Derivados de espiro-indol para el tratamiento de enfermedades parasitarias.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:

**Fórmula**

en donde m es 1 o 2;

R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R2 es H, alquilo, arilalquilo o alcoxi carbonilo;

R3 es H o alquilo;

R4 es H, alquilo, hidroxialquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo o R3 y R4 forman parte de un anilloheterociclo;

R5 es H o alquilo;

n es 1, 2 o 3; y

A y B se fusionan con y forma parte de un indol no sustituido o sustituido;

con la condición de que si A y B se fusionan con las posiciones 2 y 3 de un indol no sustituido, n es 1 o 2, R2 y R3son H, m es 1 y R1 está en la posición 6 del oxindol espiro, entonces

R1, R4 y R5 no son todos H; o

si R1 es H, entonces R4 no es metilo cuando R5 es H y R5 no es metilo cuando R4 es H; o

si R1 es Br, entonces R4 y R5 no son ambos H, y R4 no es metilo cuando R5 es H, y R5 no es metilo cuandoR4 es H;

Con la condición adicional de que se renuncia a:

(i) el compuesto de fórmula:**Fórmula**

o sus isómeros o una sal de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable;

(ii) se renuncia al compuesto de fórmula:**Fórmula**

Derivados de espiro-indol para el tratamiento de enfermedades parasitarias Campo de la técnica Esta invención está dirigida a, inter alia, nuevos compuestos los cuales son útiles como productos farmacéuticos. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a procesos para su preparación y usos de los compuestos en diversas aplicaciones medicinales, tales como para el tratamiento de enfermedades parasitarias, por ejemplo, la malaria, la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas. También se proveen compuestos los cuales son útiles como intermedios, por ejemplo, los compuestos Boc)

Antecedentes La malaria es una antigua enfermedad infecciosa causada por cuatro parásitos protozoarios, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae y Plasmodium ovale. Estos cuatro parásitos se transmiten generalmente por la picadura de un mosquito Anopheles hembra infectado. La malaria es un problema en muchas partes del mundo, y durante las últimas décadas, la carga de la malaria se ha incrementado constantemente. Se estima que 1 a 3 millones de personas mueren cada año de malaria - en su mayoría niños menores de 5 años. Este incremento en la mortalidad de la malaria se debe en parte al hecho de que el Plasmodium falciparum, el parásito de la malaria más mortal, ha adquirido resistencia contra casi todos los fármacos contra la malaria disponibles, con la excepción de los derivados de la artemisinina.

La leishmaniasis es causada por uno de los más de veinte (20) variedades de protozoos parasitarios que pertenecen al género Leishmania, y se transmite por la picadura de mosquitos tábanos hembra. La leishmaniasis es endémica en unos 90 países, incluyendo muchas áreas tropicales y subtropicales.

Hay cuatro formas principales de leishmaniasis. La leishmaniasis visceral, también llamada kala-azar, es la forma más grave y es causada por el parásito Leishmania donovani. Los pacientes que desarrollan leishmaniasis visceral pueden morir en cuestión de meses a menos que reciban tratamiento. Los dos tratamientos principales para la leishmaniasis visceral son los derivados de antimonio estibogluconato de sodio (Pentostam®) y antimoniato de meglumina (Glucantim®) . El estibogluconato de sodio ha sido utilizado por cerca de 70 años y la resistencia a este fármaco es un problema creciente. Además, el tratamiento es relativamente largo y doloroso, y puede causar efectos secundarios indeseables.

La Tripanosomiasis Africana Humana, también conocida como la enfermedad del sueño, es una enfermedad parasitaria originada por vectores. Los parásitos en cuestión son protozoos pertenecientes al Género Tr y panosoma. Se transmiten a los humanos por las picaduras de la mosca tse-tsé (Género Glossina) las cuales han adquirido la infección de los seres humanos o de animales que albergan los parásitos patógenos humanos.

La enfermedad de Chagas (también llamada tripanosomiasis americana) es otra enfermedad parasitaria humana que es endémica entre las poblaciones pobres en el continente Americano. La enfermedad es causada por el parásito protozoario Tr y panosoma cruzi, la cual se transmite a los humanos por insectos chupadores de sangre. La enfermedad en humanos acontece en dos fases: la fase aguda, la cual se produce poco después de la infección, y la fase crónica, la cual puede desarrollarse a lo largo de muchos años. Las infecciones crónicas dan como resultado diferentes trastornos neurológicos, incluyendo la demencia, daño al músculo del corazón y, a veces la dilatación del tracto digestivo, así como la pérdida de peso. Sin tratamiento, la enfermedad crónica es a menudo fatal.

Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas son el nifurtimox y el benznidazol. Sin embargo, los problemas con estas terapias actuales incluyen sus efectos secundarios adversos, la duración del tratamiento y el requerimiento de una supervisión médica durante el tratamiento. Además, el tratamiento es realmente efectivo solo cuando se administra durante la fase aguda de la enfermedad. Ya ha surgido la resistencia a los dos fármacos de primera línea. El agente antifúngico anfotericina B ha sido propuesto como un fármaco de segunda línea, pero este fármaco es costoso y relativamente tóxico.

La EP 0466548 A divulga diversas indoles sustituidos y menciones posibles tratamientos para los trastornos del sistema nervioso central, la memoria, el dolor, la inflamación, derrame cerebral y convulsiones.

Bremner et al. "A compact approach to an isomeric iheyamine a system and x-ray cr y stal structure of 5- methyl-5Hazepino[2, 3-b:4, 5-b’]diindole", Synthetic Communications, vol. 38, no. 12, páginas 1931-1939, divulga diversos compuestos como intermedios útiles en las síntesis de iheyaminas. No se sugiere el uso terapéutico para estos intermedios.

Chiyanzu et al. "Design, synthesis and anti-plasmodial evaluation in vitro of new 4-aminoquinoline isatin derivatives" Bioorganic Medicinal Chemistr y , vol. 13, no. 9, pages 3249-3261, divulga derivados de 4-aminoquinolina basados en el producto natural andamio isatina y su evaluación biológica contra tres cepas del parásito de la malaria.

Grigor y an et al., National Academy of Sciences of the Republic of Armenia, vol. 58, no. 3, , pages 100-104, divulga sistemas heterocíclicos espiro-condensados y describe ciertos compuestos que tienen actividad antiespasmódica.

En vista de lo anterior, es deseable desarrollar nuevos compuestos para la evaluación y el uso como agentes antiparasitarios.

Resumen de la invención En un primer aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster de los mismos.

en donde m es 1 o 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R2 es H, alquilo, arilalquilo o alcoxicarbonilo; bien sea

(i) R3 es H o alquilo; R4 es H, alquilo, hidroxialquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo o

(ii) R3 y R4 forman parte de un anillo heterociclo; R5 es H o alquilo; n es 1, 2 o 3; y A y B se fusionan con, y forman parte de, un indol no sustituido o sustituido; con la condición de que si A y B se fusionan con y toman la parte de las posiciones 2 y 3 de un indol no sustituido, n

es I o 2, R2 y R3 son H, m es 1 y R1 está en la posición 6 de la oxindol espiro, entonces

(i) R1, R4 y R5 no son todos H; o

(ii) si R1 es H, entonces (a) R4 no es metilo cuando R5 es H y (b) R5 no es metilo cuando R4 es H; o

(iii) si R1 es Br, entonces (a) R4 y R5 no son ambos H, y (b) R4 no es metilo cuando R5 es H, y (c) R5 no es metilo cuando R4 es H

con la condición además de que no se renuncia al compuesto en la reivindicación 1 anexa.

Haloalquilo es preferiblemente triflurometilol. Amino puede ser sustituido por ejemplo por uno o dos sustituyentes, por ejemplo alquilo inferior. En la fórmula anterior, R1 puede ser, por ejemplo, F, Cl, Br, metilo, -CF3, -OCH3, N (CH3) 2, -C6H5, - (C6H4) CF3 o - (C6H4) O (C6H5) . En algunos ejemplos, R1 puede ser di-Cl cuando m es 2. En otros ejemplos R1 puede ser Cl cuando m es 1. Convenientemente, el R1 puede estar para u orto con respecto al átomo de nitrógeno (posición 5 o 6 del espiro) .

R2 puede ser, por ejemplo metilo, Bn o Boc (para el significado de las abreviaturas por favor véase más adelante) .

R3 puede ser metilo. R4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2OH, -COOCH3 o -COOCH2CH3. En algunos ejemplos, R3 y R4 pueden formar juntos un sustituyente divalente de fórmula (i) : En algunos ejemplos, R4 y R5 ambos pueden ser metilo.

A y B se pueden fusionar con y formar parte del indol. En algunos ejemplos de la divulgación, A y B pueden estar fusionados con y formar parte del benceno sustituido con un grupo donador de electrones (EDG) en una de las 4 posiciones restantes. En otros ejemplos de la invención, A y B pueden estar fusionados con y formar parte de un indol sustituido de fórmula (a) :

p puede ser 1, 2, 3 o 4 y R6 puede ser uno o más de un grupo que comprende halógeno, haloalquilo, alcoxi, hidrógeno, hidroxilo, y nitrilo.

o (b) :

en donde R7 puede ser alquilo, alcoxicarbonilo, aril carbonilo o aril sulfonilo. A y B forman parte de las posiciones 2 y 3 del indol. En algunos ejemplos, R6 puede ser Cl, CF3 o -OCH3.

En algunos ejemplos, R7 puede ser metilo, Boc o un sustituyente de fórmula (ii) , (iii) , (iv) o (v) : En una realización, la invención se relaciona con un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster del mismo, de la fórmula:

en donde R1 es un halógeno; y R4 es alquilo, hidroxialquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:

en donde m es 1 o 2;

R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, arilalquilo o alcoxi carbonilo; R3 es H o alquilo; R4 es H, alquilo, hidroxialquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo o R3 y R4 forman parte de un anillo heterociclo;

R5 es H o alquilo; n es 1, 2 o 3; y A y B se fusionan con y forma parte de un indol no sustituido o sustituido; con la condición de que si A y B se fusionan con las posiciones 2 y 3 de un indol no sustituido, n es 1 o 2, R2 y R3

son H, m es 1 y R1 está en la posición 6 del oxindol espiro, entonces R1, R4 y R5 noson todos H; o si R1 es H, entonces R4 no es metilo cuando R5 es H y R5 no es metilo cuando R4 es H; o si R1 es Br, entonces R4 y R5 no son ambos H, y R4 no es metilo cuando R5 es H, y R5 no es metilo cuando R4 es H; Con la condición adicional de que se renuncia a:

(i) el compuesto de fórmula:

o sus isómeros o una sal de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable;

(ii) se renuncia al compuesto de fórmula:

y

(iii) se renuncia a los compuestos de fórmula:

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente una segunda sustancia fármaco:

en donde m es 1 o 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, arilalquilo o alcoxi carbonilo;

R3 es H o alquilo;

R4 es H, alquilo, hidroxialquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo o R3 y R4 forman parte de un anillo heterociclo; R5 es H o alquilo; n es 1, 2 o 3; y

A y B se fusionan con y forman parte de un indol no sustituido o sustituido;

con la condición de que si A y B se fusionan con las posiciones 2 y 3 de un indol no sustituido, n es 1 o 2, R2 y R3 son H, m es 1 y R1 está en la posición 6 del oxindol espiro, entonces R1, R4 y R5 noson todos H; o si R1 es H, entonces R4 no es metilo cuando R5 es H y R5 no es metilo cuando R4 es H; o si R1 es Br, entonces R4 y R5 no son ambos H, y R4 no es metilo cuando R5 es H, y R5 no es metilo cuando R4 es H; y con la condición de que se renuncia a:

(i) el compuesto de fórmula:

o sus isómeros o una sal de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable cuando la segunda sustancia fármaco está ausente.

3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde la segunda sustancia fármaco es un fármaco contra la malaria.

4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la segunda sustancia fármaco es artesunato, arteméter, di-hidroartemisinina mefloquina, cloroquina, sulfadoxina, pirimetamina, piperaquina, pironaridina, lumefantrina o atovacuona.

5. Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el compuesto de fórmula (Ia) es (1R, 3S) -5’, 7-Dicloro-6-fluoro-3-metil-2, 3, 4, 9-tetrahidroespiro[ -carbolin-1, 3’-indol]-2’ (1’H) -ona.

6. Un compuesto de fórmula (II) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde: m es 1 or 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, arilalquilo o alcoxicarbonilo; R3 es H o alquilo;

R4 es H, alquilo, hidroxialquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo o R3 y R4 forman parte de un anillo heterociclo; R5 es H o alquilo; n es 1, 2 o 3; y A y B se fusionan con y forman parte de un indol no sustituido o sustituido.

7. Un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 2, en donde R1 es Cl.

8. Un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 2, en donde m es 1 y R1 es Cl y en la posición 6 del oxindol espiro.

9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 u 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 2 o 9, en donde n es 1, R3 es H y uno de R4 y R5 es metilo.

10. Uso de un compuesto de fórmula (III) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una infección parasitaria: en donde

m es 1 or 2;

R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R2 es H, alquilo, arilalquilo o alcoxicarbonilo;

R3 es H o alquilo;

R4 es H, alquilo, hidroxialquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo o R3 y R4 forman parte de un anillo heterociclo;

R5 es H o alquilo; 10 n es 1, 2 o 3; y

A y B se fusionan con y forma parte de un indol sustituido o no sustituido.

11. El uso de la reivindicación 10 en donde la infección parasitaria es la malaria.

12. Un compuesto de fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por una infección por un parásito:

en donde m es 1 o 2; R1 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amina o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es H, alquilo, arilalquilo o alcoxicarbonilo;

R3 es H o alquilo;

R4 es H, alquilo, hidroxialquilo, -COOD en donde D es un grupo alquilo o R3 y R4 forma parte de un anillo heterociclo; R5 es Ho alquilo; n es 1, 2 o 3; y A y B se fusionan con y forman parte de un indol no sustituido o sustituido.

13. Un compuesto de la reivindicación 12, en donde la enfermedad causada por una infección por un parásito es malaria.

14. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente 5 aceptable o éster de (1R, 3S) -5’, 7-Dicloro-6-fluoro-3-metil-2, 3, 4, 9-tetrahidroespiro[ -carbolin-1, 3’-indol]-2’ (1’H) -ona.

15. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es (1R, 3S) -5’, 7-Dicloro-6-fluoro3-metil-2, 3, 4, 9-tetrahidroespiro[ -carbolin-1, 3’-indol]-2’ (1’H) -ona.

16. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es (1R, 3S) -5’-Cloro-6-fluoro-3metil-2, 3, 4, 9-tetrahidroespiro[ -carbolin-1, 3’-indol]-2’ (1’H) -ona.

17. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable o éster de (1R, 3S) -5’-Cloro-6-fluoro-3-metil-2, 3, 4, 9-tetrahidroespiro