Compuestos de amina de arilsulfonamida y su uso como ligandos de 5-HT6.

Compuesto de la formula general (I)**Fórmula**

sus estereoisomeros,

sus polimorfos, sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables,

en la que RI, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente

hidrOgeno, halOgeno, alquilo (Ci-C3), alcoxilo (Ci-C3), cicloalquilo (C3-C6), cicloalcoxilo (C3-C6), haloalquilo(C1-C3) o haloalcoxilo (Cl-Ca);

representa arilo;

R4 representa hidr6geno, alquilo (Ci-C3), cicloalquilo (Ca-C6), haloalquilo (CI-Ca), arilo o aralquilo;

"n" representa de 1 a 2.

4-fluoro-N-[4-metil-3-(1-metilpiperidin-4-ilamino)fenil]bencenosulfonamida;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2009/000145.

Solicitante: SUVEN LIFE SCIENCES LIMITED.

Inventor/es: JASTI, VENKATESWARLU, KAMBHAMPATI, RAMA, SASTRI, NIROGI,Ramakrishna, SHINDE,Anil,Karbhari, JAYARAJAN,PRADEEP, BHYRAPUNENI,GOPINADH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D295/30 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › no acilados.
  • C07D333/62 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.

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Compuestos de amina de arilsulfonamida y su uso como ligandos de 5-HT6.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de amina de arilsulfonamida y su uso como ligandos de 5-HT6

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de amina de arilsulfonamida novedosos de la fórmula (1) , a sus formas tautoméricas, a sus estereoisómeros, a sus polimorfos, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a sus solvatos farmacéutica mente aceptables descritos en el presente documento y a composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos novedosos anteriores, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables,

sus solvatos farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento y composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.

Estos compuestos son útiles en el tratamiento O la prevención de diversos trastornos que están relacionados con funciones de receptor de 5-HT6.

Antecedentes de la invención Se cree que diversos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores,

etc., implican una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina se ubica en los sistemas nerviosos central y periférico y se sabe que afecta a muchos tipos de estados incluyendo trastornos psiquiátricos, actividad motriz, comportamiento de alimentación, actividad sexual y regulación neuroendocrina entre otros. Los subtipos de receptores de 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia de receptores de 5-HT conocidos incluye la familia de 5-HT, (por ejemplo 5-HT'A) , la familia de 5-HT, (por ejemplo 5-HT'A Y 5-HT, c) , los subtipos 5-HT" 5-HT4, 5-HTs, 5-HT6 Y 5-HT, .

El subtipo de receptor de 5-HT6 se clonó por primera vez a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Sibley, DR, Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y posteriormente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistr y , 1996, 66, 47-56) . El receptor es un receptor acoplado a proteina G (GPCR) acoplado de manera positiva a adenilato ciclasa (Ruat, M.; Trailfort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276) . El receptor se encuentra casi exclusivamente en zonas del sistema nervioso central (SNC) tanto en ratas como en seres humanos.

Estudios de hibridación in situ de receptor de 5-HT6 en cerebro de rata usando ARNm indican la ubicación principal en las zonas de proyección de 5-HT incluyendo cuerpo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y formación de hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Holíman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111) . Se han observado los mayores niveles de ARNm de receptor de 5-HT6 en el tubérculo olfatorio, el cuerpo estriado, el núcleo accumbens y el giro dentado así como las regiones CAl, CA2 y CA3 del hipocampo. Se observaron niveles inferiores de ARNm de receptor de 5-HT6 en la capa granular del cerebelo, varios núcleos diencefálicos, la amigdala y en la corteza. Transferencias de tipo Northern han revelado que el ARNm de receptor de 5-HT6 parece estar presente exclusivamente en el cerebro, con pocas evidencias de su presencia en tejidos periféricos.

La alta afinidad de varios agentes antipsicóticos frente al receptor de 5-HT6, la ubicación de su ARNm en el cuerpo estriado, tubérculo olfatorio y núcleo accumbens, sugieren que algunas de las acciones clínicas de estos compuestos pueden estar mediadas a través de este receptor. Su capacidad para unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplado con su intrigante distribución en el cerebro, ha estimulado un interés significativo en nuevos compuestos que puedan interaccionar con dicho receptor (Sleight, A.J. el al. 5-HT6

and 5-HT7 receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications, Drug News Perspective. 1997, 10, 214 -224) . Están realizándose esfuerzos significativos para entender el posible papel del receptor de 5-HT6 en la psiquiatria, disfunción cognitiva, control y función motriz, memoria, estado del ánimo y similares. Se buscan intensamente compuestos que demuestren una afinidad de unión por el receptor de 5-HT6 tanto como ayuda en el estudio del receptor de 5-HT6 asi como posibles agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, véase por ejemplo Reavill C. y Rogers D. C., Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (1) : 104-109, Pharma Press Ud.

Monsma F.J. el al. (1993) y Kohen, R. el al. (2001) han mostrado que varios compuestos antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina y compuestos antidepresivos atípicos, tales como mianserina, tienen una alta afinidad por el receptor de 5-HT6. Estos hallazgos han conducido a la hipótesis de que el receptor de 5-HT6 está implicado en la patogénesis y/o el tratamiento de trastornos afectivos. Modelos de roedor de comportamiento relacionado con la ansiedad proporcionan resultados conflictivos sobre el papel del receptor de 5-HT6 en la ansiedad. El tratamiento con antagonistas de receptor de 5-HT6 aumenta el umbral de convulsiones en una prueba de choque electroconvulsivo máximo en ratas [Stean, T. el al. Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor

antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold tes!. British Journal of Pharmacology, 1999, 127, Proc. Supplement-131 P; Routledge, C. el al. Characterization of SB-271 046: a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor antagonis!. British Journal of Pharmacology, 2000, 130, 1606-1612]. Aunque esto indica que los receptores de 5-HT6 podrían regular el umbral de convulsiones, el efecto no es tan pronunciado como el de fármacos anticonvulsivos conocidos.

Nuestra comprensión de los papeles de ligandos de receptor de 5-HT 6 está lo más avanzada en dos indicacíones terapéuticas en las que es probable que este receptor tenga un papel principal: déficits de aprendizaje y de memoria y comportamiento de alimentación anómalo. Aún debe establecerse el papel exacto del receptor de 5-HT6 en otras indicaciones del SNC tales como ansiedad, aunque un agonista de 5-HT6 ha alcanzado recientemente ensayos clínicos de fase 1. Hay muchos posibles usos terapéuticos para ligandos de receptor de 5-HT6 en seres humanos basándose en efectos directos y en indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la ubicación del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida y diversos estudios con animales realizados hasta ahora. Preferiblemente, se buscan compuestos antagonistas de receptores de 5-HT6como agentes terapéuticos.

Un posible uso terapéutico de moduladores de funciones de receptor de 5-HT6 es en la potenciación de la cognición y de la memoria en enfermedades de seres humanos tales como enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles de receptor encontrados en estructuras tales como el prosencéfalo, incluyendo el caudado/putámen, hipocampo, núcleo accumbens y corteza sugieren un papel del receptor en la memoria y la cognición dado que se sabe que estas zonas desempeñan un papel vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219) . La capacidad de ligandos de receptor de 5-HT6 conocidos para potenciar la transmisión colinérgica también respalda el posible uso para la cognición (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7) , 1537-1542) .

Estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentó significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Esta elevación selectiva de determinados compuestos neuroquímicos se observa durante la memoria y la cognición, y sugiere fuertemente un papel de ligandos de 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Lí, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1) , 23-26) . Estudios con animales de la memoria y el aprendizaje con un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido tienen algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680) .

Un posible uso terapéutico relacionado para ligandos de 5-HT6 es en el tratamiento de trastornos con déficit de atención (TDA, también conocido como trastorno por déficit de atención con... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula general (1)

"~

o=s=o I

- --2-1:

lA

(1)

R,

h'N-Ro

)

N 11 I

R2

sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables,

en la que R" R" R, Y Rs pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C, -C, ) , alcoxilo (C, -C, ) , cicloalquilo (C, -C6) , cicloalcoxilo (C, -C6) , haloalquilo (C, -C, ) o haloalcoxilo (C, -C, ) ;

Grepresenta arilo;

R, representa hidrógeno, alquilo (C, -C, ) , cicloalquilo (C, -C6) , haloalquilo (C, -C, ) , arilo o aralquilo;

lO "n" representa de 1 a 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: N-[4-cloro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenillbencenosulfonamida; 4-fluoro-N-[4-cloro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

4. metil-N-[4-cloro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

4-isopropil-N-[4-cloro-3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil] bencenosulfonamida; 2-bromo-N-[4-cloro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida; 4-fluoro-N-[4-metoxi-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

N-[4-metoxi-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida; 2-bromo-N-[ 4-metoxi-3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenillbencenosulfonamida;

4-isopropil-N-[4-metoxi-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida; 4-meti I-N-[4-metoxi-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida; 2-bromo-N-[3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosuIfonamida; 4-isopropil-N-[3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida; 4-fluoro-N-[3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosuIfonamida;

4-metil-N-[3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida; 2-bromo-N-[ 4-metil-3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida; N-[4-metil-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosuIfonamida; 4-fluoro-N-[ 4-metil-3- ( 1-metilpiperidi n-4-ilamino) fenillbencenosulfonamida;

4-metil-N-[4-metil-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

N-[3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

clorhidrato de N-[4-cloro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-metil-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

5 2-bromo-N-{4-metoxi-3-[N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-iI) amino ]fenil}bencenosulfonamida;

N-[4-bromo-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

N-[4-etoxi-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

N-[4-trifiuorometil-3- (piperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

4-fiuoro-N-[4-fiuoro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

[O 4-fiuoro-N-[4-metoxi-3- (piperidin-1-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

4-metil-N-[4-bromo-3- (1-metilpipe ridin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-metil-N-[ 4-etoxi-3- (pipe ridin-1-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-isopropil-N-[4-trifiuorometoxi-3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-isopropil-N-[4-cloro-3- (piperidi n-1-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

15 2-bromo-N-[4-clo ro-3- (piperidin-1-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

4-bromo-N-[3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-b romo-N-[ 4-cloro-3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-metoxi-N-[4-bromo-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-metoxi-N-[4-trifiuorometil-3- (piperidin-1-ilamino) feniI]bencenosulfonamida;

20 2, 4-dicloro-N-[4-metoxi-3- ( 1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

2, 4-dicloro-N-[4-bromo-3- (piperidin-1-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-trifiuorometoxi-N-[4-cloro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

4-cloro-N-[ 4-cloro-3- (piperidin-1-ilamino ) fenil]bencenosulfonamida;

2-cloro-N-[4-cloro-3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil]bencenosulfonamida;

25 2-metoxi-N-

 

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