Compuestos de espiroazaindol como inhibidores de HIF propilhidroxilasa.

Un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

**Fórmula**

en la que

A es un heterociclo que tiene al menos un heteroátomo X, o es hidrógeno;

X se selecciona de N, O y S;

B es un carbociclo o un heterociclo;

al menos uno de D, E, G, y J es nitrógeno;

p es 0 o 1;

R1, R2, R15 y R16 se seleccionan de forma independiente de i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4, opcionalmente sustituidocon un hidroxi, -SH, -NH2 o -CO2H; iii) trifluorometilo; iv) 2,2,2-trifluoroetilo; y v) -CO2H;

R3, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, F, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O(alquiloC1-C4), -(alquil C0-C6)2NC(O)-, -(alquil C0-C6)C(O)NH(alquil C0-C6), -(alquil C0-C6)C(O)O(alquilo C0-C6), -(alquilC0-C6)arilo, -(alquil C0-C6)C (O)arilo, -(alquil C0-C6)C(O)heteroarilo y -(alquil C0-C6)heteroarilo, donde cada uno dearilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente dehalo, alquilo C1-C6, -O(alquilo C1-C6) y ciano;

R3 y R4 unidos al mismo átomo de carbono forman juntos un grupo oxo o completan un anillo cicloalquilo C3-C6, oR3 y R4 unidos a un átomo de carbono adyacente completan juntos un anillo cicloalquilo C3-C6, oR3 y R4 unidos a átomos de carbono no adyacentes representan alquileno C1-C2;

R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, halo, alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, NH2, N(alquilo C1-C6)2, NO2, CN, N3, -OH, -O(alquilo C1-C6)opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -O-arilo,aril-S(O)0-2-, (alquil C0-C6)S(O)0-2(alquileno C0-C6)-, (alquil C0-C6)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, (alquil C4-C6)C(O)-, (alquilC0-C6)OC(O)(alquileno C0-C6)-, (alquil C0-C6)O(alquileno C1-C6)-, (alquil C0-C6)C(O)1-2(alquileno C0-C6)-, (alquilC0-C6)2NC(O)-, (alquil C0-C6)OC(O)NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, donde cada uno de arilo,aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos, R17, R18 y R19,seleccionados de forma independiente de halo, alquilo C1-C6, -O(alquilo C1-C6) y ciano; donde dos cualesquiera deR12, R13, R14, R17, R18 y R19 junto con los átomos del sistema de anillo, B, forman un anillo de 5 a 8 miembros.

Compuestos de espiroazaindol como inhibidores de HIF propilhidroxilasa

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El insuficiente aporte de oxígeno a las células o tejidos está asociado con anemia, que se define como una deficiencia en la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, e isquemia, en la que se provocan restricciones en el riego sanguíneo por una constricción o un bloqueo de los vasos sanguíneos. La anemia puede estar causada por la pérdida de glóbulos rojos (hemorragia) , destrucción excesiva de glóbulos rojos (hemolisis) o deficiencias en la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos a partir de precursores encontrados en la médula ósea) . Los síntomas de anemia pueden incluir debilidad, mareo, fatiga, palidez, deterioro de la función cognitiva y una reducción general en la calidad

de vida. La anemia crónica y/o severa puede conducir a la exacerbación de la isquemia de miocardio, cerebral o periférica y a insuficiencia cardíaca. La isquemia se define como una escasez absoluta o relativa de oxígeno que llega a un tejido u órgano y puede originarse por trastornos tales como aterosclerosis, diabetes, tromboembolia, hipotensión y similares. El corazón, el cerebro y el riñón son especialmente sensibles al estrés isquémico provocado por un reducido riego sanguíneo.

El tratamiento farmacológico primario para la anemia es la administración de alguna variante de eritropoyetina humana recombinante (EPO) . Para anemias asociadas a enfermedad renal, anemia inducida por quimioterapia, anemia producida por tratamiento contra el VIH o anemia debida a pérdida de peso, la EPO recombinante se administra para potenciar el suministro de la hormona, corregir la escasez de glóbulos rojos y aumentar la capacidad de transporte de oxígeno por la sangre. El tratamiento sustitutivo con EPO no siempre es suficiente para estimular una óptima eritropoyesis (por ejemplo, en pacientes con deficiencias en el procesado del hierro) y tiene riesgos asociados.

El factor inducible por hipoxia (HIF) se ha identificado como un regulador primario de la respuesta celular a un bajo contenido en oxígeno. El HIF es un factor de transcripción génico heterodimérico que consiste en una α-subunidad muy regulada (HIF-α) y una β-subunidad expresada constitutivamente (HIF-β, también conocido como ARNT, o transportador nuclear del receptor de aril hidrocarburos) . Se ha informado que genes dianas del HIF están asociados con diversos aspectos de la eritropoyesis (por ejemplo, eritropoyetina (EPO) y receptor de EPO) , glucolisis y angiogénesis (por ejemplo, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) ) . Los genes de proteínas implicadas en la absorción, transporte y uso del hierro, así como la síntesis de hemo también son dianas del HIF.

Bajo una oxigenación normal, el HIF-α es un sustrato en una reacción con oxígeno molecular, que está catalizada por una familia de enzimas dioxigenasa dependientes de hierro (II) , de 2-cetoglutarato y de ascorbato denominadas PHD-1 30 (EGLN2, u homólogo 2 de "egg laying abnormal 9", PHD2 (EGLN1) y PHD3 (EGLN3) . Los residuos prolina de HIF-α están hidroxilados (por ejemplo, Pro-402 y Pro-564 de HIF-1α) y el producto resultante es una diana de la proteína supresora de tumores von-Hippel Lindau, un componente de un complejo multiproteina de la ligasa E3 de ubiquitina implicado en la ubiquitinación de proteínas. En condiciones de baja oxigenación, la reacción de hidroxilación de HIF-α es menos eficiente y el HIF-α está disponible para dimerizarse con HIF-β. Los dímeros de HIF se desplazan al núcleo celular en el que se unen al elemento potenciador sensible a la hipoxia de los genes diana del HIF.

Se sabe que los niveles celulares de HIF aumentan en condiciones de hipoxia y después de exposición a agentes que simulan hipoxia. Estos últimos incluyen, aunque no quedan limitados a, iones metálicos específicos (por ejemplo, cobalto, níquel, manganeso) , quelatantes de hierro (por ejemplo, desferrioxiamina) y análogos de 2-cetoglurato (por ejemplo, N-oxacil glicina) . Los compuestos de la presente invención inhiben las HIF prolil hidroxilasas (PHD-1, PHD-2,

PHD-3) y también pueden servir para modular los niveles de HIF. Estos compuestos tienen, por tanto, utilidad para el tratamiento y/o prevención de trastornos o estados patológicos en los que se desee la modulación de HIF, tales como anemia o isquemia. Como alternativa a la terapia con eritropoyetina recombinante, los compuestos de la presente invención proporcionan un procedimiento más sencillo y más amplio para el tratamiento de la anemia.

El documento WO-A-08144266 (Merck & Co., Inc.) divulga derivados de espiroindolona como inhibidores de HIF prolil 45 hidroxilasa.

El documento US-A-20070299.086 (The Procter & Gamble Company) divulga amidas sustituidas con arilo o heteroarilo como inhibidores de HIF-1α prolil hidroxilasa.

El documento US-A-20080004309 (FibroGen, Inc.) divulga derivados de pirrolopiridina y tifenopiridina como inhibidores de HIF.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben HIF prolil hidroxilasa, a su uso para potenciar la producción endógena de eritropoyetina y para el tratamiento de estados patológicos asociados con producción endógena reducida de eritropoyetina tales como anemia y estados patológicos similares, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y un vehículo farmacéutico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

en la que A es un heterociclo que tiene al menos un heteroátomo, X, o es hidrógeno; X se selecciona de N, O y S; B es un carbociclo o un heterociclo; al menos uno de D, E, G, y J, es nitrógeno; p es 0 o 1;

R1, R2, R15 y R16 se seleccionan de forma independiente de i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con un hidroxi, -SH, -NH2 o-CO2H; iii) trifluorometilo; iv) 2, 2, 2-trifluoroetilo; y v) -CO2H; R3, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, F, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O- (alquilo C1-C4) , - (alquil C0-C6) 2NC (O) -, - (alquil C0-C6) C (O) NH (alquil C0-C6) , - (alquil C0-C6) C (O) O (alquilo C0-C6) , - (alquil C0-C6) arilo, - (alquil C0-C6) C (O) arilo, - (alquil C0-C6) C (O) heteroarilo y - (alquil C0-C6) heteroarilo, donde cada uno de arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de halo, alquilo C1-C6, -O (alquilo C1-C6) y ciano; R3y R4 unidos al mismo átomo de carbono forman juntos un grupo oxo o completan un anillo cicloalquiloC3-C6, o R3y R4 unidos a un átomo de carbono adyacente completan juntos un anillo cicloalquilo C3-C6, o R3y R4 unidos a átomos de carbono no adyacentes representan alquileno C1-C2;

R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, NH2, N (alquilo C1-C6) 2, NO2, CN, N3, -OH, -O (alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquilo C2-C6, -O-arilo, aril-S (O) 0-2-, (alquil C0-C6) S (O) 0-2 (alquileno C0-C6) -, (alquil C0-C6) C (O) NH-, H2N-C (NH) -, (alquil C0-C6) C (O) -, (alquil C0-C6) OC (O) (alquileno C0-C6) -, (alquil C0-C6) O (alquileno C1-C6) -, (alquil C0-C6) C (O) 1-2 (alquileno C0-C6) -, (alquil

C0-C6) 2NC (O) -, (alquil C0-C6) OC (O) NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, donde cada uno de arilo,

R18 y R19

aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos, R17, , seleccionados de forma independiente de halo, alquilo C1-C6, -O (alquilo C1-C6) y ciano; donde dos cualesquiera de R12

, R13, R14, R17, R18 y R19 junto con los átomos del sistema de anillo, B, forman un anillo de 5 a 8 miembros.

En un subgrupo de fórmula I, son compuestos en los que A es un anillo heteroaromático de 5 miembros en el que X 30 es nitrógeno, y el anillo tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S. En una realización en este subgrupo, A es imidazol-2-ilo. En una segunda realización A es 2-pirrolilo.

En un segundo subgrupo de fórmula I, son compuestos en los que A es un anillo heteroaromático de 6 miembros en el que X es nitrógeno, y el anillo tiene opcionalmente uno heteroátomo adicional. En una realización en este subgrupo A es 2-piridilo.

En un tercer subgrupo de fórmula I, son compuestos en los que el grupo se selecciona de hidrógeno, 1-metil-2-imidazolilo, 3-metil-2-piridilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos:

en la que A es un heterociclo que tiene al menos un heteroátomo X, o es hidrógeno;

X se selecciona de N, O y S;

B es un carbociclo o un heterociclo;

al menos uno de D, E, G, y J es nitrógeno;

p es 0 o 1;

R1, R2, R15 y R16 se seleccionan de forma independiente de i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con un hidroxi, -SH, -NH2 o-CO2H; iii) trifluorometilo; iv) 2, 2, 2-trifluoroetilo; y v) -CO2H;

R3, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, F, OH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O (alquilo C1-C4) , - (alquil C0-C6) 2NC (O) -, - (alquil C0-C6) C (O) NH (alquil C0-C6) , - (alquil C0-C6) C (O) O (alquilo C0-C6) , - (alquil C0-C6) arilo, - (alquil C0-C6) C (O) arilo, - (alquil C0-C6) C (O) heteroarilo y - (alquil C0-C6) heteroarilo, donde cada uno de arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de halo, alquilo C1-C6, -O (alquilo C1-C6) y ciano;

R3y R4 unidos al mismo átomo de carbono forman juntos un grupo oxo o completan un anillo cicloalquilo C3-C6, o R3y R4 unidos a un átomo de carbono adyacente completan juntos un anillo cicloalquilo C3-C6, o R3y R4 unidos a átomos de carbono no adyacentes representan alquileno C1-C2;

R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, NH2, N (alquilo C1-C6) 2, NO2, CN, N3, -OH, -O (alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco flúor, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -O-arilo, aril-S (O) 0-2-, (alquil C0-C6) S (O) 0-2 (alquileno C0-C6) -, (alquil C0-C6) C (O) NH-, H2N-C (NH) -, (alquil C4-C6) C (O) -, (alquil C0-C6) OC (O) (alquileno C0-C6) -, (alquil C0-C6) O (alquileno C1-C6) -, (alquil C0-C6) C (O) 1-2 (alquileno C0-C6) -, (alquil

C0-C6) 2NC (O) -, (alquil C0-C6) OC (O) NH-, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, donde cada uno de arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos, R17, R18 y R19, seleccionados de forma independiente de halo, alquilo C1-C6, -O (alquilo C1-C6) y ciano; donde dos cualesquiera de R12, R13, R14, R17, R18

y R19 junto con los átomos del sistema de anillo, B, forman un anillo de 5 a 8 miembros.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A es un anillo heteroaromático de 5 miembros en el que X es 30 nitrógeno, y el anillo tiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados deN, O y S.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A es un anillo heteroaromático de 6 miembros en el que X es nitrógeno, y el anillo tiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el grupo

se selecciona de hidrógeno, 1-metil-2-imidazolilo, 3-metil-2-piridilo, 3-ciclopropil-2-piridilo, 1- (2-piridilmetil) -2-pirrolilo, 1- (metoxicarbonilmetil) -2-imidazolilo, 1- (carboximetil) -2-imidazolilo, 3, 5-dimetil-2-piridilo, 1-bencil-2-imidazolilo, 3-trifluorometil-2-piridilo, 3- (metoxicarbonil) -metil-2-piridilo, 1- (aminocarbonil metil) -2-imidazolilo, 1- (aminocarbonil

metil) -2-piridinilo, 3-carboxi-2-piridilo, 1- (aminocarbonil) -2-piridinilo, 1- (aminocarbonil) -2-imidazolil imidazolilo, carboxilo y 1- (carboxietil) -1-imidazolilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que B es arilo o un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que B es un sistema de anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 12 miembros.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-bifenilo, 3-bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 7-quinoxalinilo, 6-quinazolinilo, 7-cinolinilo, 5-indolilo, pirazolo[3, 4-b]pirid-5-ilo, 1, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzoxazolinilo, 4- (1-pirrolil) fenilo, 4- (3-piridil) fenilo, 6- (1-pirrolil) -3-piridilo, piridilo, cromonilo, tiazolilo, tienilo, 4- (2-tienil) -fenilo, fluorenilo, (9-oxo) -2-fluorenilo, 2-fenil-4- (1, 3-tiazolilo) y 2-fenil-5- (1, 3-tiazolilo) .

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que D es nitrógeno.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que E es nitrógeno.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que G es nitrógeno.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que J es nitrógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

1’-bifenil-4-il-1-[ (3-metilpiridin-2-il) metil]espiro[piperidin-4, 3’-pirrolo[3, 2-b]piridin]-2’ (1H) -ona; 1’-bifenil-4-il-1-[ (3-metilpiridin-2-il) metil]espiro[piperidin-4, 3’-pirrolo[2, 3-b]piridin]-2’ (1’H) -ona; 1’-bifenil-4-il-1-[ (3-metilpiridin-2-il) metil]-2’-oxo-1’, 2’-dihidroespiro[piperidin-4, 3’-pirrolo[2, 3-b]piridin]-6’-carbonitrilo; 1’-bifenil-4-il-1-[ (3-metilpiridin-2-il) metil]-2’-oxo-1’, 2’-dihidroespiro[piperidin-4, 3’-pirrolo[2, 3-b]piridin]-5’-carbonitrilo ácido 1’-bifenil-4-il-1-[ (3-metilpiridin-2-il) metil]-2’-oxo-1’, 2’-dihidroespiro[piperidin-4, 3’-pirrolo[2, 3-b]piridin]-5’

carboxílico;

ácido 1’-bifenil-4-il-1-