INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA.

5 La presente invención se refiere a la inhibición de histona desacetilasa. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos y procedimientos para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa. Sumario de la técnica relacionada En células eucariotas, el ADN nuclear se asocia con histonas para formar un complejo compacto denominado cromatina. Las histonas constituyen una familia de proteínas básicas que generalmente están muy conservadas a 10 través de las especies eucariotas. Las histonas centrales, denominadas H2A, H2B, H3, y H4, se asocian para formar un núcleo de proteína. El ADN se enrolla alrededor de este núcleo de proteína, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato cargados negativamente del ADN. Aproximadamente 146 pares de bases de ADN se enrollan alrededor de un núcleo de histona para constituir una partícula de nucleosoma, el motivo estructural de repetición de la cromatina. 15 Csordas, Biochem. J., 286: 23-38 (1990) enseña que las histonas están sometidas a acetilación post-traduccional de los grupos -amino de restos lisina N-terminales, una reacción que está catalizada por histona acetil transferasa (HAT1). La acetilación neutraliza la carga positiva de la cadena lateral de lisina, y se cree que afecta a la estructura de la cromatina. De hecho, Taunton et al., Science, 272: 408-411 (1996), enseñan que el acceso de los factores de transcripción a los moldes de cromatina se ve potenciado por la hiperacetilación de la histona. Taunton et al. 20 enseñan adicionalmente que se ha encontrado un enriquecimiento en la histona H4 subacetilada en regiones transcripcionalmente mudas del genoma. La acetilación de histona es una modificación reversible, estando la desacetilación catalizada por una familia de enzimas denominadas histona desacetilasas (HDAC). Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 96: 4868-4873 (1999), enseña que las HDAC pueden dividirse en dos clases, la primera representada por proteínas similares a la 25 levadura Rpd3, y la segunda representada por proteínas similares a la levadura Hda1. Grozinger et al. enseña también que las proteínas HDAC1, HDAC2, y HDAC3 humanas son miembros de la primera clase de HDAC, y desvela nuevas proteínas, denominadas HDAC4, HDAC5, y HDAC6, que son miembros de la segunda clase de HDAC. Kao et al., Genes & Dev., 14: 55-66 (2000), desvela HDAC7, un nuevo miembro de la segunda clase de HDAC. Van den Wyngaert, FEBS, 478: 77-83 (2000) desvela HDAC8, un nuevo miembro de la primera clase de 30 HDAC. Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 95:3003-3007 (1998), desvela que la actividad de HDAC es inhibida por tricostatina A (TSA), un producto natural aislado de Streptomyces hygroscopicus, y mediante un compuesto sintético, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA). Yoshida y Beppu, Exper. Cell Res., 177:122-131 (1988), enseña que TSA provoca la detención de los fibroblastos de rata en las fases G1 y G2 del ciclo celular, lo que implica a HDAC en la 35 regulación del ciclo celular. De hecho, Finnin et al., Nature, 401:188-193 (1999), enseña que TSA y SAHA inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación terminal, y evitan la formación de tumores en ratones. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de la actividad de HDAC representa un nuevo procedimiento para intervenir en la regulación del ciclo celular y que los inhibidores de HDAC tienen un gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o afecciones proliferativas celulares. Hasta la fecha, solo se conocen unos pocos 40 inhibidores de histona desacetilasa en la técnica. De esta manera, hay una necesidad de identificar inhibidores de HDAC adicionales y de identificar las características estructurales requeridas para una potente actividad inhibidora de HDAC. La técnica anterior pertinente incluye los documentos JP-11302173; J Med Chem 42(22), 199, 4669-79; Beilstein Database, BRN 3436503, 4265970, 2813528, 7299261, m2890108, 2793974; Beilstein Database BRN 5634742, 6816677, 2852507, 2855506, 3454395: Beilstein Database BRN 6864971, 4446205; Beilstein Database 45 BRN 7655985, 3313150, 3313231; Beilstein Database BRN 3137042; Chem Abstr 91: 107818; Chem Abstr 131: 97120; WO 98/55449; Chem Abstr 131: 317417; EP 827742; WO 02/22577; WO 95/06554: WO 00/69819; WO 98/38859; WO 00/56704: JP 56051441; US 4013768; US 4173577; WO 93/12075; WO 02/30879; GB0023986D; y JP10182583. Breve sumario de la invención 50 De acuerdo con la presente invención se proporciona un inhibidor de histona desacetilasa representado por la fórmula en la que Cy-L 2 -Ar-Y 2 -C(O)NH-Z ES 2 368 033 T3 Cy es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido 2 ES 2 368 033 T3 con entre uno y cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido, y en el que dicho arilo, heterociclilo y heteroarilo también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquil (C1-C6) amino, di-alquil (C1-C8) amino, alcano (C1-C8) acilamino y areno (C6-C10) acilamino, y en la que dicho cicloalquilo y heterociclilo pueden estar también opcionalmente sustituidos con oxo, y en el que dicho heterociclilo estar también opcionalmente independientemente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo y aralcoxi-carbonilo, con la condición de que Cy no sea un (espirocicloalquil)heterociclilo; L 2 es alquileno C1-C8 saturado o alquenileno C2-C8, en la que el alquileno o alquenileno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre oxo, halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido, con la condición de que L 2 no sea -C(O)-, y en la que uno de los átomos de carbono del alquileno opcionalmente puede estar reemplazado por un resto heteroatómico seleccionado entre el grupo constituido por S; o S(O); o L 2 es -S(O)2-(CH2)1-4; Ar es arileno, pudiendo estar dicho arileno opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo, o con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico saturado o insaturado; y Y 2 es un alquileno saturado de cadena lineal o ramificada; y Z se selecciona entre el grupo constituido por anilinilo, piridilo, tiadiazolilo, y -O-M, siendo M H o un catión farmacéuticamente aceptable, pudiendo estar dicho tiadiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por tiol, trifluorometilo, amino y sulfonamido; con la condición de que cuando el átomo de carbono al que está fijado Cy está sustituido con oxo, entonces Cy y Z no sean ambos piridilo. Preferentemente, L 2 es alquileno C1-C8 saturado o alquenileno C2-C8, en los que el alquileno o alquenileno pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre oxo, halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido, con la condición de que L 2 no sea -C(O)-, y en los que uno de los átomos de carbono del alquileno opcionalmente pueden reemplazarse por un resto heteroatómico seleccionado entre el grupo constituido por S; o S(O). Preferentemente, Y 2 es alquileno C1-C6. Preferentemente, Y 2 es alquileno C1-C3. Preferentemente, Y 2 es alquileno C1-C2. Preferentemente, uno o dos carbonos saturados en L 2 están sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-C6, arilo C6-C10, amino, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, y ariloxi C6-C10. Preferentemente, ningún átomo de carbono del alquileno L 2 está reemplazado por un resto heteroatómico. Como alternativa, preferentemente un átomo de carbono del alquileno L 2 está reemplazado por un resto heteroatómico seleccionado entre el grupo constituido por S; o S(O). Preferentemente, L 2 se selecciona entre el grupo constituido por -S-(CH2)n, -S(O)-(CH2)n, y - S(O)2-(CH2)n-, en los que n es 1, 2, 3 ó 4. Preferentemente, L 2 es alquileno C1-C6 saturado. Preferentemente, L 2 es alquileno C1-C4 saturado. Preferentemente, L 2 es alquileno C1-C6 saturado, sustituido con un grupo seleccionado entre oxo,... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de histona desacetilasa representado por la fórmula en la que Cy-L 2 -Ar-Y 2 -(O)NH-Z ES 2 368 033 T3 Cy es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido, y en el que dicho arilo, heterociclilo y heteroarilo también puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquil (C1-C8) amino, di-alquil (C1-C6) amino, alcano (C1-C6) acilamino y areno (C6-C10) acilamino, y en el que dicho cicloalquilo y heterociclilo pueden estar también opcionalmente sustituidos con oxo, y en el que dicho heterociclilo puede estar también opcionalmente independientemente sustituido en el nitrógeno con un grupo seleccionado entre alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo y aralcoxicarbonilo, con la condición de que Cy no sea un (espirocicloalquil)heterociclilo; L 2 es alquileno C1-C8 saturado o alquenileno C2-C8, pudiendo estar el alquileno o alquenileno opcionalmente 15 sustituidos con un grupo seleccionado entre oxo, halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido con la condición de que L 2 no sea -C(O)-, y en el que uno de los átomos de carbono del alquileno puede estar reemplazado opcionalmente por un resto heteroatómico seleccionado entre el 20 grupo constituido por S; o S(O): o L 2 es S(O)2-(CH2)1-4: Ar es arileno, pudiendo estar dicho arileno opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo, o con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico saturado o insaturado; y Y 2 es un alquileno saturado de cadena lineal o ramificada; y Z se selecciona entre el grupo constituido por anilinilo, piridilo, tiadiazolilo, y -O-M, siendo M H o un catión 25 farmacéuticamente aceptable, pudiendo estar tiadiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por tiol, trifluorometilo, amino y sulfonamido; con la condición de que cuando el átomo de carbono al que está fijado Cy está sustituido con oxo, entonces Cy y Z no sean ambos piridilo. 2. El inhibidor de la reivindicación 1, en el que L 2 es alquileno C1-C8 saturado o alquenileno C2-C8, en el que el 30 alquileno o alquenileno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre oxo, halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfanamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido con la condición de que L 2 no sea ­ C(O)-, y en el que uno de los átomos de carbono del alquileno puede estar opcionalmente reemplazado por un resto 35 heteroatómico seleccionado entre el grupo constituido por S; o S(O). 3. El inhibidor de la reivindicación 1 ó 2, en el que Y 2 es alquileno C1-C6. 4. El inhibidor de la reivindicación 1 ó 2, en el que Y 2 es alquileno C1-C3. 5. El inhibidor de la reivindicación 1 ó 2, en el que Y 2 es alquileno C1-C2. 6. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que uno o dos carbonos saturados en L 2 están 40 sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-C6, arilo C6-C10, amino, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, y ariloxi C6-C10. 7. Los inhibidores de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que ningún átomo de carbono del alquileno L 2 está reemplazado por un resto heteroatómico. 8. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un átomo de carbono del alquileno L 2 está 45 reemplazado por un resto heteroatómico seleccionado entre el grupo constituido por S; o S(O). 9. El inhibidor de la reivindicación 1, en el que L 2 se selecciona entre el grupo constituido por -S-(CH2)., -S(O)-(CH2)n, y -S(O)2-(CH2)n-, en los que n es 1, 2, 3 ó 4. 10. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L 2 es alquileno C1-C6 saturado. 11. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L 2 es alquileno C1-C4 saturado. 27 12. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L 2 es alquileno C1-C6 saturado sustituido con un grupo seleccionado entre oxo, halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido, 5 con la condición de que L 2 no sea -C(O)-. 13. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L 2 es alquileno C1-C4 saturado sustituido con un grupo seleccionado entre oxo, halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido, 10 con la condición de que L 2 no sea -C(O)-. 14. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Z se selecciona entre el grupo constituido por 2-anilinilo, 2-piridilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, y -O-M, siendo M H o un catión farmacéuticamente aceptable. 15. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Z es -O-M, siendo M hidrógeno o cualquier catión farmacéuticamente aceptable. 15 16. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Z es -O-M, siendo M hidrógeno. 17. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que Ar es fenileno no sustituido, que puede estar opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo, o con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado. 18. El inhibidor de la reivindicación 17, en el que el fenileno es 4-fenileno. 20 19. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Cy se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, y quinolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. 20. El inhibidor de la reivindicación 19, en el que el fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, o quinolilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, arilo C6-C10, ar(C6-C10)alquilo (C1-C6), halo, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, 25 carboxi, y amino. 21. El inhibidor de la reivindicación 19, en el que Cy es fenilo no sustituido. 22. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 seleccionado entre el grupo constituido por y ES 2 368 033 T3 23. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por 28 ES 2 368 033 T3 24. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estructura 25. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estructura 26. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estructura 27. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estructura 10 28. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estructura 29. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. 30. Un inhibidor de histona desacetilasa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para su uso en la 15 inhibición de histona desacetilasa en una célula. 31. El inhibidor de la reivindicación 30, en el que la célula es una célula neoplásica. 32. El inhibidor de la reivindicación 31, en el que la célula neoplásica está en un animal. 33. El inhibidor de la reivindicación 32, en el que la célula neoplásica está en un crecimiento neoplásico. 34. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, para su uso con un oligonucleótido antisentido que 20 inhibe la expresión de una histona desacetilasa. 35. El inhibidor de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 34, para su uso en la inhibición de la proliferación celular. 36. El inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o infección fúngica. 37. Uso de un inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparación de un 25 medicamento para inhibir la proliferación celular. 38. Uso de un inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o infección fúngica. 29