Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas.

Un compuesto de fórmula I-a

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

Q es 2,6-pirimidilo; en la que Q está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones de JQ;

R1 es -(alifático C1-2)p-R4, en la que cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J;

R2 es -(alifático C1-2)d-R5, en la que R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J;

R3 es halógeno, -CN, -NO2 o -(U)m-X, en la que U es un alifático C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por GU y en la que U está opcionalmente sustituido con 1-4 JU; X es H, halógeno, CN, NO2, S(O)R, SO2R, haloalifático C1-4 o un grupo seleccionado entre alifático C1-6, un cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 JX; GU es -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, - C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, - NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, - NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-;

R4 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, - NC(=O)CH3 o OH;

R5 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, - NC(=O)CH3 o OH;

JQ es halógeno, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 o-(Vn)-(haloalifático C1-4), en la que JQ 20 no es H;

V es un alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por GV, en el que GV se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), - NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, - NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-, or-SO2-; y en la que V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV ;

R" es H, o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R", en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R" está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R" opcionalmente sustituido está opcional e independientemente sustituido con 1-6 apariciones de JR;

R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de JR3;

cada uno de JV, JU, JX y JR se selecciona independientemente entre halógeno, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', - (Ln)-OR', -(Ln)-(cicloalifático C3-10), -(Ln)-(arilo C6-10), -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(Ln)-(heterociclilo de 5- 10 miembros), oxo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, - COR', -COH, -OC(O)R' o -NC(O)R'; o dos grupos JV, JU, JX o JR, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R' JV, JU, JX y JR 40 está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; es H o alifático C1-6; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, en el que dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, - CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*, en los que R* es H o alifático C1-6;

L es un alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH-, -NR645 -, -O-, -S-, - CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O- , -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, - OC(O)NH-, -OC (O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- o -SO2-;

R6 se selecciona entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R650 , en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo 3-8 miembros;

J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, alifático C1-2 sin sustituir; dos J, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=O;

cada uno de m, n, d y p es independientemente 0 ó 1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/019711.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WANG, JIAN, GREEN, JEREMY, WANNAMAKER, MARION, W., BEMIS, GUY, W., BETHIEL, RANDY, S., FARMER, LUC, J., SALITURO, FRANCESCO G., ARNOST, MICHAEL J., PIERCE,ALBERT C, LEDEBOER,MARK,W, WANG,TIANSHENG, COME,Jon,H, MARTINEZ-BOTELLA,Gabriel, MARHEFKA,Craig, STEWART,Michelle.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2380795_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de Janus quinasas (JAK) y de proteínas serina/treonina quinasas formadoras de enrollamientos en espiral asociadas a Rho (ROCK) . La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y el uso de las composiciones en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan una función crítica en la señalización de citocinas. Los sustratos cadena abajo de la familia de quinasas JAK incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT) . La JAK3 se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunitarias anómalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes, tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiples así como tumores sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas. La JAK2 se ha implicado en trastornos mieloproliferativos, que incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinófila crónica, síndrome hipereosinófilo y mastocitosis sistémica.

La familia de las proteínas serina/treonina quinasa formadoras de enrollamientos en espiral asociada a Rho (ROCK) son efectoras de la Rho GTPasa pequeña relacionada con Ras. La familia ROCK incluye p160ROCK (ROCK-1) , ROKα/Rho-quinasa/ROCK-II, la proteína quinasa PKN y la citrón y citrón quinasa. ROCK se ha implicado en diversas enfermedades y trastornos que incluyen hipertensión, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, asma bronquial, disfunción eréctil, glaucoma, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, hipertrofia miocárdica, tumor maligno, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endotelial, enfermedad de Crohn y colitis, crecimiento neurítico, Enfermedad de Raynaud, angina de pecho, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca y fibrosis perivascular.

Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteínas quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que fuesen útiles como inhibidores de la familia de quinasas JAK y familia de quinasas ROCK. El documento WO 2005/013986 A1 describe derivados piridilpirrol activos como inhibidores de quinasa y útiles, en terapia, en el tratamiento de enfermedades asociadas con una actividad mal regulada de la proteína quinasa, similares a cáncer. El documento WO 01/02369 A2 describe compuestos indazol y composiciones farmacéuticas para modular y/o inhibir la actividad de proteínas quinasas. Los compuestos son capaces de mediar la transducción de señal de la tirosina quinasa y por lo tanto de modular y/o inhibir la proliferación celular no deseada. El documento WO 01181345 A1 describe compuestos amida aromáticos que presentan un potente efecto inhibidor sobre la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-35β) . El documento WO 2004/099205 A1 describe compuestos azaindol como inhibidores de quinasa. El documento WO 03/000688 A1 describe azaindoles fisiológicamente activos que poseen la capacidad de inhibir quinasas.

Sumario de la invención Actualmente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención y las composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, son eficaces como inhibidores de proteínas quinasas, particularmente la familia de quinasas JAK y la familia de quinasas ROCK. Estos compuestos poseen la fórmula general I-a.

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2, R3 y Q son como se define más adelante. 5

Estos compuestos, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento o disminución de la gravedad de una diversidad de trastornos, que incluyen alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, tumores sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas, trastornos mieloproliferativos, hipertensión, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, asma bronquial, disfunción eréctil, glaucoma, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, hipertrofia miocárdica, tumor maligno, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endotelial, enfermedad de Crohn y colitis, crecimiento neurítico, Enfermedad de Raynaud, angina de pecho, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca y fibrosis perivascular.

Los compuestos que proporciona la presente invención también son útiles para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.

Descripción detallada de la invención Definiciones y terminología general Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique otra cosa. Para los propósitos de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistr y and Physics, 75ª Ed. 1994. Además, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistr y ", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistr y ", 5ª Ed., Smith, M.B. y March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se ha ilustrado de forma generalmente, o como se ilustran mediante las clases, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyentes especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyentes seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición.

Como se describe en el presente documento, cuando la expresión "opcionalmente sustituido" precede a una lista, dicha expresión se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores en esa lista. Si un radical sustituyente o estructura no se identifica o define como "opcionalmente sustituido", el radical sustituyente o estructura está sin sustituir. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo C1-3 opcionalmente sustituido o fenilo; X puede ser alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. De forma análoga, si la expresión "opcionalmente sustituido" sigue a una lista, dicha expresión también se refiere a todos los grupos sustituible de la lista anterior a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo: si X es halógeno, alquilo C1-3 o fenilo, en el que X está opcionalmente sustituido con JX, entonces ambos alquilo C1-3 y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con JX. Como es evidente para un experto en la materia, grupos tales como H, halógeno, NO2, CN, NH2, OH u OCF3 no podrían incluirse puestos que no son grupos sustituibles.

Las combinaciones de sustituyentes previstos por la presente invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, preferiblemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuestos químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 º C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

La expresión... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I-a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2, 6-pirimidilo; en la que Q está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones de JQ; R1 es - (alifático C1-2) p-R4, en la que cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R2 es - (alifático C1-2) d-R5, en la que R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R3 es halógeno, -CN, -NO2 o - (U) m-X, en la que U es un alifático C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por GU y en la que U está opcionalmente sustituido con 1-4 JU; X es H, halógeno, CN, NO2, S (O) R, SO2R, haloalifático C1-4 o un grupo seleccionado entre alifático C1-6, un cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 JX; GU es -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC (O) -, -C (O) CO-, -C (O) -, -C (O) NH-, -C (O) NR-, -C (=N-CN) -, -NHCO-, -NRCO-, -NHC (O) O-, -NRC (O) O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, NHC (O) NH-, -NRC (O) NH-, -NHC (O) NR-, -NRC (O) NR, -OC (O) NH-, -OC (O) NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-; R4 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) CH3, -NC (=O) CH3 o OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) CH3, -NC (=O) CH3 o OH; JQ es halógeno, OCF3, - (Vn) -R", - (Vn) -CN, - (Vn) -NO2 o- (Vn) - (haloalifático C1-4) , en la que JQ no es H; V es un alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por GV, en el que GV se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC (O) -, -C (O) CO-, -C (O) -, -C (O) NH-, -C (O) NR-, -C (=N-CN) , -NHCO-, -NRCO-, -NHC (O) O-, -NRC (O) O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC (O) NH-, -NRC (O) NH-, NHC (O) NR-, -NRC (O) NR, -OC (O) NH-, -OC (O) NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-, or-SO2-; y en la que V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV; R" es H, o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R", en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R" está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R" opcionalmente sustituido está opcional e independientemente sustituido con 1-6 apariciones de JR; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de JR; cada uno de JV, JU, JX y JR se selecciona independientemente entre halógeno, L, - (Ln) -R', - (Ln) -N (R') 2, - (Ln) -SR', (Ln) -OR', - (Ln) - (cicloalifático C3-10) , - (Ln) - (arilo C6-10) , - (Ln) - (heteroarilo de 5-10 miembros) , - (Ln) - (heterociclilo de 510 miembros) , oxo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, - (Ln) -NO2, - (Ln) -CN, - (Ln) -OH, - (Ln) -CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC (O) R' o -NC (O) R'; o dos grupos JV, JU, JX o JR, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R' JV, JU, JX y JR está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; es H o alifático C1-6; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, en el que dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*, en los que R* es H o alifático C1-6; L es un alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -CO2-, -OC (O) -, -C (O) CO-, -C (O) -, -C (O) NH-, -C (O) NR6-, -C (=N-CN) , -NHCO-, -NR6CO-, -NHC (O) O-, -NR6C (O) O, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC (O) NH-, -NR6C (O) NH-, -NHC (O) NR6-, -NR6C (O) NR6, -OC (O) NH-, -OC (O) NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- o -SO2-; R6 se selecciona entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo 3-8 miembros;

J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, alifático C1-2 sin sustituir; dos J, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=O; cada uno de m, n, d y p es independientemente 0 ó 1.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 0.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 u OH.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es H, halógeno o CF3.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es H.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que d es 0.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 u OH.

8 .El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R2 es H, halógeno o CF3.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R2 es H.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son H.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0 y R3 es H, halógeno, -CN, - NO2 o X.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R3 es H, halógeno o alifático C1-3.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R3 es H o Cl.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 1 y U es un alifático C1-3 opcionalmente sustituido, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas 0-2 grupos GU.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que GU se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -CO2-, OC (O) - o -C (O) -.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que X se selecciona entre H, alifático C1-6, halógeno, CN, NO2, S (O) 0-2R o haloalquilo C1-4.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es H, alquilo C1-6 o halógeno.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X es H o Cl.

19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en el que R1 y R2 son H.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R3 es H o Cl.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre H, Cl, Br, F, -CN, - COOH, -COOMe, -NH2, -N (R') 2, -NO2, -OR', -CON (R') 2, -COOR', -OH, -SR', -C (R') 2OR', -N (R') COR', -N (R') C (O) OR', -SO2NH2, -SO2N (R') 2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-C4, alquiloxi C1-C4 o -C≡-C-alifático C1-C4.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R3 se selecciona entre H, Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR', -CON (Me) 2, -CH2OH, -NO2, -NH2 o un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R3 se selecciona entre Cl, -Br, -CN o un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R3 es Cl.

25. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

2. 24, en el que R1 y R2 son H.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JU se selecciona entre halógeno, CN, NO2, haloalquilo C1-2, OH, alquilo C1-3, -O- (alquilo C1-2) , NH2, -NH- (alquilo C1-2) , -N (alquil C1-2) 2, -O- (haloalquilo C1-2) u oxo.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JX se selecciona entre halógeno, CN, NO2, haloalquilo C1-2, OH, alquilo C1-3, -O- (alquilo C1-2) , NH2, -NH- (alquilo C1-2) , -N (alquil C1-2) 2, -O- (haloalquilo C1-2) u oxo.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son H y R3 es H, halógeno o alifático C1-6.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada aparición de JQ se selecciona

independientemente entre R", -CH2R", halógeno, CN, NO2, -COR", -COR8R", -N (R') R", -CH2N (R') R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -C (O) OR", -NR'COR", -NR'COR8R", -NR'COOR", -NR'COOR8R", -CON (R') R", -CON (R') R8R", -SO2N (R') R", -SO2N (R') R8R", -CON (R') R8N (R') R", -OR8OR", -OR8N (R') R", -NR'CH (R8) R", -NR'CH (R8) C (O) OR", -N (R') R8R", -N (R') R8R", -N (R') R8N (R') R", -N (R') R8OR", -NR'CH (R8) R", -NR'CH2C (O) N (R') R" o NR'CH (R8) C (O) N (R') R", en el que R8 es H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JV.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que cada aparición de JQ se selecciona independientemente entre R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N (R') R", -CH2N (R') R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR'COR", -NR'COCH2R", -NR'CO (CH2) 2R", -NR'COOR", -CON (R') R", -SO2N (R') R", -CONR' (CH2) 2N (R') R", -CONR (CH2) 3N (R') R", -CONR' (CH2) 4N (R') R", -O (CH2) 2OR", O (CH2) 3OR", O (CH2) 4OR", -O (CH2) 2N (R') R", 10 O (CH2) 3N (R') R", -O (CH2) 4N (R') R", -NR'CH (CH2OR8) R", -NR'CH (CH2CH2OR8) R", -NR'CH (CH3) R", NR'CH (CF3) R", -NR'CH (CH3) C (O) OR", -NR'CH (CF3) C (O) OR", -NR' (CH2) R", -NR' (CH2) 2R", -NR' (CH2) 3R", -NR' (CH2) 4R", NR' (CH2) N (R') R", -NR' (CH2) 2N (R') R", -NR' (CH2) 3N (R') R", -NR' (CH2) 4N (R') R", -NR' (CH2) OR", -NR' (CH2) 2OR", -NR' (CH2) 3OR", -NR' (CH2) 4OR", -NR'CH (CH2CH3) R", -NR'CH2C (O) N (R') R", -NR'CH (CH3) C (O) N (R') R", NR'CH (CF3) C (O) N (R') R", -NR'CH (CH2CH3) C (O) N (R') R", -NR'CH (CH (CH3) 2) C (O) N (R') R",

15 NR'CH (C (CH3) 3) C (O) N (R') R", -NR'CH (CH2CH (CH3) 2) C (O) N (R') R", -NR'CH (CH2OR8) C (O) N (R') R" o NR'CH (CH2CH2N (Me) 2) C (O) N (R') R".

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta seis apariciones de R7, o R" es un anillo seleccionado entre:

o dos aparición de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre:

en los que y es 0, 1, 2 ó 3, y cada aparición de R7 es independientemente R', -CH2R', halógeno, CH2CH, CN, NO2, N (R') 2, -CH2N (R') 2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', - COOR', -COR', -NR9COR', -NR9COOR', -CON (R') 2, -SO2N (R') 2, -NR9SO2R', -CONR9CH2) 2N (R9) R', -CONR9 (CH2) , N (R9) R', -CONR9 (CH2) 4N (R9) R', -O (CH2) 2OR', O (CH2) 3OR', O (CH2) 4OR', -O (CH2) 2N (R9) R', -O (CH2) 3N (R9) R', -O (CH2) 4NO9) R', -NR9CH (CH2OH) R', -NR9CH (CH2CH2OH) R', NR9 (CH2) R', -NR9 (CH2) 2R', -NR9 (CH2) 3R', -NR9 (CH2) 4R', -NR9 (CH2) N (R9) R', -NR9 (CH2) 2N (R9) R', -NR9 (CH2) 3N (R9) R', NR9 (CH2) 4N (R9) R', -NR9 (CH2) OR', -NR9 (CH2) 2OR', - NR9 (CH2) 3OR' o -NR9 (CH2) 4OR'; en los que R9 es H o R6.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JQ es H, halógeno, OCF3, R", CN, NO2 o haloalifático C1-4.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JQ es -V-R", -V-CN, -V-NO2 o -V- (haloalifático C1-4) .

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que V es alquilo C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están reemplazadas con Gv, en el que Gv se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, - CO2-, -OC (O) -, -C (O) -, -C (O) NH-, -C (O) NR-, -NHCO- o -NRCO-.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que V es un alquilo C1-6, en el que cero unidades de metileno están reemplazadas por Gv.

36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que V es CH2.

37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que V está sustituido con 2 grupos JV; en el que

a) Jv es alquilo C1-3 o b) dos grupos Jv, junto con la unidad de metileno a la que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.

38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que una unidad de metileno está reemplazada por Gv.

39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en el que V es un alquilo C1, en el que una unidad de metileno está reemplazada por Gv.

40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que Gv está unido directamente a R".

41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que Jv se selecciona entre halógeno, NH2, NO2, CN, OH, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, -O- (alquilo C1-3) , -NH- (alquil C1-3) , -N (alquil C1-3) 2, -C (=O) O (alquil C1-3) , -C (=O) OH, -C (=O) (alquilo C1-3) , -C (=O) H, -OC (=O) (alquilo C1-3) , -NC (=O) (alquilo C1-3) u oxo.

42. Un compuesto seleccionado entre

43. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

44. La composición de acuerdo con la reivindicación 43, que adicionalmente comprende un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunodeficiencia.

45. Un procedimiento para inhibir in vitro la actividad de la ROCK quinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42 o con una composición que comprende dicho compuesto.

46. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para inhibir, en un paciente, la actividad de la ROCK quinasa.

47. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para tratar o disminuir, en un paciente, la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno seleccionado de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno sicótico, un trastorno autoinmune, una afección asociada con trasplante de órgano, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunológicamente mediado, una enfermedad viral o un trastorno óseo.

48. El uso de la reivindicación 47, para el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad, afección o trastorno que comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente adicional terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente antisicótico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunodeficiencia, en el que:

dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que va a tratarse; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una sola forma de dosificación o por separado, como parte de una forma de dosificación múltiple, de dicha composición.

49. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 47 ó 48, en el que dicha enfermedad, afección o trastorno es alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis múltiple (EM) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, reperfusión/isquemia, ictus, calvicie, cáncer, hepatomegalia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, cardiomegalia, fibrosis quística, enfermedades virales, enfermedades autoinmunes, restenosis, soriasis, inflamación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, trastornos de circulación periférica, parto prematuro, ateroesclerosis, vasoespasmo, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, retinopatía, glaucoma, disfunción eréctil (DE) , SIDA, osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis, crecimiento neurítico o enfermedad de Raynaud.

50. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 47 ó 48, en el que la enfermedad, afección o trastorno es hipertensión, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, asma bronquial, parto prematuro, disfunción eréctil, glaucoma, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, hipertrofia miocárdica, tumor maligno, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endotelial, enfermedad de Crohn, colitis, crecimiento neurítico, enfermedad de Raynaud, angina de pecho, enfermedad de Alzheimer, hiperplasia prostática benigna, hipertrofia cardiaca, fibrosis perivascular o aterosclerosis.

51. El uso de la reivindicación 50, en el que dicha enfermedad, afección o trastorno es aterosclerosis, hipertensión, disfunción eréctil (DE) , reperfusión/isquemia, ictus, vasoespamo cerebral, vasoespasmo coronario, hipertrofia cardiaca o glaucoma.

52. Un procedimiento para inhibir in vitro la actividad de la JAK quinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42 o con una composición que comprenda dicho compuesto.

53. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para inhibir, en un paciente, la actividad de la JAK quinasa.

54. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución, en un paciente, de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad autoinmune, una afección asociada con trasplante de órgano, un trastorno inflamatorio, una enfermedad mieloproliferativa o un trastorno mediado inmunológicamente.

55. El uso de la reivindicación 54, para el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad o afección que comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunodeficiencia en el que:

dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que va a tratarse; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición.

56. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54 ó 55, en el que la enfermedad o trastorno son reacciones alérgicas o de hipersensibilidad tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (EM) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, ictus, calvicie, rechazo por trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, tumores sólidos y hematológicos, leucemia o linfomas.

57. El uso de acuerdo con el cualquiera de las reivindicaciones 54 ó 55, en el que la enfermedad o trastorno es un trastorno mieloproliferativo seleccionado del grupo que consiste en policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinófila crónica, síndrome hipereosinófilo y mastocitosis sistémica.

58. El uso de acuerdo con la reivindicación 56, en el que dicha enfermedad o trastorno es asma o rechazo de trasplante.

 

Patentes similares o relacionadas:

Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos, del 20 de Febrero de 2019, de Neupharma, Inc: Un compuesto de Formula I**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrogeno, ciano, halo, alcoxi opcionalmente […]

Novedosos compuestos moduladores de FXR (NR1H4), del 20 de Febrero de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un compuesto de acuerdo con la siguiente Formula , un enantiomero, un diastereomero, un tautomero, un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo**Fórmula** […]

Nuevos derivados de imidazolidin-2,4-diona, del 20 de Febrero de 2019, de IPSEN PHARMA S.A.S: Un compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que, R1 es -CN, -SO2(alquilo C1-C6) o -SO2(cicloalquilo C1-C6); R2 es -CF3 o un átomo de halógeno; […]

Derivados de taxano solubles en agua y sus usos, del 20 de Febrero de 2019, de Jiangsu Nhwaluokang Pharmaceutical Research and Development Co., Ltd: Un derivado de taxano soluble en agua de fórmula general (I-1), (I-2) o (I-3): **Fórmula** en donde, R1 es H o metilo; R2 es H, metilo […]

Composición que comprende dos anticuerpos genomanipulados para que tengan una función efectora reducida e incrementada, del 20 de Febrero de 2019, de ROCHE GLYCART AG: Una combinación de (a) un inmunoconjugado que comprende un primer anticuerpo genomanipulado para que tenga una función efectora reducida y un resto efector, y (b) un segundo […]

Inhibidores de PRMT5 y sus usos, del 20 de Febrero de 2019, de Epizyme, Inc: Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde representa un enlace simple o doble; R1 es hidrógeno, […]

Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células, del 20 de Febrero de 2019, de Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd: Un enlazador hidrofílico de fórmula (I).**Fórmula** en la que: Y representa un grupo funcional que permite la reacción con un agente de unión a la […]

Composición inductora de CTL, del 20 de Febrero de 2019, de BrightPath Biotherapeutics Co., Ltd: Una composición inductora de linfocito T citotóxico que comprende un péptido en donde el péptido es SART3-302 (SEQ ID NO: 9), para su uso en el tratamiento […]

Otras patentes de VERTEX PHARMACEUTICALS, INC.