Derivados de 1,4-dihidropiridina sustituidos con indazol bi- y tricíclicos y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que

A es -C(≥O)- o -S(≥

O)2-,

D es -CR6AR6B-, -O- o -NR7-, en los que

R6A, R6B y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi o hasta tres átomos de flúor,

E es -CR8AR8B- o *-CR8AR8B-CR8CR8D-**, en los que

*indica el enlace con el anillo dihidropiridina,

** indica el enlace con el grupo D,

y

R8A R8B, R8C y R8D son independientemente hidrógeno, flúor o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, monoalquilamino (C1-C4) o dialquilamino (C1-C4) o hasta tres átomos de flúor, o

R8A y R8B están unidos y, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo,

Derivados de 1, 4-dihidropiridina sustituidos con indazol bi- y tricíclicos y usos de los mismos La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1, 4-dihidropiridina sustituidos con indazol bi- y tricíclicos que tienen actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa, a un procedimiento para la fabricación de los mismos y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por c-Met o afecciones mediadas por c-Met, particularmente el cáncer o otros trastornos proliferativos.

El cáncer es una de las enfermedades comunes más extendidas. Más de 4, 4 millones de personas en todo el mundo fueron diagnosticadas con cáncer de mama, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002, y más de 2, 5 millones de personas fallecieron a causa de estas devastadoras enfermedades (Globocan 2002 Report, http://wwwdep.iarc.fr/globocan/downloads.htm) . En 2005, solo en Estados Unidos, se pronosticaron más de 1, 25 millones de nuevos casos y más de 500.000 muertes por cáncer. Se esperaba que la mayoría de estos nuevos casos fueran cáncer de colon (º100.000) , pulmón (º170.000) , mama (º210.000) y próstata (º230.000) . Se prevé que aumente tanto la incidencia como la prevalencia del cáncer en aproximadamente un 15 % en los próximos diez años, lo que refleja una tasa de crecimiento medio del 1, 4 % (American Cancer Society, “Cancer Facts and Figures 2005”; http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp) .

Los cánceres pueden surgir de muchos modos, lo que es una de las razones por las que su terapia es difícil. Un modo es la transformación de las células por oncoproteínas, que surgen a partir de proteínas celulares normales por mutaciones genéticas, lo que resulta en una activación no fisiológica de estas proteínas. Una familia de proteínas de las que deriva una serie de oncoproteínas son las tirosina quinasas (por ejemplo, la src quinasa) y, en particular, las tirosina quinasas receptoras (RTK) . En las dos últimas décadas, numerosas vías de investigación han demostrado la importancia de la señalización mediada por las tirosina quinasas receptoras (RTK) en la regulación del crecimiento de las células de mamífero. Recientemente, se han obtenido resultados en el campo clínico con inhibidores de moléculas pequeñas selectivos de las tirosina quinasas como agentes antitumorales.

El receptor c-Met también es una tirosina quinasa receptora. Su potencial oncogénico fue identificado a principios de los años 80, cuando se aisló una Met mutada de una línea celular de osteosarcoma humano inducida químicamente que contenía el dominio quinasa del gen Met fusionado a un dominio de dimerización en su extremo N-terminal [C.

S. Cooper et al., Nature 311: 29-33 (1984) ].

La proteína Met celular es una proteína transmembrana heterodimérica sintetizada como un precursor de cadena única de 190 kd [G. A. Rodrigues et al., Mol. Cell Biol. 11: 2962-70 (1991) ]. El precursor se escinde intracelularmente detrás del residuo de aminoácido 307 para formar la cadena a de 50 kd y la cadena 1 de 145 kd, que están conectadas por puentes disulfuro. La cadena a es completamente extracelular, mientras que la cadena 1 se extiende por la membrana plasmática. La cadena 1 se compone de un dominio de sema N-terminal, que junto con la cadena a media la unión del ligando. El resto del ectodominio de la cadena 1 se compone de un dominio rico en cisteína y cuatro dominios de inmunoglobulina, y está seguido de la región transmembrana y el dominio intracelular. El dominio intracelular contiene un dominio yuxtamembrana, el dominio quinasa y un dominio C-terminal, que media en la señalización secuencia abajo. Tras la unión del ligando, se produce una dimerización del receptor, y el dominio quinasa es activado por una cascada de etapas de autofosforilación de la tirosina en la región yuxtamembrana (Y1003) , el bucle de activación de la quinasa (Y1234 e Y1235) y el dominio carboxi-terminal (Y1349 y Y1356) . El Y1349 y Y1356 fosforilados comprenden el sitio de anclaje multisustrato para unir las proteínas adaptadoras necesarias para la señalización de c-Met secuencia abajo [C. Ponzetto et al, Cell 77: 261-71 (1994) ]. Uno de los sustratos más cruciales para la señalización de c-Met es la proteína adaptadora de andamiaje Gab1, que se une bien a Y1349 o a Y1356 a través de un sitio de unión fosfotirosina poco habitual (denominado mbs: sitio de unión met) que causa una señal intracelular prolongada única. Otro sustrato importante es la proteína adaptadora Grb2. Dependiendo del contexto celular, estos adaptadores median en la activación de diversas vías de señales intracelulares como las de señalización a través de ERK/MAPK, PI3K/Akt, Ras, JNK, STAT, NFKB y 1-catenina.

c-Met es únicamente activado por el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , también conocido como factor de dispersión, y sus variantes de corte y empalme, que es su único ligando biológicamente activo conocido [L. Naldini et al, Oncogene 6:. 501-4 (1991) ]. HGF tiene una estructura distinta que revela similitudes con proteinasas de la familia del plasminógeno. Se compone de un dominio amino-terminal seguido por cuatro dominios Kringle y un dominio de homología de serina proteasa, que no es enzimáticamente activo. Igual que c-Met, HGF se sintetiza como un precursor inactivo de cadena única (pro-HGF) , que es escindido extracelularmente por serina proteasas (por ejemplo, activadores del plasminógeno y factores de coagulación) y se convierte en un heterodímero de cadena a y 1 activo ligado a disulfuro. HGF se une a proteoglicanos de heparán sulfato con una alta afinidad, lo que lo mantiene asociado principalmente con la matriz extracelular y limita su difusión. Los análisis de estructura cristalina indican que el HGF forma un dímero, que tras la unión a c-Met induce la dimerización del receptor.

HGF es expresado por las células mesenquimales, y su unión a c-Met, que se expresa ampliamente, en particular, en las células epiteliales, produce efectos pleiotrópicos en varios tejidos, incluyendo las células epiteliales, endoteliales, neuronales y hematopoyéticas. Los efectos incluyen, en general, uno o la totalidad de los siguientes fenómenos: i) la estimulación de la mitogénesis; el HGF se identificó por su actividad mitogénica sobre los hepatocitos; ii) la estimulación de la invasión y la migración; en un enfoque experimental independiente, el HGF se identificó como factor de dispersión basándose en su inducción de la motilidad celular ("dispersión") ; y iii) la estimulación de la morfogénesis (tubulogénesis) . El HGF induce la formación de túbulos ramificados a partir de células de riñón canino en una matriz de colágeno. Además, las pruebas obtenidas en ratones modificados genéticamente y experimentos de cultivo celular indican que c-Met actúa como un receptor de supervivencia y protege las células de la apoptosis [N. Tomita et al., “Circulation” 107: 1411-1417 (2003) ; S. Ding et al., “Blood” 101: 4816-4822 (2003) ; Q. Zeng et al., J. Biol. Chem. 277: 25203-25208 (2002) ; N. Horiguchi et al., “Oncogene” 21: 17911799 (2002) ; A. Bardelli et al., Embo J. 15: 6205-6212 (1996) ; P. Longati et al., Cell Death Differ. 3: 23-28 (1996) ; E.

M. Rosen, Symp. Soc. Exp. Biol. 47: 227-234 (1993) ]. La ejecución coordinada de estos procesos biológicos por parte del HGF produce un programa genético específico que se denomina "crecimiento invasivo".

En condiciones normales, c-Met y HGF son esenciales para el desarrollo embrionario en ratones, en particular, para el desarrollo de la placenta y del hígado, y para la migración direccional de mioblastos de los somitas de las extremidades. La alteración genética de los genes c-Met o HGF da lugar a fenotipos idénticos, lo que demuestra su interacción única. El papel fisiológico de c-Met/HGF en el organismo adulto es menos conocido, pero las pruebas experimentales sugieren que están implicados en la cicatrización de heridas, la regeneración de tejidos, la hematopoyesis y la homeostasis tisular.

La identificación de la oncoproteína TPR-MET fue un primer indicio de que c-Met puede desempeñar un papel en la génesis tumoral. Se han obtenido más pruebas sustanciales de una serie de diferentes enfoques experimentales. La sobreexpresión de c-Met o HGF en líneas celulares humanas y murinas induce génesis tumoral y un fenotipo metastásico cuando se expresa en ratones atímicos. La sobreexpresión transgénica de c-Met o HGF induce la génesis tumoral en ratones.

Lo más intrigante es que se han identificado mutaciones de sentido erróneo de c-Met o mutaciones que activan el receptor en los carcinomas renales papilares esporádicos y hereditarios (HPRC) , así... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que A es -C (=O) - o -S (=O) 2-, D es -CR6AR6B-, -O- o -NR7-, en los que

R6A, R6B y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi o hasta tres átomos de flúor,

E es -CR8AR8B- o *-CR8AR8B-CR8CR8D-**, en los que *indica el enlace con el anillo dihidropiridina, ** indica el enlace con el grupo D, y R8A R8B, R8C y R8D son independientemente hidrógeno, flúor o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) o dialquilamino (C1-C4) o hasta tres átomos de flúor, o R8A y R8B están unidos y, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo,

R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y benzo-1, 4-dioxanilo, en donde (i) dichos cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

en donde los grupos alquilo de dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4) , monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) están a su vez opcionalmente sustituidos con hidroxi o alcoxi (C1-C4) y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino,

monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) ,

oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , o R1 es un grupo de fórmula -NR9AR9B o -OR10, en las que R9A y R9B están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , 40 cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde

(i) dichos cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con

uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros,

o en donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , o R9A y R9B están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de entre N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) , R10 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde

(i) dichos cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R2 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, R4 es ciano o aminocarbonilo, R5 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde

(i) dichos cicloalquilo (C3-C7) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde los grupos alquilo de dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4) , monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) están a su vez opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dichos grupos cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ; o R5 es alcoxicarbonilo (C1-C4) , aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) -aminocarbonilo o dialquil (C1-C4) aminocarbonilo; o R3 y R5 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo condensado de fórmula:

en la que G es -CH2-, -C (CH3) 2-, -CH (CF3) -, -O- o -NR11-, en donde R11 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

y R12A y R12B son independientemente hidrógeno o flúor, o R4 y R5 están unidos y, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo condensado de lactona o lactama de fórmula:

en las que M es -O- o -NR13-, en el que R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o una sal, un hidrato y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A es -C (=O) -, D es –CH2-, -O-, -NH- o –N (CH3) -, E es -CR8AR8B- o *-CR8AR8B-CH2-**, en los que *indica el enlace con el anillo dihidropiridina, ** indica el enlace con el grupo D,

y R8A y R8B son independientemente hidrógeno o metilo, o R8A y R8B están unidos y, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo,

R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde (i) dichos cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,

alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde los grupos alquilo de dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4) , monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) están a su vez opcionalmente sustituidos con hidroxi, metoxi o etoxi, y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente

del grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , o R1 es un grupo de fórmula -NR9AR9B o -OR10, en las que

R9A es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R9B

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde

(i) dichos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

o en donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , o R9A y R9B están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de entre N y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , R10 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde

(i) dicho cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) , heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5

o 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R2 es hidrógeno o flúor, R3 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R4 es ciano, R5 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde

(i) dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo y metilo,

(ii) dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) , y

(iii) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde los grupos alquilo de dichos sustituyentes alcoxi (C1-C4) , monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) están a su vez opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y en donde dichos grupos cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo

que consiste en flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ; o R3 y R5 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo condensado de fórmula:

en las que R12A y R12B son independientemente hidrógeno o flúor;

o R4 y R5 están unidos y, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo condensado de lactona de fórmula:

o una sal, un hidrato y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que A es -C (=O) -, D es -O-, E es –CH2-, CH (CH3) - o –C (CH3) 2-, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde (i) dicho fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , amino, monoalquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde los grupos alquilo de dichos sustituyentes alcoxi (C1-C3) , monoalquilamino (C1-C3) y dialquilamino (C1

C3) están a su vez opcionalmente sustituidos con metoxi o etoxi, y

(ii) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi (C1-C3) , amino, monoalquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

en donde dicho sustituyente heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R1 es un grupo de fórmula -NR9AR9B o -OR10, en las que R9A es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino, R9B es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C3) , amino, monoalquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

en donde dicho sustituyente heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está a su vez opcionalmente sustituido

con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R9A y R9B están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de entre N y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, metilo, etilo, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

R10

es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C3) , amino, monoalquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde dicho sustituyente heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

R2 es hidrógeno o flúor, R3 es hidrógeno o metilo, R4 es ciano, y R5 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo e isoxazolilo, en donde

(i) dichos fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo e isoxazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y

(ii) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor o con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi (C1-C3) , amino, monoalquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 miembros, en donde dichos sustituyentes fenilo y heteroarilo de 5 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo y amino, y en donde los grupos alquilo de dichos sustituyentes alcoxi (C1-C3) , monoalquilamino (C1-C3) y dialquilamino (C1-C3) están a su vez opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor o con un residuo seleccionado del grupo que consiste en metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino y morfolino; y en donde dicho sustituyente heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, así como dichos grupos azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino y morfolino están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, metilo, etilo y oxo,

o una sal, un hidrato y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que A es -C (=O) -, D es -O-, E es -CH2-, R1 es hidrógeno, metil o etilo, R2 es hidrógeno o flúor, R3 es hidrógeno o metilo, R4 es ciano, y R5 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o hasta tres átomos de flúor, o es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,

o una sal, un hidrato y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según lo definido en las reivindicaciones 1 a 4, en la que R3 es hidrógeno, caracterizado porque un aldehído de indazolilo de fórmula (II) :

en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, se hace reaccionar bien [A] con un compuesto de fórmula (III) :

o un enolato de sodio del mismo, en la que R4 y R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de un ácido, una combinación de ácido/base y/o un agente deshidratante, dando un compuesto de fórmula (IV) :

en la que R1, R2, R4 y R5 tienen los significados descritos anteriormente, y luego se condensa este último con un compuesto de fórmula (V) :

en la que A, D y E tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de una fuente de amoníaco tal como acetato de amonio, dando el compuesto de fórmula (I-A) :

en la que A, D, E, R1, R2, R4 y R5 tienen los significados descritos anteriormente, o [B] con un compuesto de fórmula (V) :

en la que A, D y E tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente, en presencia de una base y/o un agente deshidratante, produciendo un compuesto de fórmula (VI) :

en la que A, D, E, R1 y R2 tienen los significados descritos anteriormente, y luego se condensa este último con un compuesto de fórmula (VII) :

en la que R4 y R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de un ácido, dando el compuesto de fórmula (I-A) :

en la que A, D, E, R1, R2, R4 y R5 tienen los significados descritos anteriormente,

opcionalmente seguido, cuando sea apropiado, de (i) la separación de los compuestos (I-A) en sus respectivos enantiómeros y/o diastereómeros, preferentemente mediante procedimientos cromatográficos y/o (ii) la conversión de los compuestos (I-A) en sus respectivos hidratos, solvatos, sales y/o hidratos o solvatos de las sales mediante el tratamiento con los correspondientes disolventes y/o ácidos o bases.

6. Compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento o la prevención de enfermedades.

7. Uso de un compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de una 10 composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo celular.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, un hidrato y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el agente terapéutico adicional es un agente antitumoral.

12. La composición farmacéutica según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para el tratamiento o 20 la prevención de un trastorno proliferativo celular.