Derivados del ácido 10,10-dialquil-prostanoico como agentes para disminuir la presión intraocular.

Un método para hacer compuestos de Fórmula V:**Fórmula**

en la que la parte de la síntesis comprende reducir un compuesto de Fórmula VI a un compuesto de Fórmula VII en presencia de levadura de panadero**Fórmula**

en la que las líneas discontinuas indican la presencia o ausencia de un enlace,

las cuñas rayadas indican la configuración a (abajo) y los triángulos llenos indican la configuración b (arriba);

B es un enlace covalente simple, doble o triple;

n es 0-6;

X es CH2, S o O;

Y es cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H, CO2R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON(CH2CH2OH)2,

CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2, o

R es H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6;

R2 y R3 son alquilo C1-6 lineal que pueden ser el mismo o diferente y pueden estar unidos entre sí de manera que forman un anillo que incorpora el carbono al que están unidos comúnmente;

R5 es hidrógeno o R; y

R6 es i) hidrógeno.

Derivados del ácido 10, 10-dialquil-prostanoico como agentes para disminuir la presión intraocular

Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para fabricar ciertos derivados del ácido prostanoico, como se define en la reivindicación 1. Estos son hipotensores oculares potentes que son particularmente adecuados para la gestión del glaucoma.

Antecedentes de la Invención Descripción de la Técnica Relacionada Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de un número de varias afecciones hipertensoras oculares, tales como episodios de hipertensión ocular de trabeculectomía post-quirúrgica y post-láser, glaucoma y como adyuvantes pre-quirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular incrementada. Tomando como base su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser o de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata dilatada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no se conocen todavía. La tensión intraocular incrementada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstaculizado. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración es estrecho, y el iris puede obstruir la red trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante contra el ángulo y puede producir bloqueo pupilar y así precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de varios grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, en el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso causando una sinequia posterior completa en iris bombé y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas dilatadas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo en el ojo, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma ocurre en aproximadamente el 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a la pérdida rápida de la visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos del adrenorreceptor b han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Se ha indicado que determinados eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensora ocular y se han recomendado para usarse en la gestión del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tienen la fórmula estructural siguiente:

Se conocen varios tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes portados en el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. La clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por los subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada por α o β [por ejemplo, prostaglandina F2α (PGF2β) ].

Las prostaglandinas se consideraron en principio como hipertensores oculares potentes, sin embargo, la evidencia acumulada en la última década muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares altamente eficaces y que son idealmente adecuados para la gestión médica a largo plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito,

L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M., ed., Boca Ratón, Fla, CRC Press Inc., 1985, p. 231-252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M., y Neufeld, A.H., eds., Nueva York, Grune y Stratton, 1984, p. 477-505. Dichas prostaglandinas incluyen PGF2α, PGF1α, PGE2 y determinados ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo C1 a C2, por ejemplo, éster 1-isopropílico, de dichos compuestos.

Aunque el mecanismo preciso todavía no se conoce los resultados experimentales indican que la reducción inducida por las prostaglandinas de la presión intraocular resulta del flujo de salida uveoescleral incrementado [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl.) , 284 (1987) ].

Se ha mostrado que el éster isopropílico de PGF2α tiene una potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto parental, presumiblemente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como "el agente hipotensor ocular más potente jamás descrito" [véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) , y Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989) ].

Mientras que las prostaglandinas parecen carecer de efectos secundarios intraoculares significativos, la hiperemia de la superficie ocular (conjuntiva) y la sensación de cuerpo extraño se han asociado de manera consistente con el uso ocular tópico de dichos compuestos, en particular PGF2α y sus profármacos, por ejemplo, su éster 1-isopropílico, en los seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en la gestión de las afecciones asociadas con la presión ocular incrementada, por ejemplo el glaucoma, están muy limitados por estos efectos secundarios.

En una serie de solicitudes de patente de los Estados Unidos en tramitación con la presente asignadas a Allergan, Inc., se describen ésteres de prostaglandinas con actividad hipotensora ocular incrementada acompañada de ausencia de o reducción sustancial de efectos secundarios. USSN 596.430 en tramitación con la presente (presentada el 10 de octubre de 1990, ahora Patente U.S. 5.446.041) , se refiere a determinadas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11-pivaloil, 11acetil, 11-isobutiril, 11-valeril y 11-isovaleril PGF2α. Las 15-acil prostaglandinas que reducen la presión intraocular se describen en la solicitud en tramitación con la presente USSN 175.476 (presentada el 29 de diciembre de 1993) . De manera similar, se sabe que los 11, 15-, 9, 15-y 9-11-diésteres de prostaglandinas, por ejemplo, 11, 15-dipivaloil PGF2α tienen actividad hipotensora ocular. Véanse las solicitudes de patente USSN en tramitación con la presente Nos.

385.645 (presentada el 07 de julio de 1989, ahora Patente U.S. 4.994.274) , 584.370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora Patente U.S. 5.028.624) y 585.284 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora Patente U.S. 5.034.413) . Recientemente, también se ha mostrado que los compuestos 17-naftil y benzotienil prostaglandina también tienen actividad hipotensora ocular (USSN 859.770, presentada el 17 de mayo de 2001) . Las descripciones de todas estas solicitudes de patente se incorporan por lo tanto expresamente por referencia.

Se sabe que determinadas 15, 15-dimetil prostaglandinas con propiedades antihipertensoras, de inhibición de la secreción de ácido gástrico y estimulantes del músculo liso, tienen una estabilidad metabólica mejorada. Éstas se describen por Pernet et al en la Patente U.S. 4.117.014 (presentada el 23 de diciembre de 1976) , cuya descripción se incorpora por lo tanto expresamente por referencia.

Compendio de la Invención La presente invención se refiere a un método para hacer un compuesto de Fórmula V, como se define en la reivindicación 1.

Fórmula V

en la que la línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace, la cuña rayada indica la configuración α (abajo) y el triángulo lleno indica la configuración β (arriba) ; B es un enlace covalente simple, doble o triple; n es 0-6;

Xes CH2, S o O; Y es cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H o CO2R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON (CH2CH2OH) 2, CH2OR, P (O) (OR) 2, CONRSO2R, SONR2, o

R es H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6;

R2 y R3 son alquilo C1-6 lineal que pueden ser el mismo o diferente y pueden estar unidos entre sí de manera que forman un anillo que incorpora el... [Seguir leyendo]

1. Un método para hacer compuestos de Fórmula V:

Fórmula V

en la que la parte de la síntesis comprende reducir un compuesto de Fórmula VI a un compuesto de Fórmula VII en presencia de levadura de panadero Fórmula VI Fórmula VII

en la que las líneas discontinuas indican la presencia o ausencia de un enlace, las cuñas rayadas indican la 10 configuración α (abajo) y los triángulos llenos indican la configuración β (arriba) ;

B es un enlace covalente simple, doble o triple;

n es 0-6;

Xes CH2, S o O;

Y es cualquier sal farmacéuticamente aceptable de CO2H, CO2R, CONR2, CONHCH2CH2OH, CON (CH2CH2OH) 2, 15 CH2OR, P (O) (OR) 2, CONRSO2R, SONR2, o R es H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6;

R2 y R3 son alquilo C1-6 lineal que pueden ser el mismo o diferente y pueden estar unidos entre sí de manera que forman un anillo que incorpora el carbono al que están unidos comúnmente; 20 R5 es hidrógeno o R; y R6

es i) hidrógeno;

ii) un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, que puede contener uno o más enlaces dobles o triples, o derivados de oxígeno o de halógeno de dicho hidrocarburo, en el que 1-3 átomos de carbono o de hidrógeno pueden estar sustituidos por O o un halógeno; o iii) ariloxi, heteroariloxi, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10 o heteroarilo C3-10, en el que uno o más carbonos está sustituido con N, O o S; y que puede contener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, arilo C6-10, heteroarilo C3-10, ariloxi, heteroariloxi, alquilo C1-6, OR, SR y SO2R.