Nuevos inhibidores de la beta-lactamasa.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

W representa:**Fórmula**

Ra representa: (CH2)nRaa o Raa;

Raa representa:**Fórmula**

J representa N o CR1;

K representa O, S o NR1;

Het representa un heterociclo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con de 0 a 4 grupos de R2; T representa hidrógeno, halógeno, OR1 o alquilo C1-6;

R1 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

M es una carga negativa, H o una sal de amonio o metal farmacéuticamente aceptable, y con la condición de que cuando W contiene un resto con múltiples cargas positivas, existe un número adecuado de LΘ presente para proporcionar una neutralidad global;

R2 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -OR1 o alquilo C1-6;

R3 y R4 representan independientemente ciano, alquilo C1-6, -Xm-Ym-Z*m-R8 o -Xm-Ym-Z*m-Q+;

R7 representan hidrógeno, halógeno, ciano, -OR1, alquilo C1-6, -Xm-Ym-Z*m-R8 o -Xm-Ym-Z*m-Q+; con la condición de que al menos uno de R3, R4 y R7 es -Xm-Ym-Z*m-Q+;

X e Y son independientemente O, NRx, (C≥O), SO2, (CH2)n, -(CH2)nNR1C(O)-, -(CH2)nS- o -(CH2)nN(Rx)2-; Z* es (CH2)n que puede estar sustituido con uno a cuatro Rb,

R6 representa arilo C6-10 o heteroarilo C5-10, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;

R8 representa halo, N(Rc)2, -C(O)R5, NRcC(NH)NH2, NRcC(NH)H, (CH2)nheterociclilo C5-10, estando dicho heterociclilo opcionalmente sustituido;

Q se selecciona entre el grupo que consiste en:**Fórmula**

en el que Z representa N+ o carbono; y A es O, CH2, S(O)0-2, NRx o N+(Rx)2;

+ representa un ion cargado positivamente;

LΘ representa un contraión farmacéuticamente aceptable que está presente según se necesite para proporcionar equilibrio de carga en la molécula;

a y b son 1, 2 o 3;

α representa O, S o NRs;

β, δ, λ, μ y σ representan CRt, N o N⊕ Rs, con la condición de que no más de uno de β, δ, λ, μ y σ es N⊕ Rs ;

cada Rb representa independientemente halo; -CN; -NO2; fenilo; -NHSO2Rc; -ORc, -SRc; - N(Rc)2; -N+(Rc)3; - C(O)N(Rc)2; -SO2N(Rc)2; heteroarilo; heteroarilio; formamidinilo, -CO2Rc;-C(O)Rc; -OC(O)Rc; -NHC(O)Rc; - NHC(O)2Rc; guanidinilo; carbamimidoílo o ureido, estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;

cada Rc representa independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo C3-C6 o arilo C6-10, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos de halógeno; -CN; -NO2; fenilo; -NHSO2Rj; -OR1, -SRj; -N(Rj)2; -N+(Rj)3; -C(O)N(Rj)2; -SO2N(Rj)2; heteroarilo; heteroarilio; formamidinilo, -CO2Rj; -C(O)Rj; -OC(O)Rj; -NHC(O)Rj; -NHC(O)2Rj; guanidinilo; carbamimidoílo o ureido, estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, donde Rj se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo C3-C6 o arilo C6-10. cada Rs representa independientemente hidrógeno; fenilo o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb;

cada R1 representa independientemente hidrógeno; halo; fenilo; -CN; -NO2; -NRuRv;-ORu; -SRu; -C(O)NRuRv; - COORc; -SORu; -SO2Ru; -SO2NRuRv; -NRuSO2Rv; -C(O)Ru; - NRuC(O)Rv; -OC(O)Ru; -OC(O)NRuRv; -NRuCO2Rv; - NRuC(O)NRvRw; -OCO2Rv; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb;

Ru y Rv representan hidrógeno o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb;

cada Rw representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb; fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb , o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb;

Rx representa hidrógeno o una cadena de alquilo C1-8 lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida con uno o dos de O, S, SO, SO2, NRw, N+RcRw o -C(O)-, estando dicha cadena de alquilo sin sustituir o sustituida con uno a cuatro grupos de halo, CN, NO2, -N3, ORw, SRw, SORw, SO2Rw, NRcRw, N+(Rc)2Rw, Q, -C(O)-Rw, C(O)NRcRw, SO2NRcRw, CO2Rw, OC(O)Rw, OC(O)NRcRw, NRcC(O)Rw, NRcC(NH)NH2, NRcC(NH)H, NRcC(O)NRcRw, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico, estando dicho grupo fenilo, heteroarilo y heterocíclico opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rb o con uno a dos grupos alquilo C1-3 de cadena lineal o ramificada, estando dichos grupos alquilo sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro grupos Rb;

Ry y Rz representan hidrógeno; fenilo; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb, e interrumpido opcionalmente por O, S, NRw, N+RcRw o -C(O)-;

m representa de 0 a 1; n representa de 0 a 6; en el que se entiende que cuando un valor es cero, existe un enlace; y

en el que alquilo se define como un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; y

en el que cicloalquilo se define como un grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido.

Nuevos inhibidores de la beta-lactamasa Antecedentes de la invención La resistencia bacteriana a los antibióticos se ha convertido en una de las amenazas más importantes para la atención sanitaria moderna. Cohen, Science 257:1051-1055 (1992) divulga que las infecciones causadas por bacterias resistentes con frecuencia tienen como resultado estancias hospitalarias más prolongadas, mayor

mortalidad y mayor coste del tratamiento. Neu, Science 257:1064-1073 (1992) divulga que la necesidad de nuevos antibióticos continuará aumentando porque las bacterias tienen una notable capacidad para desarrollar resistencia a nuevos agentes, convirtiéndoles rápidamente en ineficaces.

La crisis actual ha llevado a realizar diversos esfuerzos para dilucidar los mecanismos responsables de la resistencia bacteriana, Coulton et al, Progress in Medicinal Chemistr y 31:297-349 (1994) enseña que el uso generalizado de penicilinas y cefalosporinas ha dado como resultado la aparición de β-lactamasas, una familia de enzimas bacterianas que catalizan la hidrólisis del anillo de β-lactama común a numerosos antibióticos usados actualmente. Más recientemente, Dudley, Pharmacotherapy 15: 9S-14S (1995) ha divulgado que la resistencia mediada por βlactamasas es un aspecto crítico esencial para el desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos. El ácido clavulánico, que es un metabolito de Streptomyces clavuligerus y dos inhibidores semisintéticos, sulbactam y tazobactam son productos inhibidores de β-lactamasas semi-sintéticos o naturales actualmente disponibles. La patente US-6.472.406, las publicaciones de patente US-2004/029836, US 2004/082546 y las publicaciones de patente PCT WO 2004/048393 y WO 01/02411 divulgan ciertos inhibidores de β-lactamasas sintéticos.

La disponibilidad de sólo unos pocos inhibidores de β-lactamasa, sin embargo, es insuficiente para contrarrestar la diversidad en constante aumento de β-lactamasas, para las cuales se ha convertido en una necesidad disponer de varios inhibidores nuevos y distintos. Hay, por lo tanto, una necesidad de poder identificar nuevos inhibidores de βlactamasa.

Esta invención se refiere a inhibidores de beta-lactamasa nuevos y a su uso contra la resistencia bacteriana a los antibióticos. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y métodos para superar la resistencia bacteriana a los antibióticos.

Sumario de la invención Esta invención proporciona inhibidores de β-lactamasas novedosos de la clase monoéster arilsulfonamidometilfosfonato y heteroarilsulfonamidometilfosfonato que tienen cationes basados en nitrógeno o grupos de amonio cuaternario. Los compuestos inhiben tres clases de β-lactamasas y sinergizan los efectos antibacterianos de los antibióticos β-lactámicos (por ejemplo, imipenem y ceftazidima) contra estos microorganismos normalmente resistentes a los antibióticos β-lactámicos, como resultado de la presencia de las β-lactamasas. Además, el efecto de sinergia exhibido in vitro no se altera significativamente por la presencia de cualquier suero de ratón o humano; un efecto que afecta a los compuestos de la técnica anterior de la clase y que los convierte potencialmente en menos eficaces. Esta invención también se refiere a la combinación de los compuestos reivindicados con todos los antibióticos β-lactámicos pertinentes para ampliar el espectro de actividad antimicrobiana 45 del antibiótico contra bacterias productoras de β-lactamasa como Pseudomonas spp. La invención se refiere además a composiciones que contienen compuestos de esta invención y a un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables. También se refiere a métodos para tratar infecciones bacterianas e inhibir el crecimiento bacteriano utilizando los compuestos o composiciones de esta invención. Este y otros aspectos de la invención se materializan tras la consideración de la memoria descriptiva en su totalidad.

Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida a compuestos novedosos de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: W representa:

Ra representa: (CH2) nRaa o Raa; Raa representa:

J representa N o CR1; K representa O, S o NR1; Het representa un heterociclo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con de 0 a 4 grupos de R2; T representa hidrógeno, halógeno, OR1 o alquilo C1-6; R1 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; M es una carga negativa, H o una sal del amonio o metal farmacéuticamente aceptable, y con la condición de que cuando W contenga un resto con múltiples cargas positivas, exista un número de L⊖ adecuado presente para proporcionar una neutralidad global; R2 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -OR1 o alquilo C1-6; R3 y R4 representan independientemente ciano, alquilo C1-6, -Xm-Ym-Z*m-R8, o -Xm-Ym-Z*m-Q+; R7 representan hidrógeno, halógeno, ciano, -OR1, alquilo C1-6, -Xm-Ym-Z*m-R8, o -Xm-Ym-Z*m-Q+; con la condición de que al menos uno de R3, R4 y R7 sea -Xm-Ym-Z*m-Q+; X e Y son independientemente O, NRx, (C=O) , SO2, (CH2) n, - (CH2) nNR1C (O) -, - (CH2) nS-o - (CH2) nN (Rx) 2-; Z* es (CH2) n que puede estar sustituido con uno a cuatro Rb, R6 representa arilo C6-10 o heteroarilo C5-10, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; R8 representa halo, N (Rc) 2, -C (O) R5, NRcC (NH) NH2, NRcC (NH) H, (CH2) nheterociclilo C5-10, estando dicho heterociclilo opcionalmente sustituido;

en el que Z representa N+ o carbono; y A es O, CH2, S (O) 0-2, NRx o N+ (Rx) 2;

+ representa un ion cargado positivamente; L⊖ representa un contraión farmacéuticamente aceptable que está presente según se necesite para proporcionar equilibrio de carga en la molécula; a y b son 1, 2 o3; α representa O, S o NRS; β, δ, λ, µy σ representan CRt, N o N⊕ Rs, con la condición de que no más de uno de β, δ, λ, µy σ sea N⊕ Rs; cada Rb representa independientemente halo; -CN; -NO2; fenilo; -NHSO2Rc; -ORc, -SRc; -N (Rc) 2; -N+ (Rc) 3; C (O) N (Rc) 2; -SO2N (Rc) 2; heteroarilo; heteroarilio; formamidinilo, -CO2Rc; -C (O) Rc; -OC (O) Rc; -NHC (O) Rc; NHC (O) 2Rc; guanidinilo; carbamimidoílo o ureido, estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; cada Rc representa independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo C3-C6 o arilo C6-10, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos de halógeno; - CN; -NO2; fenilo; -NHSO2Rj; -OR1, -SRj; -N (Rj) 2; -N+ (Rj) 3; -C (O) N (Rj) 2; -SO2N (Rj) 2; heteroarilo; heteroarilio; formamidinilo, -CO2Rj; -C (O) Rj; -OC (O) Rj; -NHC (O) Rj; -NHC (O) 2Rj; guanidinilo; carbamimidoílo o ureido, estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en el que Rj se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo C3-C6 o arilo C6-10.

cada Rs representa independientemente hidrógeno; fenilo o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; cada Rt representa independientemente hidrógeno; halo; fenilo; -CN; -NO2; -NRuRv;-ORu; -SRu; -C (O) NRuRv; -COORc; -SORu; -SO2Ru; -SO2NRuRv; -NRuSO2Rv; -C (O) Ru; -NRuC (O) Rv; -OC (O) Ru; -OC (O) NRuRv; -NRuCO2Rv; -NRuC (O) NRvRw; -OCO2Rv; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; Ru y Rv representan hidrógeno o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; cada Rw representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb; fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb

; Rx representa hidrógeno o una cadena de alquilo C1-8 lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida con uno o dos de O, S, SO, SO2, NRw, N+RcRw o -C (O) -, estando dicha cadena de alquilo sin sustituir o sustituida con uno a cuatro de halo, CN, NO2, -N3, ORw, SRw, SORw, SO2Rw, NRcRw, N+ (Rc) 2Rw, Q, -C (O) -Rw, C (O) NRcRw, SO2NRcRw, CO2Rw, OC (O) Rw, OC (O) NRcRw, NRcC (O) Rw, NRcC (NH) NH2, NRcC (NH) H, NRcC (O) NRcRw, fenilo, naftilo, heteroarilo o grupo heterocíclico, estando dichos fenilo, heteroarilo y grupo heterocíclico opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro grupos Rb o con uno a dos grupos alquilo C1-3 de cadena lineal o ramificada, estando dichos grupos alquilo sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: W representa:

Ra representa: (CH2) nRaa o Raa; 10 Raa representa:

J representa N o CR1; K representa O, S o NR1; Het representa un heterociclo de 5-6 miembros que contiene nitrógeno, sustituido con de 0 a 4 grupos de R2;

T representa hidrógeno, halógeno, OR1 o alquilo C1-6; R1 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; M es una carga negativa, H o una sal de amonio o metal farmacéuticamente aceptable, y con la condición de que cuando W contiene un resto con múltiples cargas positivas, existe un número adecuado de L⊖ presente para proporcionar una neutralidad global;

R2 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -OR1 o alquilo C1-6; R3 y R4 representan independientemente ciano, alquilo C1-6, -Xm-Ym-Z*m-R8 o -Xm-Ym-Z*m-Q+; R7 representan hidrógeno, halógeno, ciano, -OR1, alquilo C1-6, -Xm-Ym-Z*m-R8 o -Xm-Ym-Z*m-Q+; con la condición de que al menos uno de R3, R4 y R7 es -Xm-Ym-Z*m-Q+; X e Y son independientemente O, NRx, (C=O) , SO2, (CH2) n, - (CH2) nNR1C (O) -, - (CH2) nS-o - (CH2) nN (Rx) 2-;

Z* es (CH2) n que puede estar sustituido con uno a cuatro Rb, R6 representa arilo C6-10 o heteroarilo C5-10, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; R8 representa halo, N (Rc) 2, -C (O) R5, NRcC (NH) NH2, NRcC (NH) H, (CH2) nheterociclilo C5-10, estando dicho heterociclilo opcionalmente sustituido; Q se selecciona entre el grupo que consiste en: en el que Z representa N+ o carbono; y A es O, CH2, S (O) 0-2, NRx o N+ (Rx) 2;

+ representa un ion cargado positivamente; L⊖ representa un contraión farmacéuticamente aceptable que está presente según se necesite para proporcionar equilibrio de carga en la molécula; a y b son 1, 2 o3; α representa O, S o NRs; β, δ, λ, µy σ representan CRt, N o N⊕ Rs, con la condición de que no más de uno de β, δ, λ, µy σ es N⊕Rs; cada Rb representa independientemente halo; -CN; -NO2; fenilo; -NHSO2Rc; -ORc, -SRc; -N (Rc) 2; -N+ (Rc) 3; C (O) N (Rc) 2; -SO2N (Rc) 2; heteroarilo; heteroarilio; formamidinilo, -CO2Rc;-C (O) Rc; -OC (O) Rc; -NHC (O) Rc; NHC (O) 2Rc; guanidinilo; carbamimidoílo o ureido, estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; cada Rc representa independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo C3-C6 o arilo C6-10, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos de halógeno; -CN; -NO2; fenilo; -NHSO2Rj; -OR1, -SRj; -N (Rj) 2; -N+ (Rj) 3; -C (O) N (Rj) 2; -SO2N (Rj) 2; heteroarilo; heteroarilio; formamidinilo, -CO2Rj; -C (O) Rj; -OC (O) Rj; -NHC (O) Rj; -NHC (O) 2Rj; guanidinilo; carbamimidoílo o ureido, estando dichos fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, donde Rj se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo C3-C6 o arilo C6-10. cada Rs representa independientemente hidrógeno; fenilo o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir

o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; cada R1 representa independientemente hidrógeno; halo; fenilo; -CN; -NO2; -NRuRv;-ORu; -SRu; -C (O) NRuRv; - COORc; -SORu; -SO2Ru; -SO2NRuRv; -NRuSO2Rv; -C (O) Ru; -NRuC (O) Rv; -OC (O) Ru; -OC (O) NRuRv; -NRuCO2Rv; - NRuC (O) NRvRw; -OCO2Rv; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; Ru y Rv representan hidrógeno o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; cada Rw representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb; fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Rb; Rx representa hidrógeno o una cadena de alquilo C1-8 lineal o ramificada, opcionalmente interrumpida con uno o dos de O, S, SO, SO2, NRw, N+RcRw o -C (O) -, estando dicha cadena de alquilo sin sustituir o sustituida con uno a cuatro grupos de halo, CN, NO2, -N3, ORw, SRw, SORw, SO2Rw, NRcRw, N+ (Rc) 2Rw, Q, -C (O) -Rw, C (O) NRcRw, SO2NRcRw, CO2Rw, OC (O) Rw, OC (O) NRcRw, NRcC (O) Rw, NRcC (NH) NH2, NRcC (NH) H, NRcC (O) NRcRw, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico, estando dicho grupo fenilo, heteroarilo y heterocíclico opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rb o con uno a dos grupos alquilo C1-3 de cadena lineal o ramificada, estando dichos grupos alquilo sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro grupos Rb; Ry y Rz representan hidrógeno; fenilo; alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido con uno a cuatro grupos Rb, e interrumpido opcionalmente por O, S, NRw, N+RcRw o -C (O) -; m representa de 0 a 1; n representa de 0 a 6; en el que se entiende que cuando un valor es cero, existe un enlace; y en el que alquilo se define como un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; y en el que cicloalquilo se define como un grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de R3 y R4 es -Xm-Ym-Z*m-Q+ y el otro es -Xm-YmZ*m-R8.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es O; e Y es (CH2) nNR1CO-, un enlace, - (CH2) nS-o (CH2) nN (Rx) 2.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que W representa:

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que J es CR1 y K es S.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 y R4 son -Xm-Ym-Z*m-Q+.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que X es O.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Y es un enlace y Z* es (CH2) n.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R6 es arilo C6-10, heteroarilo C5-10, estando dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, OR1, N (R1) 2, COOR1 y CON (R1) 2.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que

y L -está presente si se necesita para proporcionar neutralidad.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

[ ({[5- (2-piridinium-1-iletoxi) -1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; {[ ({5-[4- (3-piridinium-1-ilpropoxi) fenil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-il}sulfonil) amino]metil}fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5- (2-piridinium-1-iletoxi) -6- (2-cloroetoxi) -1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; [ ({[6- (2-piridinium-1-iletoxi) -5- (2-cloroetoxi) -1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; {[ ({5-[4- (2-piridinium-1-iletoxi) fenil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-il}sulfonil) amino]metil}fosfonato de 4-ciano-3 (trifluorometil) fenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3- (trifluorometil) fenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 3-fluoro-4[ (trifluorometil) sulfonil]fenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) -metil]-fosfonato de 6-cianopiridin-2-ilo; [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) -metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (4-amoniobutoxi) -1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) -metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -1-benzotien-2-il]sulfonil}-amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3- (trifluorometil) fenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -4, 7-dicloro-1-benzotien-2-il]sulfonil}-amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -4, 7-dicloro-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3 (trifluorometil) fenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -4, 7-dicloro-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 3-fluoro-4[ (trifluorometil) sulfonil]fenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -4, 7-difluoro-1-benzotien-2-il]sulfonil}-amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -4, 7-difluoro-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3 (trifluorometil) fenilo; [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -4, 7-difluoro-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3 (trifluorometil) fenilo; [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -4, 7-difluoro-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; {[ ({5-[3, 4-bis (3-amoniopropoxi) fenil]tiofen-2-il}sulfonil) -amino]metil}fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; {[ ({5-[3, 4-bis (3-amoniopropoxi) -2-metilfenil]tiofen-2-il}sulfonil) amino]metil}fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; {{[ ({5-[4, 5-bis (3-amoniopropoxi) -2-metilfenil]tiofen-2-il}-sulfonil) amino]metil}fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}-amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo;

hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -3-etil-1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; hidrógeno [ ({[6- (4-amoniobutoxi) -5- (3-amoniopropoxi) -1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; hidrógeno [ ({[5- (4-amoniobutoxi) -6- (3-amoniopropoxi) -1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -3-metil-4, 7-difluoro-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -3-etil-4, 7-difluoro-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -4, 7-difluoro-3-etil-1-benzotien-2-il]-sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-{[amino (iminio) metil]amino}propoxi) -4, 7-difluoro-1-benzotien-2il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (3-{[amino (iminio) metil]amino}propoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (3-{[amino (iminio) metil]amino}propoxi) -4, 7-dicloro-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (3-{[amino (iminio) metil]amino}propoxi) -3-etil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (3-{[amino (iminio) metil]amino}propoxi) -4, 7-fluoro-3-etil-l-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; [ ({[5, 6-bis (2-amonioetoxi) -3-etil-1-benzotien-2-il]sulfonil}-amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3fluorofenilo; hidrógeno ({[ (5, 6-bis{3-[ (iminometil) amino]propoxi}-3-metil-1-benzotien-2-il) sulfonil]amino}metil) fosfonato de 4ciano-3-fluorofenilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-{[amino (imino) metil]amino}propoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano-3-fluorofenilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6-cianopiridin-3ilo; hidrógeno ({[ (5, 6-bis{3-[ (iminometil) amino]propoxi}-3-metil-1-benzotien-2-il) sulfonil]amino}metil) fosfonato de 6cianopiridin-3-ilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-{[amino (imino) metil]amino}propoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6-cianopiridin-3-ilo; [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6-cianopiridin-3-ilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -4-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6cianopiridin-3-ilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -7-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6cianopiridin-3-ilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -4, 7-difluoro-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6cianopiridin-3-ilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -4-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano3-fluorofenilo; hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -7-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4-ciano3-fluorofenilo; o hidrógeno [ ({[5, 6-bis (3-aminopropoxi) -4, 7-difluoro-3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 4ciano-3-fluorofenilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre uno o más de los grupos que consisten en cloruro, trifluoroacetato, yoduro, trifluorometanosulfonato, acetato, fosfato o una mezcla de los mismos.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es cloruro de [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6-cianopiridin-3-ilo; trifluoroacetato de [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato de 6cianopiridin-3-ilo; o trifluoroacetato de [ ({[5, 6-bis (3-amoniopropoxi) -3-metil-1-benzotien-2-il]sulfonil}amino) metil]fosfonato 4-ciano-3fluorofenilo,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es hidrógeno 6-cianopiridin-3-il