Inhibidor de histona desacetilasas de fórmula (1):

Inhibidores de histona desacetilasa.

Esta invención se refiere a la inhibición de la histona desacetilasa. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos útiles para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa.

Sumario de la técnica relacionada

En células eucariotas, el ADN nuclear se asocia con histonas para formar un complejo compacto denominado cromatina. Las histonas constituyen una familia de proteínas básicas que generalmente están sumamente conservadas en todas las especies eucariotas. Las histonas centrales, denominadas H2A, H2B, H3 y H4, se asocian para formar un núcleo de proteína. El ADN se enrolla alrededor de este núcleo de proteína, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato cargados negativamente del ADN. Aproximadamente 146 pares de bases de ADN envuelven una histona central constituyendo una partícula de nucleosoma, el motivo estructural de repetición de la cromatina.

Csordas, Biochem. J., 286: 23-38 (1990) enseña que las histonas se someten a acetilación postraduccional de los grupos avarepsilonvarepsilon-amino de los residuos de lisina N-terminales, una reacción que está catalizada por la histona acetil transferasa (HAT1). La acetilación neutraliza la carga positiva de la cadena lateral de la lisina, y se piensa que tiene un impacto sobre la estructura de la cromatina. De hecho, Taunton et al., Science, 272: 408-411 (1996), enseñan que el acceso de factores de transcripción a moldes de cromatina se potencia mediante la hiperacetilación de histonas. Taunton et al. enseñan además que se ha encontrado un enriquecimiento en histona H4 infraacetilada en regiones transcripcionalmente silenciosas del genoma.

La acetilación de histonas es una modificación reversible, estando catalizada la desacetilación por una familia de enzimas denominada histona desacetilasas (HDAC). Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873 (1999), enseñan que las HDAC se dividen en dos clases, la primera representada por proteínas de tipo Rpd3 de levaduras, y la segunda representada por proteínas de tipo Hdal de levaduras. Grozinger et al. también enseñan que las proteínas HDAC1, HDAC2 y HDAC3 humanas son miembros de la primera clase de HDAC, y dan a conocer nuevas proteínas, denominadas HDAC4, HDAC5 y HDAC6, que son miembros de la segunda clase de HDAC. Kao et al., Genes & Dev., 14: 55-66 (2000), dan a conocer HDAC7, un nuevo miembro de la segunda clase de HDAC. Van den Wyngaert, FEBS, 478: 77-83 (2000) da a conocer HDAC8, un nuevo miembro de la primera clase de HDAC.

Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998), dan a conocer que la actividad HDAC se inhibe por tricostatina A (TSA), un producto natural aislado de Streptomyces hygroscopícus, y por un compuesto sintético, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA).

Yoshida y Beppu, Exper. Cell Res., 177: 122-131 (1988), enseñan que TSA provoca la detención de los fibroblastos de rata en las fases G₁ y G₂ del ciclo celular, lo que implica a HDAC en la regulación del ciclo celular. De hecho, Finnin et al., Nature, 401: 188-193 (1999), enseñan que TSA y SAHA inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación terminal y previenen la formación de tumores en ratones. Suzuki et al., patente estadounidense número 6.174.905, documento EP 0847992, documento JP 258863/96 y solicitud japonesa número 10138957, dan a conocer derivados de benzamida que inducen la diferenciación celular e inhiben HDAC. Delorme et al., documentos WO 01/38322 y PCT IB01/00683, dan a conocer compuestos adicionales que sirven como inhibidores de HDAC.

La clonación molecular de secuencias génicas que codifican para proteínas con actividad HDAC ha establecido la existencia de un conjunto de isoformas de enzimas HDAC diferenciadas. Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873 (1999), enseñan que las HDAC pueden dividirse en dos clases, la primera representada por proteínas de tipo Rpd3 de levaduras, y la segunda representada por proteínas de tipo Hdal de levaduras. Grozinger et al. también enseñan que las proteínas HDAC-1, HDAC-2 y HDAC-3 humanas son miembros de la primera clase de HDAC, y dan a conocer nuevas proteínas, denominadas HDAC-4, HDAC-5 y HDAC-6, que son miembros de la segunda clase de HDAC. Kao et al., Gene & Development 14: 55-66 (2000), dan a conocer un miembro adicional de esta segunda clase, denominado HDAC-7. Más recientemente, Hu, E. et al. J. Bio. Chem. 275: 15254-13264 (2000) dan a conocer el miembro más nuevo de la primera clase de histona desacetilasas, HDAC-8. No ha quedado claro qué papeles desempeñan estas enzimas HDAC individuales.

Estos hallazgos sugieren que la inhibición de la actividad HDAC representa un enfoque novedoso para intervenir en la regulación del ciclo celular y que los inhibidores de HDAC tienen un gran potencial terapéutico en el tratamiento de estados o enfermedades proliferativas celulares. Hasta la fecha, se conocen en la técnica unos pocos inhibidores de histona desacetilasa. Por tanto, hay una necesidad de identificar inhibidores de HDAC adicionales y de identificar las características estructurales requeridas para lograr una potente actividad inhibidora de HDAC.

Breve sumario de la invención

La invención proporciona compuestos útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares. La invención proporciona nuevos inhibidores de la actividad enzimática de la histona desacetilasa.

En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de histona desacetilasa.

En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un inhibidor de histona desacetilasa según la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un uso de tal compuesto para preparar un medicamento para inhibir la histona desacetilasa en una célula.

Lo anterior simplemente resume ciertos aspectos de la invención y no debe interpretarse que es de naturaleza limitativa. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen de manera más completa a continuación.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una gráfica que muestra la actividad antitumoral del compuesto 106 en un modelo de tumor colorrectal humano HCT 116.

Las figuras 2-11 muestran datos adicionales para otros compuestos usados en el experimento in vivo descrito en el ejemplo de ensayo 2.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La invención proporciona compuestos y métodos para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa. La invención también proporciona composiciones y medicamentos para tratar estados y enfermedades proliferativas celulares. La bibliografía científica y de patentes a la que se hace referencia en el presente documento establece el conocimiento que está disponible para los expertos en la técnica.

Para los fines de la presente invención, se usaran las siguientes definiciones (a menos que se establezca expresamente otra cosa):

Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "histona desacetilasa" y "HDAC" pretenden referirse a una cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos acetilo de los grupos avarepsilonvarepsilon-amino de residuos de Usina en el extremo N-terminal de una histona. A menos que se indique otra cosa por el contexto, el término "histona" pretende referirse a cualquier proteína histona, incluyendo H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5, de cualquier especie. Las histona desacetilasas preferidas incluyen enzimas de clase I y clase II. Preferiblemente, la histona desacetilasa es una HDAC humana, incluyendo, pero sin limitarse a, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7 y HDAC-8. En algunas otras realizaciones preferidas, la histona desacetilasa se deriva de una fuente fúngica o protozoaria.

Las expresiones "inhibidor de histona desacetilasas" e "inhibidor de histona desacetilasa" se usan para identificar un compuesto que tiene una estructura tal como se define en el presente documento, que puede interaccionar con una histona desacetilasa e inhibir su actividad enzimática. "Inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa" significa reducir la capacidad de una histona desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una histona. En algunas realizaciones preferidas, tal reducción de la actividad histona desacetilasa...

1. Inhibidor de histona desacetilasas de fórmula (1):

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Uso del compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para inhibir la histona desacetilasa en una célula.

4. Uso de la composición según la reivindicación 2 para la producción de un medicamento para inhibir la histona desacetilasa en una célula.