Proceso asimétrico para la reparación de derivados de tieno-indoles.
Un proceso para la preparación de derivados de tieno-indol de fórmula (Ia) o (Ib):
**(Ver fórmula)**
en la que:
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
R2 es un grupo saliente seleccionado entre grupos halógeno y sulfonato;
BM es una fracción de unión a ADN de fórmula (II-1) o (II-2):
**(Ver fórmula)**
W1 es un sistema auto-inmolativo de fórmula (III):
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en la que n es 0 o 1;
Z1 es un enlazador de fórmula (IV-1) o (IV-2):
**(Ver fórmula)**
o
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en la que p es un entero entre 0 y 1 y R3 es una cadena polioxietilénica de fórmula (V):
**(Ver fórmula)**
en la que m es un entero entre 0 y 5; y
RM es una fracción reactiva de fórmula (VI):
**(Ver fórmula)**
en la que m es como se define arriba;
comprendiendo dicho proceso las etapas siguientes:
Etapa a) alquilación de un compuesto de fórmula (VII):
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en la que R4 es halógeno, P1 es un grupo protector de hidroxilo, P2 es un grupo protector de nitrógeno y R1 es como se define arriba, con (S)-glicidil 3-nosilato (VIIIa) o (R) glicidil 3-nosilato (Vlllb):
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o
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Etapa b) reacción del compuesto resultante de fórmula (IXa) o (IXb):
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o
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en la que R1, R4, P1 y P2 son como se define arriba, con un reactivo metalo-orgánico;
Etapa c) eliminación del grupo protector de hidroxilo P1 del compuesto resultante de fórmula (Xa) o (Xb):
**(Ver fórmula)**
en la que R1, P1 y P2 son como se define arriba;
Etapa d) realización de una espirociclización interna del compuesto resultante de fórmula (Xla) o (Xlb):
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y P2 son como se define arriba;
Etapa e) obtención de una apertura de ciclopropano regioselectiva estereocontrolada del compuesto resultante de fórmula (XIIa) o (XIIb)
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o
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en la que R1 y P2 son como se define arriba, por reacción con un ácido de fórmula HR2, en la que R2 es 10 como se define arriba;
Etapa f) eliminación del grupo protector de nitrógeno P2 del compuesto resultante de fórmula (Xllla) o (Xlllb)
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o
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en la que R1, R2 y P2 son como se define arriba, obteniendo así el intermedio clave enantiopuro 8- (halometil)-1-alquil-7,8-dihidro-6H-tieno[3,2-e]indol-4-ol de fórmula (XIVa) o (XIVb) respectivamente
**(Ver fórmula)**
o
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en la que R1 y R2 son como se define arriba;
Etapa g) acoplamiento del intermedio de fórmula (XIVa) o (XIVb) con el residuo ácido BM-COOH, obteniendo así el intermedio de fórmula (XVa) o (XVb) respectivamente
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o
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en la que BM, R1 y R2 son como se define arriba;
Etapa h) conversión del intermedio de fórmula (XVa) o (XVb) como se define en la reivindicación 1 en un derivado de carbonato de fórmula (XVIa) o (XVIb) respectivamente
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o
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en la que BM, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y R5 es un residuo succinimidilo o 4-nitrofenilo; Etapa i) reacción del intermedio resultante de fórmula (XVIa) o (XVIb) con una amina de fórmula (XVII)
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o
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en la que n, Z1 y RM son como se define en la reivindicación 1, obteniendo así los compuestos finales de fórmula (Ia) o (Ib) como se definen en la reivindicación 1.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2016/066533.
Solicitante: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIALE PASTEUR, 10 20014 NERVIANO (MI) ITALIA.
Inventor/es: BERIA, ITALO, ORSINI, PAOLO, CARUSO, MICHELE, DONATI, DANIELE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
PDF original: ES-2770694_T3.pdf
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