Compuestos de heteroarilo útiles como inhibidores de GSK-3.

Un compuesto de fórmula Ia o Ib:**Fórmula**

o una de sus sales terapéuticamente aceptables,

en las que:

El Anillo A es un anillo de 5-7 miembros parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el Anillo A estáopcionalmente condensado con un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamenteinsaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre,donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el Anillo A están opcionalmente sustituidos en elátomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo con halógeno, oxo, N3, -R°, -OR°, SR°, 1,2-metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, fenilo (Ph), Ph sustituido con Ro,-O(Ph), O-(Ph) sustituido conRo, -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido con Ro, -CH2CH2 (Ph), -CH2CH2 (Ph) sustituido con Rº, NO2, -CN, -N(R°)2, -NRºC(O)R°,-NR ºC(O)N(R°)2, -NR ºCO2R°, -NR°NR ºC(O)R°, -NR°NR ºC(O)N(R°)2,-NR°NR ºCO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2,-OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O) R°, -NR°SO2N(R°)2,-NR°SO2R°,-C(≥S)N(R°)2, -C(≥NH)-N(R°)2 o -(CH2)YNHC(O)R°, donde y es 0-4, cada Rº está seleccionado deforma independiente entre hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo oheterocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entrenitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo (Ph), -O(Ph) o -CH2 (Ph)-CH2(Ph), y donde cada sustituyente opcional en elgrupo alifático de Rº está seleccionado de forma independiente entre NH2, NH(C1-4 alifático), NH(C1-4 alifático)2halógeno, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), -O(haloC1-4 alifático) o halo C1-4alifático; y donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el anillo A están opcionalmentesustituidos en el átomo de carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático consustituyentes que están seleccionados entre el grupo indicado anteriormente para el carbono insaturado de ungrupo arilo o heteroarilo y ≥O, ≥S, ≥NNHR*, NN(R*)2, ≥N-, ≥NNHC(O)R*, ≥NNHCO2(alquilo), ≥NNHSO2(alquilo) o≥NR*, donde cada R* está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un alifático C1-6opcionalmente sustituido con sustituyentes en el grupo alifático de R* que están seleccionados entre NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático)-O(haloC1-4 alifático) o haloC1-4 alifático.

Compuestos de heteroarilo útiles como inhibidores de GSK-3

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de las proteínas quinasas, especialmente a la glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) , una serina/treonina quinasa y a Lck, un miembro de la familia Src de las proteínas quinasas. Las quinasas están implicadas en el cáncer, trastornos inmunes y enfermedades óseas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los inhibidores de la invención, y a métodos para utilizar dichas composiciones en el tratamiento y la prevención de diferentes trastornos, tales como trastornos autoinmunes, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (EM) esquizofrenia, artritis reumatoide y leucemia.

Antecedente de la invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha ayudado en los últimos años en gran medida a una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de enzimas que se ha sometido a un amplio estudio es la de las proteínas quinasas.

La proteína quinasa media la transducción de una señal intracelular. Esta acción se lleva a cabo mediante una transferencia de fosforilo desde un nucleósido de trifosfato a un aceptor de proteína que está implicado en una ruta de señalización. Existen numerosas quinasas y rutas mediante las cuales los estímulos extracelulares y otros estímulos provocan diversas respuestas que se desencadenan en el interior de la célula. Entre los ejemplos de dichos estímulos se incluyen las señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H2O2) , citoquinas (por ejemplo, interleuina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) , y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante del crecimiento de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) , y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por una proteína quinasa. Entre estas enfermedades se encuentran enfermedades autoinmunes,

enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. De acuerdo con ello, se ha hecho un importante esfuerzo en la química médica para encontrar inhibidores de proteínas quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína serina/treonina quinasa que comprende isoformas α y β codificadas cada una de ellas por genes diferentes [Coghlan y col., Chemistr y & Biology, 7, 793-803 (2000) ; Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000) ]. GSK-3 se ha implicado en diferentes enfermedades entre las que se incluye la diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como el trastorno depresivo maníaco y enfermedades neurodegenerativas, y la hipertrofia de los cardiomiocitos [véanse, por ejemplo, el

documento WO 99/65897; el documento WO 00/38675; Kaytor y Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000) ; Haq y col., J. Cell Biol., 151, 117-30 (2000) ; Eldar-Finkelman, Trends Mol. Med. 8.126-32 (2002) ]. Estas enfermedades pueden estar causadas por, o pueden ser el resultado de, el funcionamiento anómalo de determinadas rutas de señalización en las que GSK-3 desempeña un papel.

Se ha descubierto que GSK-3 fosforila y modula la actividad de numerosas proteínas reguladoras. Entre estas se incluyen la glicógeno sintasa, que es la enzima limitante de la velocidad necesaria en la síntesis del glicógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción génica de la β-catenina, el factor de inicio de la traducción e1F-2B, así como la ATP citrato liasa, axina, factor 1 del choque térmico, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPBα. Estas diferentes dianas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación,

diferenciación y desarrollo celular.

En una ruta mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la señalización inducida por la insulina conduce a la captación de la glucosa celular y a la síntesis de glicógeno. GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por la insulina en esta ruta. Normalmente, la presencia de insulina da lugar a la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y a la desactivación de la glicógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 da lugar a un aumento de la síntesis de glicógeno y a la captación de glucosa [Klein y col., PNAS, 93, 8455-9 (1996) ; Cross y col., Biochem. J., 303, 21-26 (1994) ; Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993) ; y Massillon y col, Biochem J. 299, 123-128 (1994) ; Cohen y Frame, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2, 769-76 (2001) ]. Sin embargo, cuando la respuesta a la insulina se ve afectada negativamente en un paciente diabético, la síntesis de glicógeno y 65 la captación de glucosa no consiguen aumentar a pesar de la presencia de niveles de insulina relativamente elevados en la sangre. Esto lleva a niveles de glucosa en sangre anormalmente altos con efectos agudos y crónicos que finalmente dan como resultado enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal y ceguera. En este tipo de pacientes, no consigue producirse la inhibición de GSK-3 inducida por insulina normal. También se ha demostrado que GSK-3 se expresa en exceso en pacientes con diabetes de tipo II [documento WO 00/38675]. Los inhibidores terapéuticos de GSK-3 son por tanto útiles para tratar pacientes diabéticos que padecen una respuesta a la insulina afectada de forma negativa.

La actividad de GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia del bien conocido péptido β-amiloide y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Los ovillos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada, donde Tau está fosforilada en sitios no habituales. Se ha 10 demostrado que GSK-3 fosforila estos sitios no habituales en modelos celulares y animales. Adicionalmente, se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 previene la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone y col., Curr. Biol., 4, 1077-86 (1994) ; y Brownlees y col, Neuroreport 8, 3251-55 (1997) ; Kaytor y Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000) ]. En ratones transgénicos que expresan GSK-3 en exceso, se ha observado un aumento significativo de la hiperfosforilación de Tau y neuronas con anomalías morfológicas [Lucas y col., EMBO J, 20:27-39 (2001) ]. La GSK3 activa se acumula en el citoplasma de neuronas pre-ovilladas, que pueden dar lugar a los ovillos neurofibrilares en los cerebros de los pacientes con EA [Pei y col., J Neuropathol Exp Neurol 58, 1010-19 (1999) ].Por lo tanto, se puede utilizar la inhibición de GSK-3 para ralentizar o detener la generación de ovillos neurofibrilares y tratar o reducir de este modo la gravedad de la enfermedad de Alzheimer.

Otro sustrato de GSK-3 es la β-catenina, que se degrada tras su fosforilación mediante GSK-3. Se ha notificado de una reducción en los niveles de β-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se ha asociado con otras enfermedades relacionadas con el aumento en la muerte de células neuronales [Zhong y col., Nature, 395, 698-702 (1998) ; Takashima y col., PNAS, 90, 7789-93 (1993) ; Pei y col., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997) ; y Smith y col., Bio-org. Med. Chem. 11, 635-639 (2001) ].

La actividad de GSK-3 también se ha asociado con el ictus [Wang y col., Brain Res, 859, 381-5 (2000) ; Sasaki y col., Neurol Res, 23, 588-92 (2001) ; Hashimoto y col., J. Biol. Chem, 2 de julio en prensa (2002) ].

Otra familia de proteínas quinasas de especial interés es la familia de quinasas Src. Estas quinasas están implicadas en el cáncer, disfunciones en el sistema inmune y enfermedades de remodelación ósea. Para revisiones generales, véase Thomas y Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence y Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan y Mizenina, Biochemistr y (Moscú) (2000) 65, 49; Boschelli y col., Drugs of the Future 2000, 25 (7) , 717, (2000) .

Los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula Ia o Ib:

o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en las que:

El Anillo A es un anillo de 5-7 miembros parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el Anillo A está opcionalmente condensado con un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente 10 insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el Anillo A están opcionalmente sustituidos en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo con halógeno, oxo, N3, -R°, -OR°, SR°, 1, 2-metilenodioxi, 1, 2-etilenodioxi, fenilo (Ph) , Ph sustituido con Ro, -O (Ph) , O- (Ph) sustituido con Ro, -CH2 (Ph) , -CH2 (Ph) sustituido con Ro, -CH2CH2 (Ph) , -CH2CH2 (Ph) sustituido con Rº, NO2, -CN, -N (R°) 2, -NR 15 ºC (O) R°, -NR ºC (O) N (R°) 2, -NR ºCO2R°, -NR°NR ºC (O) R°, -NR°NR ºC (O) N (R°) 2, -NR°NR ºCO2R°, -C (O) C (O) R°, -C (O) CH2C (O) R°, -CO2R°, -C (O) R°, -C (O) N (R°) 2, -OC (O) N (R°) 2, -S (O) 2R°, -SO2N (R°) 2, -S (O) R°, -NR°SO2N (R°) 2, -NR°SO2R°, -C (=S) N (R°) 2, -C (=NH) -N (R°) 2 o - (CH2) YNHC (O) R°, donde y es 0-4, cada Rº está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre 20 nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo (Ph) , -O (Ph) o -CH2 (Ph) -CH2 (Ph) , y donde cada sustituyente opcional en el grupo alifático de Rº está seleccionado de forma independiente entre NH2, NH (C1-4 alifático) , NH (C1-4 alifático) 2 halógeno, C1-4 alifático, OH, O (C1-4 alifático) , NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático) , -O (haloC1-4 alifático) o halo C1-4 alifático; y donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el anillo A están opcionalmente sustituidos en el átomo de carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático con 25 sustituyentes que están seleccionados entre el grupo indicado anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y =O, =S, =NNHR*, NN (R*) 2, =N-, =NNHC (O) R*, =NNHCO2 (alquilo) , =NNHSO2 (alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyentes en el grupo alifático de R* que están seleccionados entre NH2, NH (C14 alifático) , N (C1-4 alifático) , halógeno, C1-4 alifático, OH, O- (C1-4 alifático) , NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático)

O (haloC1-4 alifático) o haloC1-4 alifático;

R1 está seleccionado entre R o R2; R2 está seleccionado entre -SO2R, -SO2N (R) o, -CN, -C (O) R, -CO2R, o -CON (R) 2; R está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado

entre C1-6 alifático, un anillo de 3-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o bien:

dos R grupos unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados 40 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde el sustituyente opcional está seleccionado tal como se ha indicado anteriormente;

R3 está seleccionado entre T-CN o L-R; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida con un sustituyente opcional

que está seleccionado como se ha indicado anteriormente para los sustituyentes del átomo de carbono saturado del grupo alifático; y L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4, donde hasta dos unidades de metileno de L están opcional e independientemente sustituidas con, -S-, -NR-, -NRC (O) -, -NRC (O) NR-, -OC (O) NR-, -CO2-, -NRCO2-, -C (O) NR-, -SO2NR-, -NRSO2- o -NRSO2NR-;

con la condición de que dicho compuesto sea diferente de uno del grupo que consiste de:

4. [1- (4-Cloro-bencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-1) ; 4- (1-Prop-2-inil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-2) ; 4- (5-Metil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-3) ;

4-[1- (2-Cloro-6-fluoro-bencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-4) ;

ácido [2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-acético (I-5) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-acetamida (I-6) ; 4- (1-Propil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-7) ; 4-[1- (2, 6-Dicloro-bencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-8) ;

4- (1-Alil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-9) ; 4-[1- (4-Metil-bencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-10) ; 4- (1-Isopropil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-11) ; 4-[1- (2-Metil-bencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-12) ; [2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo (I-13) ; 4-[1- (1H-Tetrazol-5-ilmetil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-14) ; 4-[1- (2, 4-Diclorobencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-15) ; 4-[1- (3, 4-Dicloro-bencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-16) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N- (3, 4-dimetoxi-fenil) -acetamida (I--17) ; 4- (1H-Benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-18) ;

2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N- (3, 4-difluoro-fenil) -acetamida (I-19) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-ilmetil]-benzonitrilo (I--20) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N- (2-trifluorometil-fenil) -acetamida (I-21) ; 4-[1- (3-Bromo-bencil) -1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-22) ; 4-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-butironitrilo (I-23) ; 4- (1-Etil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-55) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N- (2-fluoro-fenil) -acetamida (I-61) ; 4- (1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (I-62) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N-bifenil-2-il-acetamida (I-63) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N- (2, 6-dimetil-fenil) -acetamida (I-64) ;

2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N-terc-butil-acetamida (I-65) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N- (3-fluoro-fenil) -acetamida (I-66) ; 2-[2- (4-Amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-1-il]-N- (2-fluoro-fenil) -acetamida (I-70) ; N-[4- (1-Etil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-il]-2, 2, 2-trifluoro-acetamida (I-72) ; N-[4- (1-Cianometil-1H-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-il]-acetamida (I-76) ; 2- (4-Amino-1, 2, 5-oxadiazol-3-il) -1H-bencimidazol-1-acetonitrilo; 2- (4-Amino-1, 2, 5-oxadiazol-3-il) -N- (2, 4-difluorofenil) -1H-bencimidazol-1-acetamida; 4-[1- (Ciclopropilmetil) -1H-bencimidazol-2-il-1, 2, 5-oxadiazol-3-amina; N-[4-[1- (Ciclopropilmetil) -1H-bencimidazol-2-il]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il]-acetamida; 4-[1- (2-Metilpropil) -1H-bencimidazol-2-il]-1, 2, 5-oxadiazol-3-amina;

4-[1- (Fenilmetil) -1H-bencimidazol-2-il-1, 2, 5-oxadiazol-3-amina; 2- (4-Amino-1, 2, 5-oxadiazol-3-il) -N-[4- (trifluorometoxi) fenil]-1H-bencimidazol-1-acetamida; Éster etílico del ácido 2- (4-amino-1, 2, 5-oxadiazol-3-il) -1H-bencimidazol-1-acético; N-[4-[1-