Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

Ht es**Fórmula**

donde cualquier carbono sustituible de Ht está independiente y opcionalmente sustituido con -R10;

el anillo D es un cicloalifático o heterociclilo de 3 a 10 miembros; donde dicho heterociclilo contiene 1 a 2heteroátomos elegidos entre O, N o S; y donde el cicloalifático o heterociclilo está independiente y opcionalmentesustituido con 1 a 5 -R5; el anillo D está enlazado a la pirimidina a través de un átomo de carbono;

Z1 es N, CH o CR10;

RX es H, halo o C1-6alquilo, donde el alquilo está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos elegidosentre halo, -CN y -OR;

RY es H, halo, C1-6alquilo o un anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos elegidos entreO, N o S; donde dicho RY está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 4 halo, CN, OR o C1-6alquilo;

cada R10 se elige independientemente entre C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, halo, OR, C(≥O)R, CO2R, COCOR, NO2, CN,S(O)R, SO2R, SR, N(R4)2, CON(R4)2, SO2N(R4)2, OC(≥O)R, N(R4) COR o N(R4)CO2R;

cada R4 se elige independientemente entre H, C1-6alquilo o haloC1-6alquilo;

cada R5 se elige independientemente entre halo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo; y

cada R se elige independientemente entre H, C1-6 alquilo o haloC1-6 alquilo;

siempre que el compuesto no sea**Fórmula**

Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de las proteínas cinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen los compuestos de la invención y las composiciones para utilizar en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también proporciona procesos para preparar los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una proteína serina/treonina cinasa compuesta de las isoformas a y º que cada una es codificada por genes distintos [Coghlan et al., Chemistr y & Biology 2000, 7, 793-803; y Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 2000 10, 508-514]]. Las proteínas cinasas, particularmente GSK-3, han sido implicadas en varias enfermedades, trastornos y afecciones, como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, el accidente cerebrovascular, la leucocitopenia dependiente de antineoplásicos y la hipertrofia cardíaca. [Solicitudes

PCT Nº: WO 99/65897 y WO 00/38675; Haq et al., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130; Hirotani et al, Circulation Research 101, 2007, pp. 1164-1174].

La inhibición de GSK-3 es el enfoque deseado para el tratamiento de estas enfermedades, trastornos y afecciones. En la hipertrofia cardíaca, la GSK-3 activa puede ser importante para inhibir la hipertrofia. Sin embargo, bloquear a GSK-3 parece ser importante para proteger de la apoptosis a miocitos cardíacos hipertróficos. [Haq et al., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130; Hirotani et al, Circulation Research 101, 2007, pp. 1164-1174].

GSK-3 regula múltiples efectores sucesivos asociados a diversas vías de señalización. Estas proteínas incluyen la glucógeno sintasa, que es una enzima limitante de la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción de genes de º-catenina, el factor de iniciación de la traducción elF2B, así como ATP citrato liasa , axina, factor de choque térmico-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB y CEPBa. Estos diversos objetivos de las proteínas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celulares.

En una vía mediada por GSK-3 que es importante para el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la absorción de glucosa celular y la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta vía, GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina causa inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 deriva en mayor síntesis de glucógeno y absorción de glucosa [Klein et al., PNAS 1996, 93, 8455-8459; Cross et al., Biochem. J.

1994, 303, 21-26) ; Cohen, Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555-567; y Massillon et al., Biochem J. 1994, 299, 123128]. Sin embargo, en un paciente diabético, donde la respuesta a la insulina está alterada, la síntesis de glucógeno y la absorción de glucosa no aumentan a pesar de la presencia de concentraciones sanguíneas de insulina relativamente altas. Esto produce una glucemia anormalmente alta con efectos agudos y a largo plazo que en última instancia pueden provocar enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal y ceguera. En dichos pacientes, no se 45 produce la inhibición normal de GSK-3 inducida por insulina. También se ha informado que en pacientes con diabetes tipo II, GSK-3 se sobreexpresa [véase, solicitud PCT: WO 00/38675]. Los inhibidores terapéuticos de GSK3 son por lo tanto potencialmente útiles para el tratamiento de pacientes diabéticos que sufren de una alteración en la respuesta a la insulina.

La actividad de GSK-3 se asocia a la enfermedad de Alzheimer. Las características distintivas de esta enfermedad son las placas extracelulares formadas por agregados de péptidos º-amiloides y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares a través de la proteína tau.

Se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 reduce los péptidos º-amiloides en un modelo animal de la 55 enfermedad de Alzheimer. Véanse las páginas 435, 438. Phiel et. otros, Nature 423, 435-439 (2003) . Ratones con sobreexpresión de la proteína precursora del amiloide (APP) tratados con litio (un inhibidor de GSK-3a) durante un período de tres semanas mostraron una disminución mayor del 50% en los niveles tisulares de péptido º-amiloide.

Los ovillos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada, donde Tau está fosforilada en sitios anómalos. Se 60 sabe que GSK-3 fosforila estos sitios anómalos en modelos celulares y animales. Los ratones transgénicos condicionales que sobreexpresan GSK-3 desarrollan aspectos de la enfermedad de Alzheimer que incluyen hiperfosforilación de tau, apoptosis neuronal y déficit de aprendizaje espacial. La desactivación de GSK-3 en estos ratones restaura el comportamiento normal, reduce la hiperfosforilación de Tau y la apoptosis neuronal. (Engel T et al., J Neuro Sci, 2006, 26, 5083-5090 y Lucas et al, EMBO J, 2001, 20, 27-39) También se demostró que los inhibidores de GSK-3 evitan la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone et al., Current Biology 1994, 4, 1077-86; y Brownlees et al., Neuroreport 1997, 8, 3251-55].

Se ha dado a conocer en la bibliografía a GSK-3 como blanco para la psicosis y los trastornos del estado de ánimo,

como la esquizofrenia y la enfermedad bipolar, respectivamente. Se identificó deficiencia de haplotipo AKT en un subconjunto de pacientes esquizofrénicos que se correlacionó con una mayor actividad de GSK-3. La inactivación de un solo alelo de GSK-3º produjo atenuación de la hiperactividad en respuesta a la anfetamina en un modelo de comportamiento de manía.

Se ha demostrado que varios fármacos antipsicóticos y estabilizadores del ánimo utilizados para tratar a pacientes tanto esquizofrénicos como bipolares inhiben la GSK-3 (Emamian et al, Nat Genet, 2004, 36, 131-137; Obrien et al, J Neurosci, 2004, 24, 6791-6798; Beaulieu et al, PNAS, 2004, 101, 5099-5104; Li et al Int J Neuropsychopharmacol, 2006, pp 1-13; Gould TD, Expert Opin Ther Targets, 2006, 10, 377-392) . Además, una patente reciente, U.S. 2004/0039007 describe inhibidores de GSK-3 que tienen efectos antiesquizofrénicos y ansiolíticos en modelos de comportamiento compatibles en ratón.

La actividad de GSK-3 se asocia a accidente cerebrovascular. Wang et al demostraron que IGF-1 (factor de crecimiento de insulina-1) , un conocido inhibidor de GSK-3, redujo el tamaño del infarto en cerebros de ratas después de obstrucción transitoria de la arteria cerebral media (MCAO) , un modelo para el accidente cerebrovascular en ratas. [wang et al., Brain Res 2000, 859, 381-5; Sasaki et al., Neurol Res 2001, 23, 588-92; Hashimoto et al., J. Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991]. US 2004/0039007 describe el efecto de los inhibidores de GSK-3 en MCAO, un modelo de accidente cerebrovascular en ratas. Estos inhibidores de GSK-3 redujeron significativamente el daño isquémico del músculo estriado y redujeron la formación de edema en ratas. Además, la ratas "demostraron una marcada mejoría en la función neurológica durante el transcurso del experimento."

U.S. 2003/073687 da a conocer compuestos eficaces como inhibidores de proteínas cinasas, en particular de las proteínas cinasas Aurora-2 y GSK-3. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades como cáncer, diabetes y enfermedad de Alzheimer. WO 2004/013140 da a conocer compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteínas cinasas, como GSK-3. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de diversos trastornos como diabetes y enfermedad de Alzheimer.

Por todas las razones antedichas, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de las proteínas cinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que fueran útiles como inhibidores de GSK-3, especialmente teniendo en cuenta los tratamientos inadecuados de los que se dispone en la actualidad para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.

Resumen de la invención Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas cinasas GSK-3.

Estos compuestos son representados por la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde las variables son las definidas en este documento.

Estos compuestos tienen una selectividad sorprendente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

Ht es donde cualquier carbono sustituible de Ht está independiente y opcionalmente sustituido con -R10;

el anillo D es un cicloalifático o heterociclilo de 3 a 10 miembros; donde dicho heterociclilo contiene 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N o S; y donde el cicloalifático o heterociclilo está independiente y opcionalmente sustituido con 1 .

5. R5; el anillo D está enlazado a la pirimidina a través de un átomo de carbono; Z1 es N, CH o CR10; RX es H, halo o C1-6alquilo, donde el alquilo está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos elegidos entre halo, -CN y -OR; RY es H, halo, C1-6alquilo o un anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N o S; donde dicho RY está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 4 halo, CN, OR o C1-6alquilo; cada R10 se elige independientemente entre C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, halo, OR, C (=O) R, CO2R, COCOR, NO2, CN, S (O) R, SO2R, SR, N (R4) 2, CON (R4) 2, SO2N (R4) 2, OC (=O) R, N (R4) COR o N (R4) CO2R;

cada R4 se elige independientemente entre H, C1-6alquilo o haloC1-6alquilo; cada R5 se elige independientemente entre halo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo; y cada R se elige independientemente entre H, C1-6 alquilo o haloC1-6 alquilo;

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Ht Es

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R10 es halo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde R10 es fluoro. 5

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Z1 es CR10, o donde Z1 es N.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Rx es H o C1-6alquilo, donde el

alquilo está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 5 halo. 10

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde Rx es H o C1-4alquilo, donde el alquilo está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 5 halo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde el alquilo es metilo, etilo, ciclopropilo 15 o isopropilo, donde cada alquilo está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 5 halo.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde halo es fluoro.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde RY es H, halo o C1-6alquilo. 20

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde RY es metilo.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde RY es un heterociclilo de 5 a 6

miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N o S. 25

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde RY es un heterociclilo de 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O o N.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, donde dicho heterociclilo es morfolinilo, 30 piperidinilo o piperazinilo.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el anillo D es un cicloalifático o heterociclilo de 5 a 10 miembros.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el anillo D es un cicloalifático de 5 a 7 miembros.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el anillo D es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el anillo D es un heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 heteroátomo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, donde el anillo D es un heterociclilo de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno. 45

20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, donde R5 es halo o C1-6alquilo.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde RY es H, F, Br, I, C1-6alquilo o un anillo heterociclilo de 5

a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N o S; donde dicho RY está independiente y 50 opcionalmente sustituido con 1 a 4 halo, CN, OR o C1-6alquilo.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde RY es H, C1-6alquilo o un anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N o S; donde dicho RY está independiente y opcionalmente sustituido con 1 a 4 halo, CN, OR o C1-6alquilo.

23. El compuesto de la reivindicación 1 elegido entre los siguientes:

24. Una composición que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un

portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 5

25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, que contiene además un medicamento elegido entre un antineoplásico o un antiproliferativo, un antiinflamatorio, un inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un fármaco para tratar enfermedades cardiovasculares, un fármaco para tratar la diabetes o un fármaco para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

26. Un método para inhibir la actividad de GSK-3 en una muestra biológica ex vivo o in vitro con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una composición de acuerdo con la

reivindicación 24, destinados al tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre diabetes, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, leucocitopenia y artritis reumatoide; accidente cerebrovascular, lesión de médula ósea, lesión cerebral traumática, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o neuropatía diabética; o destinados al tratamiento de un accidente cerebrovascular después de que se produjo la isquemia; o destinados a la recuperación post accidente cerebrovascular.

28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una composición de acuerdo con la reivindicación 24, para usar de acuerdo con la reivindicación 27, que contiene un medicamento adicional elegido entre los fármacos para tratar la diabetes, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia asociada a SIDA, el trastorno bipolar, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig) , la esclerosis múltiple (MS) , la esquizofrenia, la leucocitopenia, el accidente cerebrovascular y la artritis reumatoide; donde: dicho medicamento adicional se puede usar junto con dicha composición como una única forma farmacéutica o por

separado de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple.

29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una composición de acuerdo con la reivindicación 24, para usar de acuerdo con la reivindicación 27 en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre accidente cerebrovascular, lesión de médula ósea, lesión cerebral traumática, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y neuropatía diabética, que contiene un medicamento adicional elegido entre los fármacos para tratar una lesión de médula ósea, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o la neuropatía diabética.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una composición de acuerdo con la reivindicación 24, para usar de acuerdo con la reivindicación 27 en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre accidente cerebrovascular, lesión de médula ósea, lesión cerebral traumática, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o neuropatía diabética; o para usar en el tratamiento del accidente cerebrovascular después de que se produjo la isquemia; o para usar en la recuperación post accidente cerebrovascular; para usar en combinación con fisioterapia.

31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, destinado a incrementar la ramificación axonal y dendrítica de las células neuronales; incrementar la neurogénesis en las células neuronales; incrementar la 15 angiogénesis en las células neuronales; o incrementar la plasticidad de las células neuronales.