Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles.

Un compuesto de fórmula (III):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde:

R1 es H;

R2 es H, aralquilo o heterociclilo;

n es un número entero de 0 a 2;

b es un número entero de 0 a 4;

cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo,perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo,NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2,OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(≥N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo;donde dicho ariloxi sustituido es un grupo arilo conectado a la estructura precursora a través de un átomo deoxígeno, cuyo grupo arilo está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo,alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y -OS(O)2-alquilo;

y donde dicho heterocicloalquilo sustituido es un grupo heterociclilo sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionadosde entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo,tiol, tioalquilo, heterociclilo y -OS(O)2-alquilo;

C es un anillo heteroaromático que contiene restos anulares Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14, que estánseleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH, N, NR10, O y S, con la condición deque al menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 sea N, NR10, O y S; y

R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo;

para su uso en un método de modulación in vivo de los niveles de nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad oafección que es sensible a la terapia con nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular, o detratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12155608.

Solicitante: JOHNS HOPKINS UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: The Johns Hopkins University 100 North Charles Street, 5th Floor Baltimore, MD 21201 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: COURTNEY, STEPHEN MARTIN, BROOKFIELD,FREDERICK ARTHUR, TOSCANO,JOHN P, COHEN,ANDREW D, FROST,LISA MARIE, KALISH,VINCENT JACOB.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/18 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61P9/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Agentes inotrópicos, p. ej. estimulantes de la contracción cardíaca; Medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
  • C07D207/36 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de oxígeno o azufre.
  • C07D213/71 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › a los que está unido un segundo heteroátomo.
  • C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
  • C07D231/18 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Un átomo de oxígeno o azufre.
  • C07D233/84 C07D […] › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de azufre.
  • C07D239/38 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de azufre.
  • C07D241/18 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › Atomos de azufre u oxígeno.
  • C07D249/12 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Atomos de oxígeno o azufre.
  • C07D261/10 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D263/58 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
  • C07D277/36 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de azufre.
  • C07D285/12 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,3,4; Tiadiazoles-1,3,4 hidrogenados.
  • C07D285/125 C07D 285/00 […] › con átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo, en que los átomos de nitrógeno no forman parte de un radical nitro.
  • C07D295/096 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de oxígeno o de azufre separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D307/64 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de azufre.
  • C07D307/82 C07D 307/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D333/34 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de azufre.
  • C07D333/62 C07D 333/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles

Declaración relativa a la investigación o al desarrollo patrocinado a nivel federal

La presente invención se realizó en parte con el apoyo del gobierno en virtud de la subvención Nº CHE-0518406 de la National Science Foundation. El gobierno puede tener ciertos derechos en la presente invención.

Antecedentes de la invención Sumario sobre la insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es una afección generalmente progresiva, con peligro para la vida, en la que la contractilidad miocárdica se reduce de manera que el corazón es incapaz de bombear de manera adecuada la sangre que retorna al mismo, a lo que también se denomina descompensación. Los síntomas incluyen dificultad respiratoria, fatiga, debilidad, inflamación de las piernas e intolerancia al ejercicio. En el examen físico, los pacientes con insuficiencia cardiaca suelen tener un ritmo cardíaco y respiratorio elevados (lo que indica la presencia de líquido en los pulmones) , edema, distensión venosa yugular y el corazón agrandado. La causa más común de ICC es la aterosclerosis, que provoca obstrucciones en las arterias coronarias que proporcionan el flujo sanguíneo al músculo del corazón. En última instancia, dichos bloqueos pueden causar infarto de miocardio, con la consiguiente disminución de la función cardiaca y la insuficiencia cardiaca resultante. Otras causas de ICC incluyen la enfermedad valvular cardiaca, hipertensión, infecciones virales del corazón, el consumo de alcohol y diabetes. Algunos casos de ICC ocurren sin etiología clara, y se denominan idiopáticos. Los efectos de la ICC en un sujeto que experimenta la afección pueden ser fatales.

Hay varios tipos de ICC. Dos tipos de ICC se identifican de acuerdo con qué fase del ciclo de bombeo cardiaco está más afectada. La insuficiencia cardiaca sistólica se produce cuando disminuye la capacidad del corazón para contraerse. El corazón no puede bombear con suficiente fuerza como para empujar una cantidad suficiente de sangre en la circulación, lo que conduce a una fracción reducida de eyección ventricular izquierda. La congestión pulmonar es un síntoma típico de la insuficiencia cardiaca sistólica. La insuficiencia cardiaca diastólica se refiere a la incapacidad del corazón para relajarse entre las contracciones y permitir que entre suficiente sangre en los ventrículos. Se requieren presiones de llenado más altas para mantener el gasto cardiaco, pero la contractilidad medida por la fracción de eyección ventricular izquierda suele ser normal. La hinchazón (edema) del abdomen y las piernas es un síntoma típico de la insuficiencia cardiaca diastólica. A menudo, las personas que experimentan insuficiencia cardiaca tendrán cierto grado de insuficiencia cardiaca tanto sistólica como diastólica.

La ICC también se clasifica de acuerdo con su gravedad. La Asociación Cardiaca de Nueva York clasifica la ICC en cuatro clases: la Clase I implica ningún síntoma aparente, sin limitaciones en la actividad física; la Clase II implica algunos síntomas durante o después de la actividad normal, con limitaciones leves en la actividad física; la Clase III implica síntomas con una actividad inferior a la habitual, con limitaciones de moderadas a importantes en la actividad física; y la Clase IV implica síntomas significativos en reposo, con limitaciones graves a totales en la actividad física. Normalmente, los individuos van progresando de una clase a la siguiente, ya que viven con la afección.

Aunque la ICC se considera, en general, una afección progresiva crónica, también se puede desarrollar súbitamente. Este tipo de ICC se denomina ICC aguda, y es una emergencia médica. La ICC aguda puede estar causada por una lesión miocárdica aguda que afecta a cualquier función miocárdica, tal como el infarto de miocardio o la integridad de las válvulas y/o las cámaras, tal como la regurgitación mitral o la rotura del septo ventricular, que conduce a un aumento agudo de la presión del ventrículo izquierdo y diastólica, produciendo un edema pulmonar y disnea.

Los agentes comunes para tratar la ICC incluyen vasodilatadores (fármacos que dilatan los vasos sanguíneos) , inotrópicos positivos (fármacos que aumentan la capacidad del corazón para contraerse) y diuréticos (fármacos para reducir el fluido) . Además, los antagonistas beta (fármacos que antagonizan los receptores beta-adrenérgicos) se han convertido en agentes convencionales para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca leve a moderada. Lowes 55 et al, Clin. Cardiol, 23: III11-6 (2000) .

Los agentes inotrópicos positivos incluyen agonistas beta-adrenérgicos, tales como dopamina, dobutamina, dopexamina e isoproterenol. Sin embargo, el uso de un agonista beta puede acarrear complicaciones tales como arritmogénesis y el aumento de la demanda de oxígeno por el corazón. Además, a la mejora inicial de corta duración de la contractilidad miocárdica ofrecida por estos fármacos, le sigue una tasa de mortalidad acelerada como resultado, en gran medida, de una mayor frecuencia de muerte súbita. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999) .

Los antagonistas beta antagonizan la función del receptor beta-adrenérgico. Si bien, inicialmente, esto está contraindicado en la insuficiencia cardiaca, en los ensayos clínicos, se ha encontrado que proporcionan una notable reducción de la mortalidad y la morbilidad. Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (2001) . Por consiguiente, se han convertido en una terapia establecida para la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, incluso los sujetos que mejoran con la terapia con antagonistas beta, posteriormente, se pueden descompensar y requerir un tratamiento agudo con un agente inotrópico positivo. Desafortunadamente, como su propio nombre indica, los antagonistas beta bloquean el mecanismo de acción de los agonistas beta inotrópicos positivos que se usan en los centros de atención de emergencias. Bristow et al., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001) .

Los vasodilatadores tales como la nitroglicerina se han usado durante un largo período de tiempo para tratar la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la causa del efecto terapéutico de la nitroglicerina no fue conocida hasta finales del siglo pasado, cuando se descubrió que la molécula de óxido nítrico (NO) era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. En algunos sujetos que experimentan insuficiencia cardiaca, se administra un donante de óxido nítrico en combinación con un agente inotrópico positivo tanto para producir vasodilatación como para aumentar la contractilidad miocárdica. Sin embargo, esta administración combinada puede perjudicar a la eficacia de los agentes de tratamiento inotrópicos positivos. Por ejemplo, Hart et al., Am J. Physiol. Heart Circ.

Pyhsiol., 281:146-54 (2001) informaron de que la administración del donante de óxido nítrico nitroprusiato de sodio, en combinación con el agonista beta-adrenérgico inotrópico positivo dobutamina, deterioró el efecto inotrópico positivo de la dobutamina. Hare et al., “Circulation”, 92:2198-203 (1995) también desvelaron el efecto inhibidor del óxido nítrico en la eficacia de la dobutamina.

Como se describe en la patente de EE.UU. Nº 6.936.639, los compuestos donantes de nitroxilo (HNO) en condiciones fisiológicas tienen efectos tanto inotrópicos positivos como lusitrópicos, y ofrecen ventajas significativas frente a los tratamientos existentes para la insuficiencia cardiaca. Debido a su acción inotrópica positiva/lusotrópica concomitante y a efectos de descarga, se informó de que los donantes de nitroxilo son útiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que se caracterizan por una alta carga resistiva y un bajo rendimiento contráctil. En particular, se informó de que los compuestos donantes de nitroxilo son útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluyendo la insuficiencia cardiaca producida en individuos que reciben terapia con antagonistas beta.

Sumario sobre la isquemia La isquemia es una afección caracterizada por una interrupción o un suministro inadecuado de sangre a los tejidos, lo que provoca la falta de oxígeno en el tejido afectado. La isquemia miocárdica es una afección causada por un bloqueo o una constricción de una o más de las arterias coronarias, como puede ocurrir con una oclusión o ruptura de la placa aterosclerótica. El bloqueo o la constricción provocan la falta de oxígeno del tejido no perfundido, que puede dañar los tejidos. Además, tras la reperfusión con la subsiguiente reoxigenación del tejido,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (III) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R1 es H;

R2 es H, aralquilo o heterociclilo; n es un número entero de 0 a 2; b es un número entero de 0 a 4; cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,

heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, NH2, OH, C (O) OH, C (O) Oalquilo, NHC (O) alquilC (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) alquilC (O) alquilo, NHC (O) alquenilC (O) OH, NHC (O) NH2, OalquilC (O) Oalquilo, NHC (O) alquilo, C (=N-OH) NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; donde dicho ariloxi sustituido es un grupo arilo conectado a la estructura precursora a través de un átomo de oxígeno, cuyo grupo arilo está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo,

alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y –OS (O) 2alquilo; y donde dicho heterocicloalquilo sustituido es un grupo heterociclilo sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y –OS (O) 2-alquilo;

C es un anillo heteroaromático que contiene restos anulares Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14, que están seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH, N, NR10, O y S, con la condición de que al menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 sea N, NR10, O y S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo;

para su uso en un método de modulación in vivo de los niveles de nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad o afección que es sensible a la terapia con nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular, o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, para su uso en un método como se ha 35 definido en la reivindicación 1, donde R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde R2 es H.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOHCF3, CH3, NO2, fenilo, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, O-iPr, 4nitrofeniloxi (OPh4-NO2) , propan-2-tiílo (SCH (CH3) 2) , propan-2-sulfinilo (S (O) CH (CH3) 2) , morfolino, N-metilpiperazino, dimetilamino, piperidino, ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanilo, fenilsulfanilo y fenilsulfinilo.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metil-piperazino.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

n es 0; y C es isoxazol o pirazol. 55

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde: n es 0;

C es isoxazol, pirazol o furano;

b es 1; y

R8 es halo, nitro, alquilo o ciano.

8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 7, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

R8 es Cl, Br, nitro, metilo o ciano. 10

9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

C es tiofeno; 15 b es1; y

R8 es halo.

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable está seleccionado de 20 entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

n es 0; C es tiofeno, isoxazol, pirazol, pirrol, imidazol, furano, tiazol, triazol, N-metilimidazol o tiadiazol; b es 1; y R8 es alquilo.

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 11, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

R8 es metilo. 40

13. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para la modulación in vivo de los niveles de nitroxilo, el tratamiento de una enfermedad o afección que es sensible a la terapia con nitroxilo, el tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular, o el tratamiento de insuficiencia cardiaca.

14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12.

15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es el compuesto

16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es el compuesto

17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es el compuesto

18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es un compuesto como se ha definido en la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12 o 14 a 18, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.


 

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