Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa.

Compuesto de fórmula IK:**Fórmula**

y N-óxidos, hidratos, solvatos,

sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas yescalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X es arilo opcionalmente sustituido con uno, doso tres hidroxilo, -O-alquilo C1-C3, amino, -NR3R4, -CN, -CF3, -alquilo C1-C4, -S(O)0-2R5,-O-CF3 o halo seleccionadosindependientemente,

Y es -NH2 u -OH;

Ra es H o F;

Z es fenilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo;

R es R9-(alquil C0-6)N-C(O)-N(H)-(CH2)t-,

alquil C0-6-S(O)2-N(H)-fenil-C(O)-N(H)-(CH2)t-, R9-O-C(O)-N(H)-(CH2)t- o

R9-O-C(O)-(CH2)t- en el que t es 0-2; y

R9 es R10-alquil-C0-C2-,

en el que R10 es arilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o N(X1)(X2)-alquil C0-3-, y

en el que X1 y X2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R10es heterociclilo unido a través de los átomos de N, entonces R9 es R10-C2-alquil-; y

en el que

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -alquil C2-C3-OR5, -C(O)-arilo, -alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, -alquil C2-C3-O-alquilo C1-C3, -alquil C2-C3-NR5R6,-CH2-C(CH3)2-NR5R6, en los que arilo y heteroariloestán opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres amino, metoxilo, hidroxilo, -S-CH2-heteroarilo, -NR3S(O)2-alquiloC1-C3.

Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa.

Sumario de la técnica relacionada En células eucariotas, el ADN nuclear se asocia con histonas para formar un complejo compacto denominado cromatina. Las histonas constituyen una familia de proteínas básicas que generalmente están altamente conservadas en todas las especies eucariotas. Las histonas centrales, denominadas H2A, H2B, H3 y H4, se asocian para formar un núcleo proteico. El ADN se enrolla alrededor de este núcleo proteico, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato cargados negativamente del ADN. Aproximadamente 146 pares de bases de ADN envuelven un núcleo de histonas para constituir una partícula de nucleosoma, el motivo estructural de repetición de la cromatina.

Csordas, Biochem. J., 286: 23-38 (1990) enseña que las histonas se someten a acetilación postraduccional de grupos amino de residuos de lisina N-terminales, una reacción que está catalizada por la histona acetil transferasa (HAT1) . La acetilación neutraliza la carga positiva de la cadena lateral de la lisina, y se piensa que tiene un impacto sobre la estructura de la cromatina. De hecho, Taunton et al., Science, 272: 408-411 (1996) , enseñan que el acceso de factores de transcripción a moldes de cromatina se potencia mediante la hiperacetilación de histonas. Taunton et al. enseñan además que se ha encontrado un enriquecimiento en histona H4 infra-acetilada en regiones transcripcionalmente silenciosas del genoma.

La acetilación de histonas es una modificación reversible, estando catalizada la desacetilación por una familia de enzimas denominada histona desacetilasas (HDAC) . Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873 (1999) , enseñan que las HDAC se dividen en dos clases, la primera representada por proteínas similares a Rpd3 de levaduras, y la segunda representada por proteínas similares a Hdal de levaduras. Grozinger et al. también enseñan que las proteínas humanas HDAC1, HDAC2 y HDAC3 son miembros de la primera clase de HDAC, y dan a conocer nuevas proteínas, denominadas HDAC4, HDAC5 y HDAC6, que son miembros de la segunda clase de HDAC. Kao et al., Genes & Dev., 14: 55-66 (2000) , dan a conocer HDAC7, un nuevo miembro de la segunda clase de HDAC. Más recientemente, Hu et al. J. Bio. Chem. 275:15254-13264 (2000) y Van den Wyngaert, FEBS, 478: 77-83 (2000)

dan a conocer HDAC8, un nuevo miembro de la primera clase de HDAC. También se han descrito las histona desacetilasas HDAC9 – 11.

Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998) , dan a conocer que la actividad de HDAC se inhibe por tricostatina A (TSA) , un producto natural aislado de Streptomyces hygroscopicus, y por un compuesto sintético, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) . Yoshida y Beppu, Exper. Cell Res., 177: 122-131 (1988) , enseñan que TSA provoca la detención de fibroblastos de rata en las fases G1 y G2 del ciclo celular, lo que implica a HDAC en la regulación del ciclo celular. De hecho, Finnin et al., Nature, 401: 188-193 (1999) , enseñan que TSA y SAHA inhiben el crecimiento celular, inducen diferenciación terminal y previenen la formación de tumores en ratones. Suzuki et al., patente estadounidense número 6.174.905, documento EP 0847992, documento JP 258863/96 y solicitud japonesa 45 número 10138957, dan a conocer derivados de benzamida que inducen diferenciación celular e inhiben HDAC. Delorme et al., documentos WO 01/38322 y WO 01/70675, así como Moradei et al., documentos WO 05/030704 y WO 05/030705, dan a conocer compuestos adicionales que sirven como inhibidores de HDAC.

La clonación molecular de secuencias génicas que codifican para proteínas con actividad de HDAC ha establecido la existencia de un conjunto de isoformas de enzimas HDAC diferenciadas. Se ha demostrado que algunas isoformas poseen funciones específicas, por ejemplo, se ha demostrado que HDAC-6 está implicada en la modulación de la actividad de los microtúbulos. Sin embargo, todavía sigue sin estar claro el papel de otras enzimas HDAC individuales.

Estos hallazgos sugieren que la inhibición de la actividad de HDAC representa un enfoque novedoso para intervenir en la regulación del ciclo celular y que inhibidores de HDAC tienen un gran potencial terapéutico en el tratamiento de estados o enfermedades proliferativas celulares. Por tanto, sería deseable tener nuevos inhibidores de histona desacetilasa.

Breve sumario de la invención Las orto-amino-benzamidas son inhibidores de HDAC conocidos. Las sustituciones en las posiciones orto y meta en relación con el grupo amino son perjudiciales para la potencia de los inhibidores; sin embargo, pueden tolerarse algunos sustituyentes pequeños tales como -CH3, -F u -OCH3 hasta cierto punto. Se ha encontrado que inhibidores 65 de HDAC de o-amino-benzamida que tienen sustituyentes aromáticos y heteroaromáticos mucho más grandes pero planos tales como fenilo, furilo, tienilo y similares en para con respecto al resto amino no sólo se toleran bien, sino que provocan un aumento significativo en la actividad inhibidora de HDAC.

Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos para tratar enfermedades proliferativas celulares. La invención proporciona nuevos inhibidores de la actividad enzimática de la histona desacetilasa. 5 En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de histona desacetilasa.

También se describe en el presente documento una composición que comprende un inhibidor de histona desacetilasa según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Lo anterior simplemente resume determinados aspectos de la invención y no pretende ser de naturaleza limitativa. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen de manera más completa a continuación.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas La invención proporciona compuestos para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa.

Para los fines de la presente invención, se usarán las siguientes definiciones (a menos que se establezca expresamente lo contrario) :

Tal como se usa en el presente documento, los términos “histona desacetilasa” y “HDAC” pretenden referirse a una cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos acetilo de grupos amino de residuos de lisina en el extremo N-terminal de una proteína, incluyendo pero sin limitarse a, una histona. A menos que se indique lo contrario por el contexto, el término “histona” pretende referirse a cualquier proteína histona, incluyendo H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5, de cualquier especie. Las histona desacetilasas preferidas incluyen enzimas de clase I y clase II. Preferiblemente, la histona desacetilasa es una HDAC humana, incluyendo, pero sin limitarse a, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 y HDAC-11. En algunas otras realizaciones preferidas, la histona desacetilasa se deriva de una fuente fúngica o protozoaria.

El término “inhibidor de histona desacetilasa” se usa para identificar un compuesto que tiene una estructura tal como se define en el presente documento, que puede interaccionar con una histona desacetilasa e inhibir su actividad enzimática. “Inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa” significa reducir la capacidad de una histona desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una proteína, incluyendo pero sin limitarse a, una histona. En algunas realizaciones preferidas, tal reducción de la actividad histona desacetilasa es de al menos aproximadamente el 50%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 75% y todavía más preferiblemente al menos aproximadamente el 90%. En otras realizaciones preferidas, la actividad histona desacetilasa se reduce en al menos el 95% y más preferiblemente en al menos el 99%.

Preferiblemente, tal inhibición es especifica, es decir, el inhibidor de histona desacetilasa reduce la capacidad de una histona desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una proteína, incluyendo pero sin limitarse a, una histona, a una concentración que es inferior a la concentración del inhibidor que se requiere para producir otro efecto biológico no relacionado. Preferiblemente, la concentración del inhibidor requerida para la actividad inhibidora de la histona desacetilasa es al menos 2 veces inferior, más preferiblemente al menos 5 veces inferior, incluso más 45 preferiblemente al menos 10 veces inferior y lo más preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula IK:

y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X es arilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres hidroxilo, -O-alquilo C1-C3, amino, -NR3R4, -CN, -CF3, -alquilo C1-C4, -S (O) 0-2R5, -O-CF3 o halo seleccionados 10 independientemente,

Y es -NH2 u -OH;

Ra es H o F; 15 Z es fenilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo;

R es R9- (alquil C0-6) N-C (O) -N (H) - (CH2) t-,

alquil C0-6-S (O) 2-N (H) -fenil-C (O) -N (H) - (CH2) t-, R9-O-C (O) -N (H) - (CH2) t- o R9-O-C (O) - (CH2) t- en el que t es 0-2; y

R9 es R10-alquil-C0-C2-, 25 en el que R10 es arilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o N (X1) (X2) -alquil C0-3-, y

en el que X1 y X2 son independientemente H, alquilo C1-C4 o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R10 es heterociclilo unido a través de los átomos de N, entonces R9 es R10-C2-alquil-; y 30 en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -alquil C2-C3-OR5, -C (O) -arilo, -alcoxi C1-C3alquilo C1-C3, -alquil C2-C3-O-alquilo C1-C3, -alquil C2-C3-NR5R6, -CH2-C (CH3) 2-NR5R6, en los que arilo y heteroarilo 35 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres amino, metoxilo, hidroxilo, -S-CH2-heteroarilo, -NR3S (O) 2-alquilo C1-C3.

2. Compuesto de fórmula I

y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo,

CN, -CH=N (OH) , hidroxilo, hidrocarbilo C1-C3, -O-alquilo C1-C4, - (CH2) 0-3-N (R3) (R4) , metoxilo o alquilo mono, di o trihalo-sustituido o, cuando hay dos sustituyentes opcionales unidos a átomos adyacentes del fenilo o piridilo, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un cicloalquilo o heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares, cicloalquilo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con oxo, alquilo y C (O) -O-alquil-heteroarilo;

Y es NH2 u OH;

Ra es H o halo (preferiblemente F) ; Z se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, benzofurilo, piridilo, -alquil C1-C3-fenilo, -fenil-alquil C1-C3heterociclilo, -fenil-alquenil-, heterociclilo y cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, -OMe o halo;

R se selecciona del grupo que consiste en - (CH2) -C (O) -N (R3) (R4) , - (CH2) 0-2-C (O) -O- (CH2) 2-3-N (R3) (R4) , -SO2N (R3) (R4) ; o - Z-R se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de halógeno e hidroxilo, -benzofuril-O- (CH2) 2-3-heterociclilo, -benzotienil-O- (CH2) 2-3-heterociclilo o benzofuril-O- (CH2) 2-3-N (R3) (R4) , en los que cada grupo benzofurilo, heterociclilo y benzotienilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo y alquilo; y

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -alquil C2-C3-OR5, -C (O) -arilo, -alcoxi C1-C3

alquilo C1-C3, -alquil C2-C3-O-alquilo C1-C3, -alquil C2-C3-NR5R6, -CH2-C (CH3) 2-NR5R6, en los que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres amino, metoxilo, hidroxilo, -S-CH2-heteroarilo, -NR3S (O) 2-alquilo C1-C3,

R5, R6 se seleccionan independientemente de -H, -alquil C0-C3-arilo, -alquil C0-C3-heteroarilo, -alquil C0-C320 heterociclilo, -alquil C0-C3-cicloalquilo y alquilo C1-C6;

en los que “alquenilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono.

3. Compuesto de fórmula IE:

y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y 30 escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X es piridilo, pirimidilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo, amino o metoxilo;

Y es -NH2 u -OH; 35

Z es fenilo, heterociclilo o cicloalquilo; y

R es N (R5) (R6) -alquil C1-C3-S- o X30-Y3-; en los que R5 y R6 son, independientemente, H, -alquil C0-C3-arilo, heteroaril-alquil C0-C3-heteroarilo, -SO2-Me-C (O) -alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3; y

en la que 45 Ra es H o halo;

R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, oxo, hidroxilo,

alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, carboxamido, alquil C1-C3-carboxamido-, carboxamido-alquil C1-

C3-, amidino, hidroxialquil C2-C8-, alquilaril C1-C3-, alquil C1-C3-heteroaril-, heteroaril-alquil C1-C3-, alquil C1-C350 heterociclil-, heterociclil-alquilo C1-C3, alquil C1-C3-ciclialquil-, cicloalquil-alquil C1-C3-, alcoxilo C2-C8, alcoxi C2-C8

alquil C1-C4-, alcoxi C1-C8-carbonil-, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C1-C3-carbonil-, heteroariloxicarbonilo, heteroaril

alcoxi C1-C3-carbonil-, acilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonil-, aril-alquil C0-C8-carbonil-, heteroaril-alquil C0-C8-carbonil-,

cicloalquil-alquil C0-C8-carbonil-, alquil C0-C8-NH-carbonil-, aril-alquil C0-C8-NH-carbonil-, heteroaril-alquil C0-C8-NH

carbonil-, cicloalquil-alquil C0-C8-NH-carbonil-, alquil C0-C8-O-carbonil-, aril-alquil C0-C8-O-carbonil-, heteroaril-alquil 55 C0-C8-O-carbonil-, cicloalquil-alquil C0-C8-O-carbonil-, alquil C1-C8-sulfonil-, arilalquilsulfonil-, arilsulfonil-,

heteroarilalquilsulfonil-, heteroarilsulfonil-, alquil C1-C8-NH-sulfonil-, arilalquil-NH-sulfonil-, aril-NH-sulfonil-,

heteroarilalquil-NH-sulfonil-, heteroaril-NH-sulfonil-, aroílo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-alquil C1-

C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3- y un grupo protector, en los que cada uno de los anteriores está además opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de halo, ciano, oxo, carboxilo, formilo, nitro, amino, amidino y guanidino; o R30 y R31 tomados junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, oxo, carboxilo, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, un grupo protector y (X30-Y31-) , en los que dicho heterociclilo también puede tener un puente (formando un resto bicíclico con un puente de metileno, etileno o propileno) ;

X30 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C8-, alquenil C2-C8-, alquinil C2-C8-, alquil C0-C3-alquenil C2-C8alquil C0-C3-, alquil C0-C3-alquinil C2-C8-alquil C0-C3-, alquil C0-C3-O-alquil C0-C3-, HO-alquil C0-C3-, alquil C0-C4N (R3) -alquil C0-C3-, N (R30) (R31) -alquil C0-C3-, N (R30) (R31) -alquenil C0-C3-, N (R30) (R31) -alquinil C0-C3-, (N (R30) (R31) ) 2-C-N-, alquil C0-C3-S (O) 0-2-alquil C0-C3-, CF3-alquil C0-C3-, heteroalquilo C1-C8, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3- y N (R30) (R31)

heterociclil-alquil C1-C3-, en los que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes de halo, ciano, oxo, carboxilo, formilo, nitro, amino, amidino y guanidino; e Y31

se selecciona del grupo que consiste en -N (R30) -, -C (O) -, -O-C (O) -, -C (O) -O-, -N (R30) -C (O) -, -C (O) -N (R30) -, -N (R30) -C (S) -, -C (S) -N (R30) -, -N (R30) -C (O) -N (R31) -, -N (R30) -C (NR30) -N (R31) -, -N (R30) -C (NR31) -, -C (NR31) -N (R30) , 20 N (R30) -C (S) -N (R31) -, -N (R30) -C (O) -O-, -O-C (O) -N (R31) -, -N (R30) -C (S) -O-, -O-C (S) -N (R31) -, -S (O) 0-2-, -SO2N (R31) -,

N (R31) -SO2- y -N (R30) -SO2N (R31) -;

siempre que Y31 y X30 no estén unidos para formar -O-O- u -O-N-;

en los que “alquenilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono; y

“alquinilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono.

4. Compuesto de fórmula IJ:

y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X es ciclopentenilo, opcionalmente sustituido con oxo o hidroxilo; 40 Y es -NH2; Ra es H o F; Z es bencilo, -alquil C0-C3-fenilo, heterociclilo o cicloalquilo; y 45 R es -alquil C0-C3-morfolinilo.

5. Compuesto de fórmula IN:

y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X es piridilo;

Y es -NH2;

Ra es H o F;

Z es fenilo, heterociclilo, cicloalquilo o heteroarilo, en los que fenilo, heterociclilo, cicloalquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alquiloxilo o halo; y

R es -O-alquil C2-C4-heterociclilo en los que “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, mono, bi, tri o policíclico que tiene de 3 a 15 carbonos.

6. Compuesto de fórmula IO: 20

y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X es fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo,

pirimidilo, piridilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo e indolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo, halo, CN, alquiloxilo, alquil-OH, -OH, alquil-NH2, -N (alquilo) 2, alquil-O-alquilo, S (O) 0-2alquilo, -alquil C0-C3-NR3C (O) alquilo, -C (O) NR3alquilo, -alquil-CN, CF3, -O-CF3, -alquil C0-C3-C (O) OR3, -alquil C0-C3-NR3C (O) O-alquilo, -C (O) O-alquilo, -S (O) 2NH-alquilo o -S (O) 2NH2;

Y es NH2;

Ra es H o halógeno;

Z es benzofurilo, -benzofuril-arilo, benzofuril-heteroarilo, benzotiofeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o 35 más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C7, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, halo, CN y amino; y

R es - (CR32R33) s-N (R30) (R31) , -Y31-X30, -O-heterociclilo, -O-alquil C2C4-N (R30) (R31) o - (CH2) s-N (R30) (R31) ;

en los que s es un número entero desde 0 (en cuyo caso el nitrógeno está unido directamente al resto que está sustituido) hasta 6;

R30 y R31 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, oxo, hidroxilo,

alquilo-C1-C8, heteroalquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, carboxamido, alquil C1-C3-carboxamido-, carboxamido-alquil C1-C3-, amidino, hidroxialquil C2-C8-, alquilaril C1-C3-, alquil C1-C3-heteroaril-, heteroaril-alquil C1-C3-, alquil C1-C3heterociclil-, heterociclil-alquilo C1-C3, alquil C1-C3-ciclialquil-, cicloalquil-alquil C1-C3-, alcoxilo C2-C8, alcoxi C2-C8alquil C1-C4-, alcoxi C1-C8-carbonil-, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C1-C3-carbonil-, heteroariloxicarbonilo, heteroarilalcoxi C1-C3-carbonil-, acilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonil-, aril-alquil C0-C8-carbonil-, heteroaril-alquil C0-C8-carbonil-,

cicloalquil-alquil C0-C8-carbonil-, alquil C0-C8-NH-carbonil-, aril-alquil C0-C8-NH-carbonil-, heteroaril-alquil C0-C8-NHcarbonil-, cicloalquil-alquil C0-C8-NH-carbonil-, alquil C0-C8-O-carbonil-, aril-alquil C0-C8-O-carbonil-, heteroaril-alquil C0-C8-O-carbonil-, cicloalquil-alquil C0-C8-O-carbonil-, alquil C1-C8-sulfonil-, arilalquilsulfonil-, arilsulfonil-, heteroarilalquilsulfonil-, heteroarilsulfonil-, alquil C1-C8-NH-sulfonil-, arilalquil-NH-sulfonil-, aril-NH-sulfonil-, heteroarilalquil-NH-sulfonil-, heteroaril-NH-sulfonil-, aroílo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-alquil C1

C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3- y un grupo protector, en los que cada uno de los anteriores está además opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de halo, ciano, oxo, carboxilo, formilo, nitro, amino, amidino y guanidino; o R30 y R31 tomados junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, carboxilo, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, un grupo protector y (X30-Y31-) , en los que dicho heterociclilo también puede tener un puente (formando un resto bicíclico con un puente de metileno, etileno o propileno) ;

R32 y R33 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, -alquil C0-C3-arilo, -alquil C0-C3-heteroarilo, -alquil C0-C3-heterociclilo, -alquil C0-C3-cicloalquilo y alquilo C1-C4;

X30 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C8-, alquenil C2-C8-, alquinil C2-C8-, alquil C0-C3-alquenil C2-C8alquil C0-C3-, alquil C0-C3-alquinil C2-C8-alquil C0-C3-, alquil C0-C3-O-alquil C0-C3-, HO-alquil C0-C3-, alquil C0-C4N (R30) -alquil C0-C3-, N (R30) (R31) -alquil C0-C3-, N (R30) (R31) -alquenil C0-C3-, N (R30) (R31) -alquinil C0-C3-, (N (R30) (R31) ) 2-C=N-, alquil C0-C3-S (O) 0-2-alquil C0-C3-, CF3-alquil C0-C3-, heteroalquilo C1-C8, arilo, cicloalquilo, heterociclilo,

heteroarilo, aril-alquil C1-C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3- y N (R30) (R31) heterociclil-alquil C1-C3-, en los que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes de halo, ciano, oxo, carboxilo, formilo, nitro, amino, amidino y guanidino; e Y31 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo, -N (R30) -, -C (O) -, -O-C (O) -, -C (O) -O-, -N (R30) -C (O) -, C (O) -N (R30) -, -N (R30) -C (S) -, -C (S) -N (R30) -, -N (R30) -C (O) -N (R31) -, -N (R30) -C (NR30) -N (R31) -, -N (R30) -C (NR31) -, C (NR31) -N (R30) , -N (R30) -C (S) -N (R31) , -N (R30) -C (O) -O-, -O-C (O) -N (R31) -, -N (R30) -C (S) -O-, -O-C (S) -N (R31) -, -S (O) 0-2-, SO2N (R31) -, -N (R30) -SO2- y -N (R30) -SO2N (R31) ;

siempre que Y31 y X30 no estén unidos para formar -O-O- u -O-N-;

en los que “alquenilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono;

“alquinilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono; y

“cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, mono, bi, tri o policíclico que tiene de 3 a 15 carbonos.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Z es en la que A y A1 son independientemente CR11 o N, en el que R11 es -OH, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, y n1 y n2 son cada uno independientemente 0-3,

siempre que cuando n1 y n2 son 0, entonces A y A1 no son ambos N; en los que “alquenilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono; y “alquinilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono.

8. Compuesto según la reivindicación 6, en el que X es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

9. Compuesto según la reivindicación 6, que tiene la fórmula 10. Compuesto según la reivindicación 6, que tiene la fórmula:

11. Compuesto que tiene la fórmula (II) :

y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que Z es N o CH;

R es -CH2OR3, -alquil C0-C3-N (R3) -alquil C0-C3-heteroarilo, - (CH2) m-arilo, - (CH2) m-heteorarilo o (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) - (CH2) m-, en los que los anillos de arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 metoxilos;

m es 0 ó 1; y

R3 tal como se define en la reivindicación 1.

12. Compuesto que tiene fórmula III 25 y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros y enantiómeros del mismo, en la que X se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y furilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, hidroxilo, hidrocarbilo C1-C3, metoxilo, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (preferiblemente F3C-O-) , NH2-, -N (alquil C1C3) 2, -CN, -S (O) 0-2-alquilo C1-C4, -CF3 y alquilo mono, di o tri-halo-sustituido o, cuando hay dos sustituyentes opcionales unidos a átomos adyacentes del fenilo o piridilo, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un cicloalquilo o heteroalquilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos anulares;

Ar es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxilo, hidrocarbilo C1-C3, metoxilo, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (preferiblemente F3C-O-) y alquilo mono, di o tri-halo-sustituido;

Ra es H o halo;

Rb, RC y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo o halo; o Rb y Rc junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un cicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos anulares; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo y alquilo;

Y es -NH2 u -OH;

Yb es -N- o -CH-;

Ya es un enlace directo, -O-, -N (R34) -, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -N (R34) -C (O) -, -C (O) -N (R34) -, -N (R34) -C (S) -, -C (S) N (R34) -, -N (R34) -C (O) -N (R35) -, -N (R34) -C (NR34) -N (R35) -, -N (R34) -C (NR35) -, -C (R35) -N (R34) -, -N (R34) -C (S) -N (R35) -, -N (R34) -C (O) -O-, -O-C (O) -N (R34) -, -N (R34) -C (S) O-, -O-C (S) -N (R35) -, -S (O) 0-2-, -SO2N (R35) -, -N (R35) -SO2-, N (R34) S (O) 2-N (R35) -, -O-alquil C1-C3-, -N (R34) -alquil C1-C3-, -C (O) -alquil C1-C3- u -O-C (O) -alquil C1-C3-;

Xa es alquil C1-C8-, alquenil C1-C8-, alquinil C1-C8-, alquil C0-C3-alquenil C1-C8-alquil C0-C3-, alquil C0-C3-alquinil C1C8-alquil C0-C3-, alquil C1-C3-O-alquil C1-C3-, HO-alquil C1-C3-, alquil C1-C4-N (R34) -alquil C0-C3-, N (R34) (R35) -alquil C0-C3-, alquil C1-C3-S (O) 0-2-alquil C1-C3-, CF3-alquil C0-C3-, CF2H-alquil C0-C3-, heteroalquil C1-C8-, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3-, aril-alquil C0-C2-heterociclil-alquil C0-C2-, heteroaril-alquil C0-C2-heterociclil-alquil C0-C2-, N (R34) (R35) -heterociclil-alquil C0-C3-, heteroaril-alquil C0-C3-heterociclil- o alquil C1-C4-CH (N (R34) (R35) ) -C (O) -N (R34) -aril-, en los que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente;

o Xa-Ya- se selecciona del grupo que consiste en H-, halo-, HO-, HS-, HC (O) -, HOC (O) -, alquil C1-C4-, H2N-, (R34) (R35) N-, alquil C1-C4-NH-, (alquil C1-C4) 2-N-, HC (O) N (R34) -, (R34) (R35) N-S (O) 2-N (R36) -, (R34) (R35) N-C (O) -, H2N-C (O) -, HC (S) N (R34) -, (R34) (R35) N-C (S) -, H2N-C (S) -, (R34) (R35) N-C (O) -O-, (R34) (R35) N-C (S) -O-, (R34) (R35) N-C (O) N (R36) -, (alquil C1-C3-N) 2-C=N-, (R34) (R35) N-C (NR37) -N (R36) -, (R34) (R35) N-C (NR36) -, cicloalquil-alquil C0-C2-C (NR36) -, heterociclil-alquil C0-C2-C (NR36) -, aril-alquil C0-C2-C (NR36) -, heteroaril-alquil C0-C2-C (NR36) -, alquil C0-C3-C (NR36) -, alquil C1-C4-S (O) 2-N (R36) -, CF3-alquil C0-C4-S (O) 2-N (R36) -, CF3-alquil C0-C4-C (O) -N (R36) -, aril-alquil C0-C4-S (O) 2N (R36) -, heteroaril-alquil C0-C4-S (O) 2-N (R36) -, cicloalquil-alquil C0-C4-S (O) 2-N (R36) -, heterociclil-alquil C0-C4-S (O) 2N (R36) -, alquil C1-C4-O-C (O) -NH-, alquil C1-C4-O-C (O) -N (H) -alquil C1-C4-, alquil C1-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, alquil C1-C4NH-C (O) -O-, alquil C1-C4-C (O) -N (H) -, alquil C1-C4-O-C (S) -N (H) -, alquil C1-C4-N (H) -C (S) -N (H) -, alquil C1-C4-N (H) -C (S) -O-, alquil C1-C4-C (S) -N (H) -, Me-C (O) -O-, Me-C (O) -N (H) -, aril-alquil C0-C4-O-C (O) -N (H) -, aril-alquil C0-C4-OC (O) -N (alquil C1-C4) -, aril-alquil C0-C4-C (O) -N (H) -, heteroaril-alquil C0-C4-O-C (O) -N (H) -, heteroaril-alquil C0-C4-OC (O) -N (alquil C1-C4) -, heteroaril-alquil C0-C4-C (O) -N (H) -, aril-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -O-, heteroaril-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -O-, heterociclil-alquil C0-C4-O-C (O) -N (H) -, heterociclil-alquil C0-C4-O-C (O) -N (alquil C1-C4) -, heterociclil-alquil C0C4-C (O) -N (H) -, cicloalquil-alquil C0-C4-O-C (O) -N (H) -, cicloalquil-alquil C0-C4-O-C (O) -N (alquil C1-C4) -, cicloalquil-alquil C0-C4-C (O) -N (H) -, heterociclil-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -O-, cicloalquil-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -O-, heterociclil-alquil C0C4-C (O) -N (H) -, aril-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, aril-alquil C0-C4-N (H) -, aril-alquil C0-C4-O-, aril-C0-C4 alquil-S (O) 0-2-, heteroaril-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, heteroaril-alquil C0-C4-N (H) -, heteroaril-alquil C0-C4-O-, heteroaril-alquil C0C4-S (O) 0-2-, heterociclil-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, heterociclil-alquil C0-C4-N (H) -, heterociclil-alquil C0-C4-O-, heterociclil-alquil C0-C4-S (O) 0-2-, cicloalquil-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, cicloalquil-alquil C0-C4-N (H) -, cicloalquilalquil C0-C4-O-, cicloalquil-alquil C0-C4-S (O) 0-2-, aril-alquil C0-C4-C (S) -N (H) -, heteroaril-C0-C4 alquil-C (S) -N (H) -, arilalquil C0-C4-O-C (S) -N (H) -, heteroaril-alquil C0-C4-O-C (S) -N (H) -, aril-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -O-, heteroaril-alquil C0C4-N (H) -C (S) -O-, heterociclil-alquil C0-C4-C (S) -N (H) -, cicloalquil-alquil C0-C4-C (S) -N (H) -, heterociclil-alquil C0-C4-O-C (S) -N (H) -, cicloalquil-alquil C0-C4-O-C (S) -N (H) -, heterociclil-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -O-, cicloalquil-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -O-, heterociclil-alquil C0-C4-C (S) -N (H) -, aril-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -NH-, heteroaril-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -N (H) -, heterociclil-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -N (H) -, cicloalquil-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C1-C4-C (O) -N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-O-C (O) -N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-O-, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -O-, HO-alquil C1-C4-C (O) -N (H) -, HO-alquil C1-C4-N (H) -, HO-alquil C1-C4-N (R3) -, HO-alquil C1-C4-O-, HO-alquil C1-C4-S (O) 0-2-, HO-alquil C2-C4-O-C (O) -N (H) -, HO-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, HO-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -O-, alquil C1-C4-O-alquil C1-C4-C (S) -N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-O-C (S) -N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-N (H) C (S) -N (H) -, alquil C1-C4-O-alquil C2-C4-N (H) -C (S) -O-, HO-alquil C2-C4-O-C (S) -N (H) -, HO-alquil C2-C4-N (H) -C (S) -N (H) -; HO-alquil C2-C4-N (H) -C (S) -O-, (alquil C1-C4) 2N-alquil C1-C4-C (O) -N (H) -, (alquil C0-C4) -O-alquil C1-C4-C (O) -N (H) -, (alquil C0-C4) -O-alquil C1-C4-C (S) -N (H) -, (alquil C0-C4) -O-alquil C1-C4-C (O) -O-, (alquil C0-C4) -O-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, (alquil C0-C4) -O-alquil C2-C4-O-C (O) -N (H) -, (alquil C0-C4) -O-alquil C2-C4-N (H) -C (NH) -N (H) -, (alquil C0-C4) -O-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -, (alquil C1-C4) 2N-alquil C2-C4-O-C (O) -N (H) -, (alquil C1-C4) 2N-alquil C2-C4-N (H) -, (alquil C1-C4) 2N-alquil C2-C4-O-, (alquil C1C4) 2N-alquil C2-C4-S (O) 0-2-, (alquil C1-C4) 2N-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -N (H) -, (alquil C1-C4) 2N-alquil C2-C4-N (H) -C (O) -O-, (alquil C1-C4) 2N-alquil C1-C4-C (S) -N (H) -, (alquil C1-C4) 2N-alquil C2-C4-N (H) -C (S) -N (H) -, (alquil C1-C4) 2N-alquil C2-C4-N- (H) -C (S) -O-, (alquil C1-C4) -O-C (O) alquil C1-C8-C (O) - (H) -, HO-C (O) alquil C1-C8-C (O) -N (H) -, HO-NHC (O) alquil C1C8-C (O) -N (H) -, CF2H-alquil C0-C4-C (O) -N (H) -, CF3-alquil C0-C4-C (O) -N (H) -, CF3-alquil C0-C4-N (H) -, CF3-alquil C0-C4N (R3) -, CF3-alquil C0-C4-O-, CF3-alquil C0-C4-S (O) 0-2-, CF3-alquil C0-C4-O-C (O) -N (H) -, CF3-alquil C0-C4-N (H) C (O) -N (H) -, CF3-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -O-, CF3-alquil C0-C4-O-C (S) -N (H) -, CF3-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -N (H) -, CF3-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -O-, CF3-alquil C0-C4-C (S) -N (H) -, CF2H-alquil C0-C4-N (H) -, CF2H-alquil C0-C4-O-, CF2H-alquil C0-C4S (O) 0-2-, CF2H-alquil C0-C4-O-C (O) -N (H) -, CF2H-alquil C0-C4-N (H) C (O) -N (H) -, CF2H-alquil C0-C4-N (H) -C (O) -O-, CF2H-alquil C0-C4-O-C (S) -N (H) -, CF2H-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -N (H) -, CF2H-alquil C0-C4-N (H) -C (S) -O-, CF2H-alquil C0-C4-C (S) -N (H) -, (H) (R34) N-alquil C1-C3-, (H) (R34) N-alquil C1-C3-, HO-alquil C1-C3-, (H) (R34) N-S (O) 2-N (R35) -, (H) (R35) N-S (O) 2-, (H) (R34) N-C (S) -O-, (H) (R34) N-C (O) -O-, (H) (R34) N-C (S) -N (R35) -, (H) (R34) N-C (NR35) -, (H) (R34) NC (NR34) -N (R38) -, (H) (R34) N-C (O) -N (R35) -, HO-C (O) -alquil C1-C3-, alquil C1-C4-S (O) 2-NH- y ( (R34) (R35) N) 2-C=N-;

m y n son independientemente 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1 ó 2;

R34, R35, R36 y R37 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, oxo, hidroxilo, -alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, carboxamido, alquil C1-C3-carboxamido-, carboxamidoalquil C1-C3-, amidino, hidroxialquilo C2-C8, alquilaril C1-C3-, aril-alquil C1-C3-, alquil C1-C3-heteroaril-, heteroaril-alquil C1-C3-, alquil C1-C3-heterociclil-, heterociclil-alquil C1-C3-, alquil C1-C3-ciclialquil-, cicloalquil-alquil C1-C3-, alcoxi C2-C8-, alcoxi C2-C8-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C8-carbonil-, ariloxicarbonil-, aril-alcoxi C1-C3-carbonil-, heteroariloxicarbonil, heteroaril-alcoxi C1-C3-carbonil-, acilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonil-, aril-alquil C0-C8-carbonil-, heteroaril-alquil C0-C8carbonil-, cicloalquil-alquil C0-C8-carbonil-, alquil C0-C8-N (H) -carbonil-, aril-alquil C0-C8-N (H) -carbonil-, heteroarilalquil C0-C8-N (H) -carbonil-, cicloalquil-alquil C0-C8-N (H) -carbonil-, alquil C0-C8-O-carbonil-, aril-alquil C0-C8-Ocarbonil-, heteroaril-alquil C0-C8-O-carbonil-, cicloalquil-alquil C0-C8-O-carbonil-, alquil C1-C8-sulfonil-, arilalquilsulfonil-, arilsulfonil-, heteroarilalquilsulfonil-, heteroarilsulfonil-, alquil C1-C8-N (H) -sulfonil-, arilalquil-N (H) sulfonil-, aril-N (H) -sulfonil-, heteroarilalquil-N (H) -sulfonil-, heteroaril-N (H) -sulfonilo, aroílo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3- y un grupo protector, en los que cada uno de los anteriores está además opcionalmente sustituido con uno o más restos; o R34 y R35 tomados junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxilo y alquilo, en los que el heterociclilo también puede tener un puente (formando un resto bicíclico con un puente de metileno, etileno o propileno) ,

siempre que 1) cuando Yb es N, entonces m no es 0 si Ya está unido al anillo que comprende Y, a través de un N, S u O en Ya, o 2) cuando m y n son ambos 0 entonces Yb es -CH-;

en los que “alquenilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono;

“alquinilo” se refiere a un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que tiene desde 2 hasta 12 átomos de carbono; y

“cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, mono, bi, tri o policíclico que tiene de 3 a 15 carbonos.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, tienilo y furanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes tal como se describió anteriormente.

14. Compuesto según la reivindicación 12, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, tienilo y furanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, hidroxilo, hidrocarbilo C1-C3, metoxilo, HalCH2-O-, Hal2CH-O-, Hal3C-O- (preferiblemente F3C-O-) y alquilo mono, di o tri-halo-sustituido.

15. Compuesto según la reivindicación 12, en el que Xa comprende un resto seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -O-alquil C0-C3-CH3, halo, oxo, -C (O) NH2, -NHC (O) CH3; en los que “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, mono, bi, tri o policíclico que tiene de 3 a 15 carbonos.

16. Compuesto según la reivindicación 12, en el que Xa-Ya- se selecciona del grupo que consiste en CH3-SO2-, CF3-C (O) -NH-, CH3-C (O) -NH-, ( (CH3) 2N) 2-C=N-, (CH3) 2N-, CH3-O-CH2-C (O) -NH-, (CH3) 2N-CH2-C (O) -NH-, CH3CH2N (CH3) -, CF3CH2-NH-, H-, HO-, CH3-O-C (O) -NH-, H2N-, CH3CH2-NH-, H2N-C (O) -, fenil-CH2-O-C (O) -N (CH2CH3) -, CH3CH2-NH-, F, CH3-O-CH2-C (O) -NH-, heterociclil-heterociclilo, heterociclil-heteroarilo, aril-NH-, heteroaril-NH-, (CH3) 2N-CH2-C (O) -NH- y HO-CH2CH2-NH-.

17. Compuesto según la reivindicación 12, en el que los compuestos están representados por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

y

18. Compuesto según la reivindicación 2, seleccionado del grupo que consiste en 4- (4-amino-4’-cloro-5’-fluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, clorhidrato de 4- (4-amino-5’-fluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’, 4’-diclorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’, 4’-difluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-aminobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-aminobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2-morfolinoetilo, 4- (4-amino-4’-clorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’- (dimetilamino) bifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’- (trifluorometoxi) bifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’- (trifluorometoxi) bifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’-fluoro-4’-metoxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’-fluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-2’, 4’-difluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’- (trifluorometil) bifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-2’-fluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’-hidroxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’, 4’, 5’-trifluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’-cianobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-2’-fluoro-4’-metoxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’-fluoro-4’-metoxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-2’, 4’, 5’-trifluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-2’-fluoro-4’- (trifluorometil) bifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’-etoxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’, 4’, 5’-trimetoxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4, 4’-diaminobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’-fluoro-4’-hidroxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, y 4- (4-amino-4’-ciano-3’-fluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo.

19. Compuesto según la reivindicación 2, seleccionado del grupo que consiste en: 4- (4-amino-3’, 4’-difluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-3’-fluoro-4’-metoxibifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo, 4- (4-amino-4’-fluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo y 4- (4-amino-2’, 4’-difluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenilcarbamato de 2- (dimetilamino) etilo.

20. Compuesto o sales del mismo según la reivindicación 12, que se seleccionan del grupo que consiste en: (S) -N- (4-aminobifenil-3-il) -4- (3-hidroxipirrolidin-1-il) benzamida;

(R) -N- (4-amino-4’-fluorobifenil-3-il) -4- (3- (2-metoxiacetamido) pirrolidin-1-il) benzamida; N- (4-amino-4’-fluorobifenil-3-il) -4- (3-hidroxiazetidin-1-il) benzamida; y (S) -N- (4-amino-4’-fluorobifenil-3-il) -4- (3-hidroxipirrolidin-1-il) benzamida.

21. Compuesto o sales del mismo según la reivindicación 6, que se seleccionan del grupo que consiste en: N- (4-aminobifenil-3-il) -4- (morfolinometil) benzamida;

N- (4-aminobifenil-3-il) -6- (2-morfolinoetoxi) benzofuran-2-carboxamida; y N- (2-amino-5- (piridin-2-il) fenil) -4- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida.