Inhibidores peptidomiméticos de proteasa.

Un compuesto de fórmula 1**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o un solvato de tal compuesto, o su sal, en la que:R0 es un enlace o difluorometileno;

R1 es hidrógeno, grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupoaromático opcionalmente sustituido;

R2 y R9 son cada uno independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclicoopcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido;

R3 y R5 son cada uno independientemente un metileno de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido yR7 es metileno de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido, metileno de grupo cíclico inferioropcionalmente sustituido

o (aril o heteroaril) metileno monocíclico opcionalmente sustituido;

cada uno de R4, R6, R8 y R10 es independientemente hidrógeno o grupo alifático opcionalmente sustituido;

es un azaheterociclilo monocíclico sustituido, en el que

el grupo azaheterociclilo monocíclico está sustituido a través de un grupo de unión por al menos unsustituyente seleccionado entre arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, aroílo o su análogo tioxo,heteroaroílo o su análogo tioxo, aroiloxi, heteroaroiloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilsulfonilo,heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, arildiazo, heteroarildiazo, Y1Y2N-,Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- o Y1Y2NSO2- en los que Y1, Y2 e Y3 son independientementehidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, e Y3 es alquilo, cicloalquilo arilo o heteroarilo, o cuando elsustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo,alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se aquí y el otro de Y1 eY2 es tal como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-,Y1Y2NC(O)NY3- o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros; y al menos unode Y1 e Y2 es arilo o heteroarilo, en el que dicho grupo de unión es -C(O)- o -OC(O)-,en el que:

(i) sustituyentes de grupo alifático significa arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi,heteroariloxi, acilo o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo,heteroaroílo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano,carboxi (ácido), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, sulfo, fosfono,alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo,

heteroarilsulfonilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo ohidroxiheteroarilo tal como 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo, alcoxicarbonilo,cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo,heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio,heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, metileno (H2C≥), oxo (O≥), tioxo (S≥), Y1Y2N-,Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2-, o Y3SO2NY1- en el que R2 es tal como sedefine aquí, Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, e Y3 es alquilo,cicloalquilo arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puedeser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo oheteroariloxicarbonilo, tal como se define aquí y el otro de Y' e Y2 es tal como se ha definidopreviamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- oY1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros.

Inhibidores peptidomiméticos de proteasa La presente invención se refiere a compuestos peptidomiméticos e intermedios de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos peptidomiméticos, y al uso de los compuestos peptidomiméticos o 5 composiciones de los mismos como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de serina proteasa, y más particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C ("HCV") . Los compuestos peptidomiméticos, como inhibidores de la proteasa NS3 de HCV, son particularmente útiles para interferir en el ciclo vital del virus de la hepatitis C y en el tratamiento o prevención de una infección por HCV o afecciones fisiológicas asociadas con la misma. La presente invención también se refiere a compuestos peptidomiméticos o composiciones 10 farmacéuticas, o kits y embalajes farmacéuticos para su uso en procedimientos de terapia de combinación para inhibir la replicación de HCV en células, o para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por HCV en pacientes. De acuerdo con la presente invención se incluyen como composiciones farmacéuticas aquellas que comprenden un inhibidor de la serina proteasa de HCV en combinación con un interferón que tiene actividad anti-HCV; un inhibidor de la serina proteasa de HCV en combinación con un compuesto, diferente a un interferón, que tiene actividad anti-HCV; o un inhibidor de la serina proteasa de HCV en combinación tanto con un interferón que tiene actividad anti-HCV como con un compuesto, diferente de un interferón, que tiene actividad anti-HCV. La presente invención se refiere adicionalmente a procedimientos estereoselectivos para preparar intermedios quirales bicicloprolinato útiles en la síntesis de los compuestos peptidomiméticos.

Antecedentes de la invención La infección por el HCV es un problema médico humano apremiante y ahora está reconocido como agente causante de la mayoría de los casos de hepatitis no A, no B.

Se cree que el HCV infecta de forma crónica al 3% de la población mundial [A. Alberti y col., "Natural Histor y of Hepatitis C, " J. Hepatology, 31, (Supl. 1) , 17-24 (1999) ]. Solamente en los Estados Unidos la tasa de infección es del 1, 8% o 3, 9 millones de personas [M.J. Alter, "Hepatitis C Virus Infection in the United States, " J. Hepatology, 31,

(Supl. 1) , 88-91 (1999) ]. De todos los pacientes infectados más del 70% desarrollan una infección crónica que se cree que es una causa principal de cirrosis y carcinoma hepatocelular. [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, "J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999) ].

La replicación del HCV incluye un gen que codifica una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q. L. Choo, y col., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2451-2455 (1991) ; N. 30 Kato y col., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with NonA, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9524-9528 (1990) ; A. Takamizawa y col., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol., 65, 1105-1113 (1991) ]. Las proteínas no estructurales (NS) del HCV se supone que proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS se obtienen por escisión proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager y col., "Nonstructural 35 Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, 3835-3844 (1993) ; A. Grakoui y col. "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Pro-teinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol., 67, 2832-2843 (1993) ; A. Grakoui y col., Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67, 1385-1395 (1993) ; L. Tomei y col., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, 4017-4026 (1993) ]. De hecho, se ha demostrado que los primeros 181 aminoácidos de NS3 (restos 1027-1207 de la poliproteína viral) contienen el dominio de serina proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios cadena abajo de la poliproteína de HCV [C. Lin y col., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, 8147-8157 (1994) ].

La proteína NS3 (NS3) de HCV contiene una actividad serina proteasa que ayuda al procesamiento en la mayoría de 45 las enzimas virales, y por tanto se considera esencial para la replicación e infectividad viral. La esencialidad de la proteasa NS3 se dedujo del hecho de que mutaciones en la proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla disminuyen la infectividad viral [T.J. Chambers y col., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8898-8902 (1990) ]. Más recientemente, se ha demostrado que mutaciones en sitio activo de la 50 proteasa NS3 de HCV podría eliminar completamente la infección por HCV en un modelo de chimpancé [C.M. Rice y col. "Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3'-nontranslated region are essential for virus replication in vivo." J. Virol., 74 (4) 2046-51 (2000) ]. La serina proteasa NS3 de HCV también se considera esencial para la replicación viral como tal y su cofactor asociado, NS4A, ayuda al procesamiento de todas las enzimas virales. Este procesamiento parece ser análogo al realizado por la aspartil proteasa del virus de la 55 inmunodeficiencia humana ("VIH") . Además, el uso demostrado de inhibidores de la proteasa de VIH como agentes antivirales potentes en el ser humano demuestra que interrumpir una fase de procesamiento de la proteína proteasa en el ciclo vital del virus provoca agentes terapéuticamente activos. Por consiguiente, la enzima proteasa es una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos.

Se han descritos varios inhibidores potenciales de proteasa de HCV. Las publicaciones PCT números WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO98/46630, WO 98/17679 y WO 97/43310, la patente de Estados Unidos Nº 5.990.276, M. Llinás-Brunet y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 17131718 (1998) , W. Han y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-713 (2000) , R. Dunsdon y col., Bioorg. Med. Chem.

Lett., 10, 1571-1579 (2000) , M. Llinás-Brunet y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267-2270 (2000) , y S. LaPlante y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271-2274 (2000) describen cada una inhibidores potenciales de proteasa NS3 de HCV. Desafortunadamente, no existen inhibidores de serina proteasa disponibles actualmente como agentes anti-HCV.

De hecho, no existen terapias anti-HCV excepto interferón-!, combinación interferón-!/ribavirina y más recientemente interferón-! pegilado. Las tasas de respuesta sostenida para las terapias de interferón-! e interferón!/ribavirina, sin embargo, tienden a ser bajas (<50%) y los efectos secundarios mostrados por las terapias tienden a ser significativos y severos [M.A. Walker, "Hepatitis C Virus: an Overview of Current Approaches and Progress, " DDT, 4, 518-529 (1999) ; D. Moradpour y col., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, " Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, 1199-1202 (1999) ; H.L.A. Janssen y col., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic

Viral Hepatitis, " J. Hepatol., 21, 241-243 (1994) ; y P.F. Renault y col., "Side effects of alpha interferon", Seminars in Liver Disease 9, 273-277, (1989) ]: Además, las terapias con interferón solamente inducen remisión a largo plazo en solamente una fracción (-25%) de los casos [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, 279-288 (1994) ]. Los problemas mencionados anteriormente con las terapias con interferón-! incluso han conducido al desarrollo y estudio clínico de compuestos pegilados de interferón-!

derivatizado como agentes terapéuticos mejorados anti-HCV.

En vista de la actual situación respecto a los agentes terapéuticos anti-HCV, está claro que existe la necesidad de terapias más eficaces y que se toleren mejor.

Además, la síntesis de compuestos peptidomiméticos complejos se ha visto impedida durante mucho tiempo por la naturaleza no estereoselectiva de la mayoría de los procesos orgánicos sintéticos. Se sabe bien que la actividad

terapéutica de los enantiómeros de compuestos peptidomiméticos varía ampliamente. Por lo tanto, es de gran beneficio proporcionar dichos procesos sintéticos estereoespecíficos.

Intentos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula 1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal compuesto, o su sal, en la que:

R0 es un enlace o difluorometileno; R1 es hidrógeno, grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido; R2 y R9 son cada uno independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido;

R3 y R5 son cada uno independientemente un metileno de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido y R7 es metileno de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido, metileno de grupo cíclico inferior opcionalmente sustituido o (aril o heteroaril) metileno monocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de R4, R6, R8 y R10 es independientemente hidrógeno o grupo alifático opcionalmente sustituido;

es un azaheterociclilo monocíclico sustituido, en el que el grupo azaheterociclilo monocíclico está sustituido a través de un grupo de unión por al menos un sustituyente seleccionado entre arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, aroílo o su análogo tioxo, heteroaroílo o su análogo tioxo, aroiloxi, heteroaroiloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilsulfonilo,

heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, arildiazo, heteroarildiazo, Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-en los que Y1, Y2 e Y3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, e Y3 es alquilo, cicloalquilo arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se aquí y el otro de Y1 e Y2 es tal como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros; y al menos uno de Y1 e Y2 es arilo o heteroarilo, en el que dicho grupo de unión es -C (O) -o -OC (O) -, en el que:

(i) sustituyentes de grupo alifático significa arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, heteroaroílo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , -C (O) -NHOH, -C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo,

heteroarilsulfonilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1, 2-diona, 3, 5-dioxo-1, 2, 4-oxadiazolidinilo o hidroxiheteroarilo tal como 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, metileno (H2C=) , oxo (O=) , tioxo (S=) , Y1Y2N-,

Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-, Y1Y2NSO2-, o Y3SO2NY1-en el que R2 es tal como se define aquí, Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, e Y3 es alquilo, cicloalquilo arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se define aquí y el otro de Y' e Y2 es tal como se ha definido 45 previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros;

(ii) sustituyentes de grupo de anillo significa arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi,

heteroariloxi, acilo o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, 50 heteroaroílo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano,

carboxi (ácido) , bioisóstero de ácido, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, en los que 5 Y1, Y2 e Y3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se define aquí y el otro de Y' e Y2 es tal como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo

de N a través del cual Y1 e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros, o cuando un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes de grupo de anillo" incluyen además, metileno (H2C=) , oxo (O=) y tioxo (S=) ;

(iii) arilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono;

(iv) cicloalquilo significa un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático de 3 a 10 átomos de carbono;

(v) cicloalquenilo significa un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático de 3 a 10 átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono;

(vi) ciclilo significa cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo;

(vii) heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono;

(viii) heterociclenilo significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbononitrógeno; y

(ix) heteroarilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono;

L es -C (O) -, -OC (O) -, -NR10C (O) -, -S (O) 2-o -NR10S (O) 2-; y n es 0 o 1; con la condición de que

cuando Esta sustituido entonces L es -OC (O) -y R9 es un grupo alifático opcionalmente sustituido; o al menos uno de R3, R5 y R7

es etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido y en el que el etileno está además opcionalmente sustituido con un sustituyente de grupo alifático; o R4 es un grupo alifático opcionalmente sustituido; cíclico es un sistema de anillo mono-o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono; un sistema 45 de anillo mono-o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; un sistema de anillo mono-o multicíclico saturado no aromático de 3 a 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo; o un sistema de anillo mono

o multicíclico saturado no aromático de 3 a 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono;

aromático es un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a 10 átomos de carbono, o un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 5 a 14 en el que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo; grupos alifáticos opcionalmente sustituidos son alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo alifático; grupos cíclicos opcionalmente sustituidos son grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupos aromáticos opcionalmente sustituidos son grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupos (1, 1-o 1, 2) cicloalquilenos opcionalmente sustituidos son grupos (1, 1-o 1, 2) cicloalquilenos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupos (1, 1-o 1, 2) heterociclileno opcionalmente sustituidos son grupos (1, 1-o 1, 2) heterociclileno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R0 es un enlace.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R0 es difluorometileno.

4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R1 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R1 es hidrógeno o alquilo inferior.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R1 es hidrógeno.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R2 es un grupo alifático inferior opcionalmente sustituido o grupo monocíclico opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R2 es carboximetilo, 1-carboxi-2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-ciclohexitetilo, 1-feniletilo, but-2-ilo, 1-pirid-4-iletilo, propen-3-ilo o 3-metilbut-2-ilo.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R3 es metileno (de alquilo o alquenilo inferior) opcionalmente halosustituido.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R3 es propilmetileno, 2, 2difluoroetilmetileno, 2, 2, 2-trifluorometileno o propen-3-ilmetileno;

12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que R3 es propilmetileno o 2, 2-difluoroetilmetileno.

13. Un compuesto de la reivindicación 12 en el que R3 es propilmetileno.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que R4 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R4 es hidrógeno.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en el que R5 es metileno (de alquilo o alquenilo inferior) opcionalmente (fenil-, carboxi-, carboxamido-o alcoxicarbonil) sustituido.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que R5 es metilmetileno, isopropilmetileno, t-butilmetileno, but-2-ilmetileno, butilmetileno, bencilmetileno, 3-metilbutilmetileno, 2-metilpropilmetileno, carboximetilmetileno, carboxamidometilmetileno, benciloxicarbonilmetilmetileno, benciloxicarbonilpropilmetileno o fenilpropen-3-ilmetileno.

18. Un compuesto de la reivindicación 17 en el que R5 es isopropilmetileno o t-butilmetileno.

19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que R6 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en el que R6 es hidrógeno o alquilo inferior.

21. Un compuesto de la reivindicación 20 en el que R6 es hidrógeno.

22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en el que R7 es alquilmetileno inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilmetileno inferior opcionalmente sustituido o fenilmetileno opcionalmente sustituido.

23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en el que R7 es metilmetileno, isopropilmetileno, n-propilmetileno, fenilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclopentilmetileno, t-butilmetileno, s-butilmetileno, ciclohexilmetilmetileno, o fenilmetilmetileno.

24. Un compuesto de la reivindicación 23 en el que R7 es isopropilmetileno, ciclohexilmetileno, ciclopentilmetileno, tbutilmetileno o s-butilmetileno.

25. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en el que cada uno de R3, R5, y R7 es metileno monosustituido.

26. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en el que R3 es metileno monosustituido y tiene una configuración (S) en el carbono unido al resto -C (O) -R0-C (O) -NR1R2.

27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en el que R8 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

28. Un compuesto de la reivindicación 27 en el que R8 es hidrógeno o alquilo inferior.

29. Un compuesto de la reivindicación 28 en el que R8 es hidrógeno.

30. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es un grupo alifático inferior opcionalmente sustituido o grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido.

31. Un compuesto de la reivindicación 30 en el que R9 es alquilo inferior opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.

32. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 en el que R9 es alquilo inferior opcionalmente (carboxi-, (alquilo inferior) SO2NH-, (alquilo inferior) HNCO-, hidroxi-, fenil-, heteroaril-, o (alquilo inferior) OC (O) NH-) sustituido, o heteroalilo monocíclico opcionalmente sustituido.

33. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es alquilo inferior sustituido con (mono-o di-) MeOC (O) NH-.

34. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es alquilo inferior (carboxi-, (alquilo inferior) HNCO-o tetrazolil) sustituido.

35. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es 3-carboxipropilo, 2-tetrazol-5ilpropilo, 3- (N-metilcarboxamido) propilo o 3-carboxi-2, 2-dimetilpropilo.

36. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es 3-carboxipropilo, 2-tetrazol-5ilpropilo o 3- (N-metilcarboxamido) propilo.

37. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es alquilo inferior opcionalmente sustituido.

38. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es 1-hidroxi-2-feniletilo, isopropilo o t-butilo.

39. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es isopropilo o t-butilo.

40. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en

41. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en el que R9 es pirazinilo.

42. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 en el que R10 es hidrógeno o grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

43. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 en el que R10 es hidrógeno o alquilo inferior.

44. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 en el que R10 es hidrógeno.

45. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en el que

como un azaheterociclilo monocíclico sustituido es pirrolidinilo sustituido.

46. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en el que

como un azaheterociclilo monocíclico sustituido es opcionalmente sustituido o opcionalmente sustituido, 10 en el que Ar es R2 que comprende un resto aromático.

47. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en el que como un azaheterociclilo monocíclico sustituido es opcionalmente sustituido.

48. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en el que es o

49. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 en el que el resto -C (O) -N (R4) -R3C (O) R0C (O) NR2R1 unido a

está unido a un carbono α con respecto al átomo de nitrógeno.

50. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 en el que L es -C (O) -o -OC (O) -.

51. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 en el que n es 0. 10 52. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 en el que n es 1.

53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal compuesto, su sal.

54. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de las reivindicaciones 1 a 53 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

55. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, un interferón que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

56. La composición farmacéutica de la reivindicación 55, que comprende adicionalmente un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, en la que dicho compuesto es diferente a un interferón.

57. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho compuesto es diferente a un interferón.

58. La composición farmacéutica de la reivindicación 56, en la que dicho compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, dicho interferón, y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C están presentes cada uno en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad farmacéuticamente eficaz subclínica, y una combinación de las mismas.

59. La composición farmacéutica de la reivindicación 58, en la que dicho interferón se selecciona entre el grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo que consiste en interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares tipo 1, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

60. Un procedimiento para inhibir la proteasa de HCV que comprende poner en contacto la proteasa con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53.

61. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que padece una infección por HCV o afecciones fisiológicas relacionadas con la infección, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53.

62. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que padece una infección por HCV o afecciones fisiológicas relacionadas con la infección, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de otro agente terapéutico anti-HCV.

63. El compuesto para su uso de la reivindicación 62, en el que el agente terapéutico anti-HCV es interferón o interferón derivatizado.

64. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una infección por hepatitis C en un paciente que lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 y un interferón que tiene actividad antivirus de la hepatitis C.

65. El compuesto para su uso de la reivindicación 64, en el que dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de dicha combinación comprende adicionalmente un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

66. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 y un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

67. El compuesto para su uso de la reivindicación 65, en el que dicho compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, dicho interferón, y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C están presente cada uno en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad farmacéuticamente eficaz subclínica, y una combinación de las mismas.

68. El compuesto para su uso de la reivindicación 67, en el que dicho interferón se selecciona entre el grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo que consiste en interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares tipo 1, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

69. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 en combinación con un interferón que tiene actividad antivirus de la hepatitis C para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite.

70. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 en combinación con un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

71. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 en combinación con un interferón que tiene actividad antivirus de la hepatitis C y un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo necesite, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

72. El uso de acuerdo con la reivindicación 71, en el que dicho compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, dicho interferón, y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C están presentes cada uno en dicho medicamento en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad farmacéuticamente eficaz subclínica, y una combinación de las mismas.

73. El uso de acuerdo con la reivindicación 72, en el que dicho interferón se selecciona entre el grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo que consiste en interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares tipo 1, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

74. Un kit o embalaje farmacéutico, que comprende una pluralidad de recipientes diferentes, en el que al menos uno de dichos recipientes contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 y al menos otro de dichos recipientes contiene un interferón que tiene actividad antivirus de la hepatitis C.

75. Un kit o embalaje farmacéutico, que comprende una pluralidad de recipientes diferentes, en el que al menos uno de dichos recipientes contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 y al menos otro de dichos recipientes contiene un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

76. Un kit o embalaje farmacéutico, que comprende una pluralidad de recipientes diferentes, en el que al menos uno de dichos recipientes contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, al menos otro de dichos recipientes contiene un interferón que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, y al menos otro de dichos

recipientes contiene un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

77. El kit o embalaje farmacéutico de la reivindicación 76, en el que dicho compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, dicho interferón, y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C están

presentes cada uno en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad farmacéuticamente eficaz subclínica, y una combinación de las mismas.

78. El kit o embalaje farmacéutico de la reivindicación 77, en el que dicho interferón se selecciona entre el grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo que consiste en interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares tipo 1, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

79. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 para su uso en un procedimiento para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula, un compuesto 15 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, y un interferón que tiene actividad antivirus de la hepatitis C.

80. El compuesto para su uso de la reivindicación 79, que comprende adicionalmente poner en contacto dicha célula y un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

81. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 para su uso en un procedimiento para inhibir la

replicación del virus de la hepatitis C en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula, un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, y un compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C, en el que dicho compuesto es diferente a un interferón.

82. El compuesto para su uso de la reivindicación 79, en el que dicho compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, dicho interferón, y dicho compuesto que tiene actividad de la hepatitis C están presentes cada uno en una cantidad seleccionada entre el grupo que consiste en una cantidad farmacéuticamente eficaz, una cantidad farmacéuticamente eficaz subclínica, y una combinación de las mismas.

83. El compuesto para su uso de la reivindicación 82, en el que dicho interferón se selecciona entre el grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, interferón linfoblastoide, e interferón tau; y dicho compuesto que tiene actividad antivirus de la hepatitis C se selecciona entre el grupo que consiste en interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares tipo 1, ARN bicatenario, ARN bicatenario en complejo con tobramicina, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosin.

5. monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

84. Un compuesto de fórmula 24

en la que:

es ciclopentilo; R" es -CO2R13; R12 es un producto de adición de derivado de glicinimida imínica seleccionado entre el grupo de fórmulas en la que: R14 es -CO2R16, -CN;

o -CONR15R15; R15 es un grupo alifático; R16 es un grupo protector de ácido, arilo, o grupo alifático; R17 es arilo, grupo alifático,

o R18 es hidrógeno, alquilo, o alquiltio; o arilo; R17 y R18 tomados junto con el carbono al que R17 y R18 están unidos forman

es una fase sólida; y R13 es un grupo protector de ácido o grupo alifático.

85. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 84 en el que R11 es -CO2R13.

86. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 84 en el que R13 es un grupo alifático.

87. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 84 a 86 en el que R13 es un grupo alquilo.

88. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 84 a 87 en el que R13 es alquilo inferior.

89. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 84 a 88 en el que R13 es metilo.

90. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 84 a 89 en el que R12 es en el que:

R14 es -CONR15R15, -CN;

o -CO2R16; 10 R15 es un grupo alifático; R16 es un grupo protector de ácido, arilo, o grupo alifático; R17 es arilo, grupo alifático,

R18 es hidrógeno, alquilo, o alquiltio; o arilo; R17 y R18 tomados junto con el carbono al que R17 y R18 están unidos

o y

es una fase sólida.

91. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 90 en el que R14 es -CO2R16.

92. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 90 o 91 en el que R16 es alifático.

93. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 90 a 92 en el que R16 es alquilo.

94. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 90 a 93 en el que R16 es alquilo inferior.

95. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 90 a 94 en el que R16 es t-Bu.

96. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 90 a 95 en el que R17 es arilo. 10 97. Un compuesto de cualquier de las reivindicaciones 90 a 96 en el que R17 es fenilo.

98. Un compuesto de cualquier de las reivindicaciones 90 a 97 en el que R18 es arilo.

99. Un compuesto de cualquier de las reivindicaciones 90 a 98 en el que R18 es fenilo.

100. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural:

en la que:

R1 es hidrógeno, grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido; R2 y R9 son cada uno independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido;

R3, R5 y R7 son cada uno independientemente metanodiílo o etanodiílo, sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido y en el que el metanodiílo o etanodiílo está además opcionalmente sustituido con un sustituyente de grupo alifático; R4, R6, R8 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o grupo alifático opcionalmente sustituido;

es azaheterociclilo monocíclico sustituido; L es -C (O) -, -OC (O) -, -NR10C (O) -, -S (O) 2-o -NR10S (O) 2-; y n es 0 o 1, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de un compuesto de este tipo, su sal, con la condición 30 de que cuando Está sustituido 5

entonces L es -OC (O) -y R9 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, o al menos uno de R3, R5 y R7 es metanodiílo o etanodiílo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido y en el que el metanodiílo o etanodiílo está además opcionalmente sustituido con un sustituyente de grupo alifático, o R4 es un grupo alifático opcionalmente sustituido.

101. Un compuesto de la reivindicación 100 en el que:

grupos alifáticos opcionalmente sustituidos son alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo alifático; grupos cíclicos opcionalmente sustituidos son grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupos aromáticos opcionalmente sustituidos son grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupos (1, 1-o 1, 2) cicloalquilenos opcionalmente sustituidos son grupos (1, 1-o 1, 2) cicloalquilenos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo; grupos (1, 1-o 1, 2) heterociclileno opcionalmente sustituidos son grupos (1, 1-o 1, 2) heterociclileno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo de anillo;

como azaheterociclilo monocíclico sustituido es un grupo azaheterociclilo monocíclico sustituido directamente o a través de un grupo de unión por al menos un sustituyente seleccionado entre arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, aroílo o su análogo tio, heteroarilo o su análogo tioxo, aroiloxi, heteroaroiloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, arildiazo, heteroarildiazo, Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-en los que al menos uno de Y' e Y2 es arilo o heteroarilo, en el que dicho grupo de unión se selecciona entre el grupo que consiste en -C (O) -, -OC (O) -, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquenilo inferior, -O-, -S-, -C (O) C (O) -, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR80-, en el que R80 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heteroarilo; azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido es un grupo azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de grupo de anillo; azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido es un grupo azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de grupo de anillo; en el que:

sustituyentes de grupo alifático significa arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, heteroaroílo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , -C (O) -NHOH, -C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1, 2diona, 3, 5-dioxo-1, 2, 4-oxadiazolidinilo o hidroxiheteroarilo tal como 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1metilpirazolilo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, metileno (H2C=) , oxo (O=) , tioxo (S=) , Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-, Y1Y2NSO2-, o Y3SO2NY1-en el que R2 es tal como se define aquí, Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, e Y3 es alquilo, cicloalquilo arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se define aquí y el otro de Y1 e Y2 es tal como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros; sustituyentes de grupo de anillo significa arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, heteroaroílo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , bioisóstero de ácido, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, en el que Y1, Y2 e Y3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y' e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se define aquí y el otro de Y1 e Y2 es tal como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros, o cuando un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes de grupo de anillo" incluyen además, metileno (H2C=) , oxo (O=) y tioxo (S=) ; arilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono; cicloalquilo significa un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo significa un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático de 3 a 10 átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono; ciclilo significa cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono; heterociclenilo significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno; y heteroarilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono.

102. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 101 en el que R2 es 1-carboxi-2-feniletilo, ciclopropilo, carboximetilo, ciclobutilo, 1-feniletilo, but-2-ilo, 1-pirid-4-iletilo, o propen-3-ilo.

103. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 102 en el que R3 es metanodiílo de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

104. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 103 en el que R3 es metanodiílo de grupo (alquilo

o alquenilo inferior) opcionalmente halosustituido.

105. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 104 en el que R3 es propilmetanodiílo, 2, 2difluoroetilmetanodiílo, 2, 2, 2-trifluorometanodiílo o propen-3-ilmetanodiílo; R3 más preferente es propilmetanodiílo, 2, 2-difluoroetilmetanodiílo.

106. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 105 en el que R5 es metanodiílo de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido.

107. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 106 en el que R5 es metanodiílo (de alquilo o alquenilo inferior) opcionalmente (fenil-, carboxi-, carboxamido-o alcoxicarbonil) sustituido.

108. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 107 en el que R5 es metilmetanodiílo, isopropilmetanodiílo, t-butilmetanodiílo, but-2-ilmetanodiílo, butilmetanodiílo, bencilmetanodiílo, 3metilbutilmetanodiílo, 2-metilpropilmetanodiílo, carboximetilmetanodiílo, carboxamidometilmetanodiílo, benciloxicarbonilmetil-metanodiílo, benciloxicarbonilpropilmetanodiílo, fenilpropen-3-ilmetanodiílo.

109. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 108 en el que R7 es metanodiílo de grupo alifático inferior opcionalmente sustituido o metanodiílo de grupo cíclico inferior opcionalmente sustituido.

110. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 109 en el que R7 es alquilmetanodiílo inferior opcionalmente sustituido o cicloalquilmetanodiílo inferior opcionalmente sustituido.

111. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 110 en el que R7 es isopropilmetanodiílo o ciclohexilmetanodiílo.

112. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 111 en el que R9 es alquilo inferior opcionalmente (carboxi-, (alquilo inferior) HNCO-, hidroxi, fenilo o heteroaril) sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.

113. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 112 en el que R9 es isopropilo o t-butilo.

114. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 113 en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en:

115. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 100 a 114 en el que

como un azaheterociclilo monocíclico sustituido está

opcionalmente sustituido, o opcionalmente sustituido, en el que Ar es R2 que comprende un sustituyente/resto aromático.

116. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

117. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que:

R0 es un enlace; R1 es hidrógeno;

R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático; o cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico; R3 y R5 son cada uno independientemente metileno opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático; R4, R6, R8 y R10 son hidrógeno;

R7 es metileno sustituido con cicloalquilo, alquilo inferior o arilo; o (1, 1-o 1.2-) cicloalquenilo opcionalmente sustituido con cicloalquilo, alquilo inferior o arilo; R9 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo alifático; o heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico;

o heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico;

es azaheterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes de grupo cíclico; y L es -C (O) -, -OC (O) -.

118. Un compuesto de la reivindicación 117 en el que:

sustituyentes de grupo alifático significa arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, heteroaroílo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , -C (O) -NHOH, -C (O) -CH2OH, -C (O) -CH2SH, -C (O) -NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1, 2-diona, 3, 5-dioxo-1, 2, 4-oxadiazolidinilo o hidroxiheteroarilo tal como 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, metileno (H2C=) , oxo (O=) , tioxo (S=) , Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-, Y1Y2NSO2-, o Y3SO2NY1-en el que R2 es tal como se define aquí, Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, e Y3 es alquilo, cicloalquilo arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se define aquí y el otro de Y1 e Y2 es tal como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros; sustituyentes de grupo de anillo significa arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo o su análogo tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo tioxo, aroílo o su análogo tioxo, heteroaroílo o su análogo tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , bioisóstero de ácido, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, Y1Y2N-, Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, en el que Y1, Y2 e Y3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, o cuando el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y' e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroílo, heteroaroílo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, tal como se define aquí y el otro de Y1 e Y2 es tal como se ha definido previamente, o cuando el sustituyente es Y1Y2NC (O) -, Y1Y2NC (O) O-, Y1Y2NC (O) NY3-o Y1Y2NSO2-, Y1 e Y2 también pueden tomarse junto con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 están unidos para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros, o cuando un sistema de anillo está saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes de grupo de anillo" incluyen además, metileno (H2C=) , oxo (O=) y tioxo (S=) ; arilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono; cicloalquilo significa un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo significa un sistema de anillo mono-o multicíclico, no aromático de 3 a 10 átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono; ciclilo significa cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo; heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono; y heteroarilo significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son hetero-elemento o elementos distintos de carbono.

119. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de un compuesto de este tipo, su sal.

120. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 117 o 118 en el que el grupo alifático opcionalmente sustituido, grupo cíclico opcionalmente sustituido o grupo aromático opcionalmente sustituido de R9 5 está sustituido con al menos un sustituyente de heteroarilo.

121. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 117 o 118 en el que el grupo aromático opcionalmente sustituido de R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido.

122. Un compuesto de la reivindicación 120 en el que el grupo alifático opcionalmente sustituido de R9 es alquilheteroarilo opcionalmente sustituido.