-ciclohexenona con acetal di-terc-butílico de dimetilformamida, como se indica en la etapa (et.3) , para obtener un compuesto de fórmula (XVII)

et.20) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un derivado de fórmula (VII) , según la etapa (et.4c) , para obtener un compuesto de fórmula (XVIII)

en donde R es como se definió anteriormente; y posteriormente tratarlo bajo condiciones ácidas para obtener un compuesto de fórmula (XIX)

et.21) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XX)

en donde R2 es un grupo voluminoso, para obtener un compuesto de fórmula (XXI)

et.22) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) con un derivado de hidrazina de fórmula (III) , según la etapa (et.1) del procedimiento, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R y R1 son como se definieron anteriormente, X es -S- y R2 es un grupo voluminoso; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (I) .

21. El procedimiento de la reivindicación 20, en donde los compuestos de fórmula (I) que se obtienen en una cualquiera de las etapas (et.4a) , (et.4b) , (et.4c) , (et.8) , (et.12) , (et.13) , (et.18) y (et.22) , son convertidos en otros 20 compuestos de fórmula (I) , procedimiento que comprende convertir esos compuestos de fórmula (I) :

et.23) en donde R2 es etoxi en los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R2 es amino por tratamiento con hidróxido de amonio et.24) en donde R2 es etoxi en los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es un grupo -NHR", en donde R" es como se definió anteriormente, por tratamiento con una amina de fórmula R"-NH2 (XXII)

et.25) en donde R2 es etoxi en los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es un grupo -OH mediante hidrólisis ácida o básica et.26) en donde R2 es -OH en los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es un grupo -NR"R"' o -N (OH) R" y R" y R'" son como se definieron anteriormente, mediante reacción con un derivado de fórmula (XXIII) o (XXIV) R"R"'NH (XXIII) R"NHOH (XXIV) bajo condiciones básicas y en presencia de un agente de condensación adecuado et.27) en donde R es hidrógeno y X es -NH- en los compuestos de fórmula (I) en donde R es distinto de hidrógeno como se definió anteriormente, y X es -CONH-, mediante reacción con un compuesto de fórmula R-COCl (XXV)

et.28) en donde R es hidrógeno y X es -NH- en los compuestos de fórmula (I) en donde R es distinto de hidrógeno como se definió anteriormente, y X es -NH-CO-NR-, mediante reacción con un isocianato de fórmula R-NCO (XXVI)

et.29) en donde R es hidrógeno y X es -NH- en los compuestos de fórmula (I) en donde R es arilo y X es -NH-, convirtiendo primero el grupo amino en yodo con nitrito de iso-amilo y diyodometano o yoduro de cesio, en presencia de yodo y CuI, y posteriormente hacer reaccionar el yododerivado con una arilamina de fórmula R-NH2 (XXVII) , en presencia de acetato de paladio y (2, 2'-bis (difenilfosfino) ) -1, 1'-binaftaleno (BINAP)

et.29a) en donde R es hidrógeno y X es -NH- en los compuestos de fórmula (I) en donde R es alquilo, cicloalquilo,

cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y X es -NH-, convirtiendo primero el grupo amino en yodo, como se describió en la etapa previa (et.29) , y posteriormente hacer reaccionar el yododerivado con una alquil-, cicloalquil-, cicloalquil-alquil-, arilalquil-, heterociclil-o heterociclilalquil- amina de fórmula RNH2 (XXVII) , en donde R es como se definió en la misma;

et.30) en donde R es hidrógeno y X es -NH-en los compuestos de fórmula (I) en donde R es arilo y X es un enlace simple, convirtiendo primero el grupo amino en yodo, según la etapa anterior (et.29) , y posteriormente haciendo reaccionar el yododerivado con un ácido arilborónico de fórmula R-B (OH) 2 (XXVIII) , en presencia de un derivado de paladio et.31) en donde R es hidrógeno y X es -NH-en los compuestos de fórmula (I) en donde R es arilmetilo y X es un 20 enlace simple, por reacción con un aril-aldehído de fórmula R-CHO (XXIX) en presencia de cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN)

et.32) en donde R es metilo, y X es -S- en los compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, convirtiendo primero el grupo RS- en RSO2- bajo condiciones oxidativas, y haciendo reaccionar después el derivado de sulfonilo con una amina de fórmula R-NH2 (XXVII) en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido et.33) en donde R es metilo y X es -S- en los compuestos de fórmula (I) en donde R es distinto de metilo y X es -O-, convirtiendo primero el grupo RS- en RSO2- según la etapa (et.32) y haciendo reaccionar después el derivado de sulfonilo con un compuesto de fórmula R-OH (XXX)

et.33a) en donde R es metilo y X es -O- en los compuestos de fórmula (I) en donde R es distinto de metilo y X es -O, convirtiendo primero el grupo MeO- en HO-, haciéndolo reaccionar después con un agente de triflación para obtener el correspondiente trifluorometanosulfonato y finalmente haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula R-OH (XXX)

et.33b) en donde R es metilo y X es -O- pueden ser convertidos en los compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, y X es -NH-, convirtiendo primero el grupo MeO- en HO-, haciéndolo reaccionar después con un agente de trfilación para obtener el correspondiente trifluorometansulfonato y finalmente haciéndolo reaccionar con una amina de fórmula R-NH2

(XXVII) en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heterociclilalquilo 15 opcionalmente sustituido et. 33c) en donde R es metilo y X es -O- pueden ser convertidos en los compuestos de fórmula (I) en donde R es un arilo y X es -NH-, convirtiendo primero el grupo MeO- en -OH, haciéndolo reaccionar después con un agente de triflación para obtener el correspondiente trifluorometanosulfonato y finalmente haciéndolo reaccionar con una amina de fórmula RNH2 (XXVII) en donde R es un arilo opcionalmente sustituido en presencia de acetato de paladio y BINAP;

et.34) en donde A es un grupo - (CH2) 2- pueden ser convertidos en los compuestos de fórmula (I) en donde A es un grupo -CH=CH-, bajo condiciones operativas de deshidrogenación en presencia de un catalizador de Pd o Pt.

22. Un compuesto de fórmula (Va) o (Vb) , definido en la etapa (et. 3) de la reivindicación 20

en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, a condición de que los compuestos de fórmula (Va) en donde R1 es un fenilo opcionalmente sustituido estén excluidos.

23. Una colección de dos o más compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)

en la que R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;

X es un enlace simple o un radical divalente seleccionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-o -SO2-, en donde R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R y R' pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

R1, unido a uno cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo de pirazol según las fórmulas (Ia) o (Ib) , representa un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo o, en la fórmula (Ib) , R1 es un grupo - (CH2) n-NHdivalente que está enlazado a R2, en donde n es 2 o 3; en donde R1 está opcionalmente sustituido en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados independientemente de: halógeno, nitro, grupos oxo (=O) , ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, ariltio y alquiltio;

R2 es un grupo seleccionado de -NR"R"', -N (OH) R", -OR" o -R", en donde R" y R"' son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R" y R"' pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S;

A es un grupo divalente seleccionado de -CH2-, - (CH2) 2-, -CH2-C (CH3) 2-, -C (CH3) 2-CH2-o -CH=CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de pirazoloquinazolina de fórmula (Ia) o (Ib) definido en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

25. Una composición farmacéutica según la reivindicación 24, que comprende además uno o más agentes 5 quimioterapéuticos.

26. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) definido en la reivindicación 1, o composiciones farmacéuticas del mismo definidas en la reivindicación 24, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, independiente o secuencial en terapia anticáncer.

27. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) definido en la reivindicación 1 para uso como medicamento.