Procesos.

Proceso de purificación del compuesto de Fórmula 4, que comprende:

**Fórmula**

a) disolver el compuesto de Fórmula 4 en un disolvente orgánico para obtener una solución del compuesto deFórmula 4,

b) añadir un ácido a la solución del compuesto de Fórmula 4, y

c) concentrar la solución del compuesto de Fórmula 4 para obtener el compuesto en una forma sólida.

Procesos

Campo de la invención La presente invención se refiere a procesos para la preparación de inhibidores de proteasa, en particular, inhibidores de serina proteasa.

Antecedentes de la invención La infección por el virus de la hepatitis C ("VHC") es un problema médico humano apremiante. Se reconoce al VHC como el agente causal de la mayoría de casos de hepatitis no A y no B, con una sero-prevalencia humana estimada de un 3 % a nivel mundial (A. Alberti et al., "Natural Histor y of Hepatitis C”, J Hepatology, 31 (Suppl. 1) , pp. 17-24 15 (1999) ) . Solamente en los Estados Unidos de América pueden estar infectados casi cuatro millones de individuos.

(M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994) ; M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States”, J. Hepatology, 31 (Suppl. 1) , pp. 88-91 (1999) ) .

Después de la primera exposición al VHC, solamente alrededor de un 20 % de los individuos infectados desarrollan hepatitis aguda clínica mientras que los demás parecen resolver la infección espontáneamente. En casi un 70 % de los casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que puede persistir durante décadas. (S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994) ; D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C”, J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999) ) . La infección crónica prolongada puede dar como resultado inflamación hepática recurrente y que empeora progresivamente, lo que a menudo conduce a patologías más graves tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular. (M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994) ; I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990) ) . Desafortunadamente, no existen tratamientos claramente eficaces para debilitar el desarrollo de la VHC crónica.

En un documento de Patente WO 02/18369 se desvelan compuestos que se describen como inhibidores de la proteasa, y en particular inhibidores de serina proteasa, útiles en el tratamiento de infecciones por VHC. También se desvelan en esta misma publicación procesos y compuestos intermedios para la preparación de estos compuestos,

que conducen a la racemización de ciertos centros estéricos de carbono. Véanse, por ejemplo, las páginas 223-22. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de procesos económicos para la preparación de estos compuestos.

El documento de Patente WO 02/18369 A2 describe el compuesto

El compuesto se purifica por cromatografía. BERGMEIER S C ET AL, TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUB-LISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 55, Nº 26, 25 de junio de 1999, p. 8025-8038, describe la síntesis de análogos de prolina bicíclicos usando una reacción del cicloadición [3+2] aziridina-alilsilano intramolecular convencional.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un proceso de purificación del compuesto de Fórmula 4.

que comprende:

a) disolver el compuesto de Fórmula 4 en un disolvente orgánico para obtener una solución del compuesto de Fórmula 4, b) añadir un ácido a la solución de los compuestos de Fórmula 4, y c) concentrar la solución del compuesto de Fórmula 4 para obtener el compuesto en una forma sólida.

De acuerdo con una realización preferente de la invención el disolvente orgánico es cloruro de metileno, y el ácido es ácido acético.

Se describen procesos y compuestos intermedios para la producción de un derivado bicíclico de pirrolidina de Fórmula 1, que es útil para la producción de inhibidores de proteasa. 15

En la Fórmula 1, R3 es un grupo protector de ácido que se puede retirar en condiciones ácidas, básicas, o de hidrogenación. En condiciones ácidas, R3 es, por ejemplo, t-butilo; en condiciones básicas, R3 es, por ejemplo, 20 metilo o etilo; en condiciones de hidrogenación, R3 es, por ejemplo, bencilo.

Además se describen procesos y compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de Fórmula 2, que también es útil en la producción de inhibidores de la proteasa.

En la Fórmula 2,

R4 es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R’4 es H, un alifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y R’5 es un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R’4 y R’5 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo cicloalifático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido.

Los procesos y compuestos intermedios que se describen en el presente documento también son útiles para un proceso de preparación de un compuesto inhibidor de proteasa de Fórmula 3 que se muestra a continuación.

Por referencia a la Fórmula 3,

R1 es RW-, P2-, P3-L2-P2-, o P4-L3-P3-L2-P2-; P2- es P3-L2-P2 es P4-L3-P3-L2-P2 es W es un enlace, -CO-, -O-CO-, -NRx-, -NRx-CO-, -O- o -S-; T es -C (O) -, -O-C (O) -, -NHC (O) -, -C (O) C (O) - o -SO2-; R es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales,

excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el Grupo J, en el que el Grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, e hidroxi;

R6 es un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido, en el que cada anillo de heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre - O-, -S- o -NRx-; cada uno de R7 y R7’ es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido; o R7 y R7’, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 a 7 miembros; o R7 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, un arilo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido, o un arilo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido, en el que cada anillo de heterociclo o de arilo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -S- o -NRx-; o cuando R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo, R7 y el sistema de anillos formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillos condensado bicíclico de 8 a 14 miembros opcionalmente sustituido, en el que el sistema de anillos condensado bicíclico puede estar condensado además con un fenilo opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillos condensado tricíclico de 10 a 16 miembros opcionalmente sustituido;

R8 es H o un grupo protector; RX

es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo; R2 es - (NH-CR4’R5’-C... [Seguir leyendo]

1. Proceso de purificación del compuesto de Fórmula 4, que comprende:

a) disolver el compuesto de Fórmula 4 en un disolvente orgánico para obtener una solución del compuesto de Fórmula 4, b) añadir un ácido a la solución del compuesto de Fórmula 4, y c) concentrar la solución del compuesto de Fórmula 4 para obtener el compuesto en una forma sólida.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico es cloruro de metileno, y el ácido es ácido acético.