Derivados del ácido 10,10 dialquil prostanoico como agentes para disminuir la presión intraocular.

Un compuesto representado por la Fórmula I:

en la que las líneas discontinuas indican la presencia o ausencia de un enlace,

las cuñas sombreadas indican laconfiguración a (abajo) y los triángulos llenos indican la configuración b (arriba);

B es un enlace covalente simple, doble o triple;

n es 0-6;

X es CH2, S o O, en el que ambos restos X son idénticos;

Y es cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H o CO2R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2,CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2, o

R es H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6;

R2 y R3 son alquilo C1-6 lineal que pueden ser el mismo o diferente y pueden estar unidos entre sí de manera que forman

un anillo que incorpora el carbono al que están unidos comúnmente;

R4 es hidrógeno, R, C(≥O)R o cualquier grupo que se elimine fácilmente bajo condiciones fisiológicas de manera que R4

es efectivamente hidrógeno;

R5 es hidrógeno o R;

R6 es

i) hidrógeno;

ii) un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, que puede contener uno o másenlaces dobles o triples, o derivados de oxígeno o de halógeno de dicho hidrocarburo, en el que 1-3 átomos de carbonoo de hidrógeno pueden estar sustituidos por O o un halógeno; o

iii) ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi C3-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o heteroarilo C3-10, en el que uno o más carbonos estásustituido con N, O o S; y que puede contener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enhalógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, arilo C6-10, heteroarilo C3-10, ariloxi, heteroariloxi, alquilo C1-6, OR, SRy SO2R; y

el compuesto de Fórmula I no es un compuesto de Fórmula II

Derivados del ácido 10, 10 dialquil prostanoico como agentes para disminuir la presión intraocular

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a derivados del ácido prostanoico como hipotensores oculares potentes que son particularmente adecuados para la gestión del glaucoma.

Antecedentes de la Invención

Descripción de la Técnica Relacionada

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de un número de varias afecciones hipertensoras oculares, tales como episodios de hipertensión ocular por trabeculectomía post-quirúrgica y post-láser, glaucoma y como adyuvantes prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular incrementada. Tomando como base su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveitis, tumor intraocular o una catarata extendida.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no se conocen todavía. La tensión intraocular incrementada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstaculizado. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es superficial, el ángulo de filtración es estrecho, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante frente al ángulo y puede producir el bloqueo de la pupila y así precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de varios grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso causando una sinequia posterior completa en la bomba del iris y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena retiniana central, trauma en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma ocurre en aproximadamente 2% de todas las personas por encima de la edad de 40 y puede ser asintomático durante años antes de progresar a la pérdida rápida de la visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas del adrenorreceptor b tópicos han sido tradicionalmente los fármacos preferentes para tratar el glaucoma.

Se ha indicado que determinados eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensora ocular y se han recomendado para usarse en la gestión del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tienen la fórmula estructural siguiente:

Se conocen varios tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes portados en el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, E1 (PGE1) ,

prostaglandina E2 (PGE2) ], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada por α o β [por ejemplo, prostaglandina F2α (PGF2β) ].

Las prostaglandinas se consideraron en principio como hipertensores oculares potentes, sin embargo, la evidencia acumulada en la última década muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares altamente eficaces y que son muy adecuados para la gestión médica a largo plazo del glaucoma (véanse, por ejemplo, Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, p. 231-252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucoma Drance, S.M., y Neufeld, A.H., eds., Nueva York, Grune y Stratton, 1984, p. 477-505. Dichas prostaglandinas incluyen PGF2α, PGF1α, PGE2 y determinados ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo C1 a C2, por ejemplo, éster de 1-isopropilo, de dichos compuestos.

Aunque el mecanismo preciso todavía no se conoce los resultados experimentales indican que la reducción inducida por las prostaglandinas de la presión intraocular resulta del flujo de salida uveoescleral incrementado [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl) , 284 (1987) ].

Se ha mostrado que el éster de isopropilo de PGF2α tiene una potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto parental, presumiblemente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como "el agente hipotensor ocular más potente jamás descrito" [véanse, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Opththalmol. 105, 1036 (1987) y Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989) ].

Mientras las prostaglandinas parecen carecer de efectos secundarios intraoculares significativos, la hiperemia de la superficie ocular (conjuntiva) y la sensación de cuerpo extraño se han asociado de manera consistente con el uso ocular tópico de dichos compuestos, en particular PGF2α y sus profármacos, por ejemplo, su éster de 1-isopropilo, en los seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en la gestión de las afecciones asociadas con la presión ocular incrementada, por ejemplo el glaucoma, están muy limitados por estos efectos secundarios.

En una serie de solicitudes de patente de los Estados Unidos en tramitación con la presente asignadas a Allergan, Inc., se describen ésteres de prostaglandinas con actividad hipotensora ocular incrementada acompañada de ausencia de o reducción sustancial de efectos secundarios. USSN 596.430 en tramitación con la presente (presentada el 10 de octubre, 1990, ahora Patente U.S. 5.446.041) , se refiere a determinadas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11-pivaloil, 11-acetil, 11-isobutiril, 11-valeril y 11-isovaleril PGF2α. Las 15-acil prostaglandinas que reducen la presión intraocular se describen en la solicitud en tramitación con la presente USSN 175.476 (presentada el 29 de diciembre, 1993) . De manera similar, se sabe que los 11, 15-, 9, 15- y 9-11-diésteres de prostaglandinas, por ejemplo, 11, 15-dipivaloil PGF2α tienen actividad hipotensora ocular. Véanse las solicitudes de patente USSN en tramitación con la presente Nos.

385.645 (presentada el 07 de julio 1989, ahora Patente U.S. 4.994.274) , 584.370 (presentada el 18 de septiembre 1990, ahora Patente U.S. 5.028.624) y 585.284 (presentada el 18 de septiembre 1990, ahora Patente U.S. 5.034.413) . Recientemente, también hemos mostrado que los compuestos 17-naftil y benzotienil prostaglandina también tienen actividad hipotensora ocular (USSN 859.770, presentada el 17 de mayo 2001) .

Se sabe que determinadas 15, 15-dimetil prostaglandinas con propiedades antihipertensoras, de inhibición de lasecreción de ácido gástrico y estimulantes del músculo liso, tienen una estabilidad metabólica mejorada. Éstas se describen por Pernet et al en la Patente U.S. 4.117.014 (presentada el 23 de diciembre 1976) .

Resumen de la Invención

La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I

Fórmula I

en la que la línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace, la cuña sombreada indica la configuración α (abajo) y el triángulo lleno indica la configuración β (arriba) ; B es un enlace covalente simple, doble o triple; n es 0-6;

X es CH2, S o O; Y es cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H o CO2R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON (CH2CH2OH) 2, CH2OR, P (O) (OR) 2, CONRSO2R, SONR2, o

R es H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6;

R2 y R3 son alquilo C1-6 lineal que pueden ser el mismo o diferente y pueden estar unidos entre sí de manera que forman... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula I:

Fórmula I

en la que las líneas discontinuas indican la presencia o ausencia de un enlace, las cuñas sombreadas indican la configuración α (abajo) y los triángulos llenos indican la configuración β (arriba) ; B es un enlace covalente simple, doble o triple; n es 0-6; X es CH2, S o O, en el que ambos restos X son idénticos; 10 Y es cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H o CO2R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON (CH2CH2OH) 2, CH2OR, P (O) (OR) 2, CONRSO2R, SONR2, o

R es H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; R2 y R3 son alquilo C1-6 lineal que pueden ser el mismo o diferente y pueden estar unidos entre sí de manera que forman

un anillo que incorpora el carbono al que están unidos comúnmente;

R4 es hidrógeno, R, C (=O) R o cualquier grupo que se elimine fácilmente bajo condiciones fisiológicas de manera que R4 es efectivamente hidrógeno; R5 es hidrógeno o R;

R6 es

i) hidrógeno;

ii) un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, que puede contener uno o más enlaces dobles o triples, o derivados de oxígeno o de halógeno de dicho hidrocarburo, en el que 1-3 átomos de carbono o de hidrógeno pueden estar sustituidos por O o un halógeno; o

iii) ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi C3-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o heteroarilo C3-10, en el que uno o más carbonos está

sustituido con N, O o S; y que puede contener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, arilo C6-10, heteroarilo C3-10, ariloxi, heteroariloxi, alquilo C1-6, OR, SR y SO2R; y

el compuesto de Fórmula I no es un compuesto de Fórmula II

Fórmula II

en la que A es CO2H, CO2Me o CO2Et; D es un enlace covalente simple, doble o triple;

E es una cadena lineal, ramificada o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, trifluorometilbutilo, hidroxialquilo, o CH2R7, en el que R7 es fenilo, ciclopentilo, fenoxi, clorofenoxi, propoxi o -CH2SCH2CH3; J es hidrógeno, R, C (=O) R, o cualquier grupo que se elimine fácilmente bajo condiciones fisiológicas de manera que R4

es efectivamente hidrógeno; y G es H o CH3.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que se representa además por la Fórmula III

Fórmula III

en la que Y es CO2R, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R6 es arilo C6-10 o heteroarilo C3-10,

en el que uno o más carbonos está sustituido con N, O o S; y que puede contener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-6, OR, SR y SO2R.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R6 es naftilo, benzofuranilo, o benzotienilo, que puede contener uno o

más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo 20 C1-6, OR, SR y SO2R.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Y es CO2H o CO2Me.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R6 es 3-clorobenzotien-2-ilo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que n es 2.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que B es un enlace simple.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que se representa adicionalmente por la Fórmula IV

Fórmula IV

en la que Y es CO2R, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H; y

R6 es arilo C6-10 o heteroarilo C3-10, en el que uno o más carbonos está sustituido con N, O o S; y que puede contener 5 uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-6, OR, SR y SO2R.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Y es CO2H o CO2Me.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R6 es fenilo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que B es un enlace doble.

13. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R6 es naftilo, benzofuranilo, o benzotienilo, que puede contener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-6, OR, SR y SO2R.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R6 es 3-clorobenzotien-2-ilo.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que B es un enlace doble o triple. 15 16. El compuesto de la reivindicación 1 que se representa adicionalmente por la Fórmula V

Fórmula V

en la que al menos uno de R2 y R3 no es metilo.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R2 y R3 tienen un número total de átomos de carbono de 6 o menos. 20 18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que R5 es hidrógeno.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en

éster metílico del ácido (3-{ (1R, 4S, 5S) -5- (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxi-pent-1-enil]-4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxociclopentilsulfanil}-propilsulfanil) -acético (21, 22) ;

ácido (3-{ (1R, 4S, 5S) -5- (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxi-pent-1-enil]-4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentilsulfanil}25 propilsulfanil) -acético (23, 24) ;

éster metílico del ácido (Z) -7-{ (1R, 4S, 5R) -5-[ (E) -5- (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxi-pent-1-enil]-4-hidroxi-3, 3-dimetil2-oxo-ciclopentil}-hept-5-inoico (34, 35) ;

ácido (Z) -7-{ (1R, 4S, 5R) -5-[ (E) -5- (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxi-pent-1-enil]-4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}hept-5-inoico (36, 37) ;

éster metílico del ácido (Z) -7-{ (1R, 4S, 5R) -5-[ (E) -5- (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxi-pent-1-enil]-4-hidroxi-3, 3-dimetil2-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico (38, 39) ;

ácido (Z) -7-{ (1R, 4S, 5R) -5-[ (E) -5- (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il) -3-hidroxi-pent-1-enil]-4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (40, 41) ;

éster metílico del ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -4-Hidroxi-5- ( (E) -3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil) -3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept5-enoico (50, 51)

ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -4-Hidroxi-5- ( (E) -3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil) -3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (52, 53)

ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5enoico (54, 55)

ácido 7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-heptanoico (56, 57)

ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -5- (4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-butil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (58, 59)

etilamida del ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxociclopentil]-hept-5-enoico (60, 61)

dietilamida del ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxociclopentil]-hept-5-enoico (62, 63)

(2-hidroxi-etil) -amida del ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2ºxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (64, 65)

(3S, 4R, 5R) -4- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-5-[ (Z) -6- (1-H-tetrazol-5-il) -hex-2-enil]ciclopentanona (66, 67)

amida del ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxo-ciclopentil]hept-5-enoico (68, 69)

éster metílico del ácido (Z) -7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxociclopentil]-hept-5-enoico (70, 71)

éster metílico del ácido 7-[ (1R, 4S, 5R) -5- ( (E) -4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-hidroxi-but-1-enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-oxociclopentil]-hept-5-inoico (72, 73)

ácido 7-