Inhibidores de la señalización del receptor del VEGF y del receptor del HGF.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Inhibidores de la seïalizaciïn del receptor del VEGF y del receptor del HGF

Antecedentes de la invenciïn Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a la inhibiciïn de la seïalizaciïn del receptor del VEGF y la seïalizaciïn del receptor del HGF. Mïs particularmente, la invenciïn se refiere compuestos para su uso en procedimientos para la inhibiciïn de la seïalizaciïn del receptor del VEGF y la seïalizaciïn del receptor del HGF.

Sumario de la tïcnica relacionada La angiogïnesis es un componente importante de determinados procesos fisiolïgicos tales como embriogïnesis y cicatrizaciïn de heridas pero la angiogïnesis aberrante contribuye a algunos trastornos patolïgicos y en particular, al crecimiento tumoral.1, 2 El VEGF-A (factor de crecimiento endotelial vascular A) es un factor clave que estimula la neovascularizaciïn (angiogïnesis) de los tumores.3-7 El VEGF induce proliferaciïn y migraciïn de las cïlulas endoteliales mediante seïalizaciïn a travïs de dos receptores de afinidad, el receptor tirosina cinasa de tipo fms, Flt1 y el receptor que contiene el dominio de inserciïn de la cinasa, KDR.8, 9, 10. Estas respuestas de seïalizaciïn dependen crïticamente de la dimerizaciïn del receptor y la activaciïn de actividad tirosina cinasa receptora intrïnseca (RTK) . La uniïn del VEGF como homodïmero unido a disulfuro estimula la dimerizaciïn del receptor y la activaciïn del dominio RTK 11. La actividad cinasa autofosforila los residuos tirosina cinasa citoplasmïticos, que despuïs sirven de sitios de uniïn para las molïculas implicadas en la propagaciïn de una cascada de seïalizaciïn. Aunque es probable que se aclaren mïltiples vïas para ambos receptores, la seïalizaciïn de KDR es la mïs estudiada y se ha sugerido una respuesta mitogïnica que implica las proteïnas cinasa activadas por mitïgeno ERK1 y ERK-2 12.

La alteraciïn de la vïa de seïalizaciïn del receptor del VEGF es un atractivo agente terapïutico en el cïncer, ya que la angiogïnesis es un prerrequisito para todo crecimiento de tumores sïlidos y que el endotelio maduro permanece relativamente quiescente (con la excepciïn del sistema reproductivo femenino y la curaciïn de heridas) . Se han examinado numerosos enfoques experimentales a la inhibiciïn de la seïalizaciïn del VEGF, incluido el uso de anticuerpos neutralizantes 13, 14, 15, antagonistas del receptor 16, receptores solubles 17, construcciones antisentido 18 y estrategias negativas dominantes 19.

A pesar de lo atractivo de la terapia antiangiogïnica ïnicamente mediante inhibiciïn del VEGF, existen varios problemas que limitan este enfoque. Los niveles de expresiïn de VEGF pueden elevarse a causa de numerosos estïmulos diversos y quizï lo mïs importante, el estado hipïxico de los tumores producido por la inhibiciïn del VEGFr puede dar lugar a la inducciïn de factores que por sï mismos estimulen la invasiïn tumoral y la metïstasis de modo que podrïan debilitar el impacto de los inhibidores del VEGF como terapïutica para el cïncer 20.

El HGF (factor de crecimiento de los hepatocitos) y el receptor del HGF, c-met, estïn implicados en la capacidad de las cïlulas tumorales para debilitar la actividad de la inhibiciïn del VEGF 20. Se ha sugerido que el HGF derivado de los fibroblastos estromales que rodean a las cïlulas tumorales o expresado por el propio tumor desempeïa un papel crucial en la angiogïnesis tumoral, la invasiïn y la metïstasis 21, 22. Por ejemplo, el crecimiento invasivo de determinadas cïlulas cancerosas se ve espectacularmente aumentado por las interacciones tumor-estroma en las que participa la vïa de HGF/c-Met (receptor del HGF) 23, 24, 25. El HGF, inicialmente identificado como potente mitïgeno de los hepatocitos 26, 27 es secretado principalmente por las cïlulas estromales y el HGF secretado puede estimular la motilidad e invasiïn de varias cïlulas cancerosas que expresan c-Met de un modo paracrino 28, 29, 30. La uniïn de HGF a c-Met conlleva la fosforilaciïn del receptor y la activaciïn de la vïa de seïalizaciïn Ras/proteïna cinasa activada por mitïgeno (MAPK) , de modo que se potencian los comportamientos malignos de las cïlulas cancerosas30, 31. Ademïs, la estimulaciïn de la propia vïa de HGF/c-met puede producir la inducciïn de la expresiïn de VEGF, contribuyendo de este modo directamente a actividad angiogïnica.32

Por tanto, las estrategias o enfoques antiangiogïnesis tumoral que se dirigen tanto a la seïalizaciïn de VEGF/VEGFr como a la vïa de seïalizaciïn de HGF/c-met pueden eludir la capacidad de las cïlulas tumorales para superar la inhibiciïn del VEGF solo y pueden representar mejores terapïuticas para el cïncer.

En el presente documento, los autores de la presente invenciïn describen molïculas que son potentes inhibidores del receptor del VEGF KDR y del receptor del HGF c-met.

Breve sumario de la invenciïn La presente invenciïn proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste eny sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo.

La presente invenciïn proporciona compuestos novedosos y compuestos para su uso en procedimientos para tratar enfermedades de proliferaciïn celular. Los compuestos de la invenciïn son inhibidores de actividad tirosina cinasa de proteïnas. Preferiblemente los compuestos de la invenciïn son inhibidores de funciïn doble capaces de inhibir tanto la seïalizaciïn de receptores de VEGF como la seïalizaciïn de receptores de HGF. De acuerdo con lo anterior, la invenciïn proporciona nuevos inhibidores de la seïalizaciïn de receptores de tirosina cinasa de proteïnas, tales como por ejemplo de la seïalizaciïn del receptor del VEGF y la seïalizaciïn del receptor del HGF, incluyendo el receptor del VEGF KDR y el receptor del HGF c-met.

Se describen en el presente documento compuestos de fïrmula A-0 que son ïtiles como inhibidores de cinasas y por lo tanto, son herramientas de investigaciïn ïtiles para el estudio del papel de cinasas tanto en estados normales como en estados morbosos. Preferiblemente los compuestos son ïtiles como inhibidores de la seïalizaciïn del receptor del VEGF y de la seïalizaciïn del receptor del HGF y por lo tanto, son herramientas de investigaciïn ïtiles para el estudio del papel de VEGF y HGF tanto en estados normales como en estados morbosos.

En un segundo aspecto, la invenciïn proporciona composiciones que comprenden un compuesto que es un inhibidor de cinasa, o un N-ïxido, hidrato, solvato o sal de los mismos farmacïuticamente aceptable y un vehïculo, excipiente o diluyente farmacïuticamente aceptable. Preferiblemente la invenciïn proporciona composiciones que comprenden un compuesto que es un inhibidor de la seïalizaciïn del receptor del VEGF y de la seïalizaciïn del receptor del HGF, o un N-ïxido. Hidrato, solvato, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo y un vehïculo, excipiente o diluyente farmacïuticamente aceptable. En una realizaciïn preferida, la composiciïn comprende adicionalmente un agente terapïutico adicional.

En un tercer aspecto, la invenciïn proporciona compuestos para su uso en un procedimiento de inhibiciïn de cinasa. Se describe en el presente documento un procedimiento de inhibiciïn de seïalizaciïn de receptores de VEGF y seïalizaciïn de receptores de HGF, comprendiendo el procedimiento poner en contacto el receptor con un compuesto de acuerdo con la presente invenciïn, o con una composiciïn de acuerdo con la presente invenciïn. La inhibiciïn de la actividad cinasa de proteïnas receptoras, preferiblemente seïalizaciïn de receptores de VEGF y de HOP puede estar en una cïlula o en un organismo pluricelular. Si estï en un organismo pluricelular, el procedimiento comprende administrar al organismo un compuesto de acuerdo con la presente invenciïn, o una composiciïn de acuerdo con la presente invenciïn. Preferiblemente el organismo es un mamïfero, mïs preferiblemente un ser humano. En una realizaciïn preferida, el procedimiento comprende adicionalmente poner en contacto la cinasa con un agente terapïutico adicional.

En un cuarto aspecto, la invenciïn proporciona un compuesto o composiciïn de la invenciïn para usar en un procedimiento de inhibiciïn de actividad proliferativa de una cïlula. En una realizaciïn preferida, el procedimiento comprende adicionalmente poner en contacto la cïlula con un agente terapïutico adicional.

En un quinto aspecto, la invenciïn proporciona un compuesto o composiciïn de la invenciïn para usar en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad proliferativa celular en un paciente. En una realizaciïn preferida, el procedimiento comprende adicionalmente administrar un agente terapïutico adicional.

En un sexto aspecto, la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en y sales, hidratos y solvatos farmacïuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la estructura o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la estructura o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que tiene la estructura o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

5. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

6. La composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 5, que comprende adicionalmente un agente terapïutico adicional.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composiciïn del mismo para usar en (i) un procedimiento de inhibiciïn de seïalizaciïn de receptores de VEGF y seïalizaciïn de receptores de HGF, (ii) un procedimiento de inhibiciïn de seïalizaciïn de receptores de VEGF y seïalizaciïn de receptores de HGF en una cïlula, (iii) un procedimiento de inhibiciïn de seïalizaciïn de receptores de VEGF y seïalizaciïn de receptores de HGF en un animal, (iv) un procedimiento de inhibiciïn de actividad proliferativa de una cïlula, (v) un procedimiento de tratamiento de una enfermedad proliferativa celular en un paciente, o (vi) un procedimiento de inhibiciïn de crecimiento tumoral en un paciente.

8. El compuesto o composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 7, en el que el animal es un ser humano.

9. El compuesto o composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 7, en el que el paciente es un ser humano.

10. El compuesto o composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 7, en el que la enfermedad proliferativa celular es cïncer.