Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles.

Un compuesto de fórmula (III):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde:

R1 es H;

R2 es H, aralquilo o heterociclilo;

n es un número entero de 0 a 2;

b es un número entero de 0 a 4;

cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo,perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo,NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2,OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(≥N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo;donde dicho ariloxi sustituido es un grupo arilo conectado a la estructura precursora a través de un átomo deoxígeno, cuyo grupo arilo está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo,alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y -OS(O)2-alquilo;

y donde dicho heterocicloalquilo sustituido es un grupo heterociclilo sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionadosde entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo,tiol, tioalquilo, heterociclilo y -OS(O)2-alquilo;

C es un anillo heteroaromático que contiene restos anulares Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14, que estánseleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH, N, NR10, O y S, con la condición deque al menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 sea N, NR10, O y S; y

R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo;

para su uso en un método de modulación in vivo de los niveles de nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad oafección que es sensible a la terapia con nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular, o detratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles

Declaración relativa a la investigación o al desarrollo patrocinado a nivel federal

La presente invención se realizó en parte con el apoyo del gobierno en virtud de la subvención Nº CHE-0518406 de la National Science Foundation. El gobierno puede tener ciertos derechos en la presente invención.

Antecedentes de la invención Sumario sobre la insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es una afección generalmente progresiva, con peligro para la vida, en la que la contractilidad miocárdica se reduce de manera que el corazón es incapaz de bombear de manera adecuada la sangre que retorna al mismo, a lo que también se denomina descompensación. Los síntomas incluyen dificultad respiratoria, fatiga, debilidad, inflamación de las piernas e intolerancia al ejercicio. En el examen físico, los pacientes con insuficiencia cardiaca suelen tener un ritmo cardíaco y respiratorio elevados (lo que indica la presencia de líquido en los pulmones) , edema, distensión venosa yugular y el corazón agrandado. La causa más común de ICC es la aterosclerosis, que provoca obstrucciones en las arterias coronarias que proporcionan el flujo sanguíneo al músculo del corazón. En última instancia, dichos bloqueos pueden causar infarto de miocardio, con la consiguiente disminución de la función cardiaca y la insuficiencia cardiaca resultante. Otras causas de ICC incluyen la enfermedad valvular cardiaca, hipertensión, infecciones virales del corazón, el consumo de alcohol y diabetes. Algunos casos de ICC ocurren sin etiología clara, y se denominan idiopáticos. Los efectos de la ICC en un sujeto que experimenta la afección pueden ser fatales.

Hay varios tipos de ICC. Dos tipos de ICC se identifican de acuerdo con qué fase del ciclo de bombeo cardiaco está más afectada. La insuficiencia cardiaca sistólica se produce cuando disminuye la capacidad del corazón para contraerse. El corazón no puede bombear con suficiente fuerza como para empujar una cantidad suficiente de sangre en la circulación, lo que conduce a una fracción reducida de eyección ventricular izquierda. La congestión pulmonar es un síntoma típico de la insuficiencia cardiaca sistólica. La insuficiencia cardiaca diastólica se refiere a la incapacidad del corazón para relajarse entre las contracciones y permitir que entre suficiente sangre en los ventrículos. Se requieren presiones de llenado más altas para mantener el gasto cardiaco, pero la contractilidad medida por la fracción de eyección ventricular izquierda suele ser normal. La hinchazón (edema) del abdomen y las piernas es un síntoma típico de la insuficiencia cardiaca diastólica. A menudo, las personas que experimentan insuficiencia cardiaca tendrán cierto grado de insuficiencia cardiaca tanto sistólica como diastólica.

La ICC también se clasifica de acuerdo con su gravedad. La Asociación Cardiaca de Nueva York clasifica la ICC en cuatro clases: la Clase I implica ningún síntoma aparente, sin limitaciones en la actividad física; la Clase II implica algunos síntomas durante o después de la actividad normal, con limitaciones leves en la actividad física; la Clase III implica síntomas con una actividad inferior a la habitual, con limitaciones de moderadas a importantes en la actividad física; y la Clase IV implica síntomas significativos en reposo, con limitaciones graves a totales en la actividad física. Normalmente, los individuos van progresando de una clase a la siguiente, ya que viven con la afección.

Aunque la ICC se considera, en general, una afección progresiva crónica, también se puede desarrollar súbitamente. Este tipo de ICC se denomina ICC aguda, y es una emergencia médica. La ICC aguda puede estar causada por una lesión miocárdica aguda que afecta a cualquier función miocárdica, tal como el infarto de miocardio o la integridad de las válvulas y/o las cámaras, tal como la regurgitación mitral o la rotura del septo ventricular, que conduce a un aumento agudo de la presión del ventrículo izquierdo y diastólica, produciendo un edema pulmonar y disnea.

Los agentes comunes para tratar la ICC incluyen vasodilatadores (fármacos que dilatan los vasos sanguíneos) , inotrópicos positivos (fármacos que aumentan la capacidad del corazón para contraerse) y diuréticos (fármacos para reducir el fluido) . Además, los antagonistas beta (fármacos que antagonizan los receptores beta-adrenérgicos) se han convertido en agentes convencionales para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca leve a moderada. Lowes 55 et al, Clin. Cardiol, 23: III11-6 (2000) .

Los agentes inotrópicos positivos incluyen agonistas beta-adrenérgicos, tales como dopamina, dobutamina, dopexamina e isoproterenol. Sin embargo, el uso de un agonista beta puede acarrear complicaciones tales como arritmogénesis y el aumento de la demanda de oxígeno por el corazón. Además, a la mejora inicial de corta duración de la contractilidad miocárdica ofrecida por estos fármacos, le sigue una tasa de mortalidad acelerada como resultado, en gran medida, de una mayor frecuencia de muerte súbita. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999) .

Los antagonistas beta antagonizan la función del receptor beta-adrenérgico. Si bien, inicialmente, esto está contraindicado en la insuficiencia cardiaca, en los ensayos clínicos, se ha encontrado que proporcionan una notable reducción de la mortalidad y la morbilidad. Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (2001) . Por consiguiente, se han convertido en una terapia establecida para la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, incluso los sujetos que mejoran con la terapia con antagonistas beta, posteriormente, se pueden descompensar y requerir un tratamiento agudo con un agente inotrópico positivo. Desafortunadamente, como su propio nombre indica, los antagonistas beta bloquean el mecanismo de acción de los agonistas beta inotrópicos positivos que se usan en los centros de atención de emergencias. Bristow et al., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001) .

Los vasodilatadores tales como la nitroglicerina se han usado durante un largo período de tiempo para tratar la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la causa del efecto terapéutico de la nitroglicerina no fue conocida hasta finales del siglo pasado, cuando se descubrió que la molécula de óxido nítrico (NO) era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. En algunos sujetos que experimentan insuficiencia cardiaca, se administra un donante de óxido nítrico en combinación con un agente inotrópico positivo tanto para producir vasodilatación como para aumentar la contractilidad miocárdica. Sin embargo, esta administración combinada puede perjudicar a la eficacia de los agentes de tratamiento inotrópicos positivos. Por ejemplo, Hart et al., Am J. Physiol. Heart Circ.

Pyhsiol., 281:146-54 (2001) informaron de que la administración del donante de óxido nítrico nitroprusiato de sodio, en combinación con el agonista beta-adrenérgico inotrópico positivo dobutamina, deterioró el efecto inotrópico positivo de la dobutamina. Hare et al., “Circulation”, 92:2198-203 (1995) también desvelaron el efecto inhibidor del óxido nítrico en la eficacia de la dobutamina.

Como se describe en la patente de EE.UU. Nº 6.936.639, los compuestos donantes de nitroxilo (HNO) en condiciones fisiológicas tienen efectos tanto inotrópicos positivos como lusitrópicos, y ofrecen ventajas significativas frente a los tratamientos existentes para la insuficiencia cardiaca. Debido a su acción inotrópica positiva/lusotrópica concomitante y a efectos de descarga, se informó de que los donantes de nitroxilo son útiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que se caracterizan por una alta carga resistiva y un bajo rendimiento contráctil. En particular, se informó de que los compuestos donantes de nitroxilo son útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluyendo la insuficiencia cardiaca producida en individuos que reciben terapia con antagonistas beta.

Sumario sobre la isquemia La isquemia es una afección caracterizada por una interrupción o un suministro inadecuado de sangre a los tejidos, lo que provoca la falta de oxígeno en el tejido afectado. La isquemia miocárdica es una afección causada por un bloqueo o una constricción de una o más de las arterias coronarias, como puede ocurrir con una oclusión o ruptura de la placa aterosclerótica. El bloqueo o la constricción provocan la falta de oxígeno del tejido no perfundido, que puede dañar los tejidos. Además, tras la reperfusión con la subsiguiente reoxigenación del tejido,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (III) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R1 es H;

R2 es H, aralquilo o heterociclilo; n es un número entero de 0 a 2; b es un número entero de 0 a 4; cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,

heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, NH2, OH, C (O) OH, C (O) Oalquilo, NHC (O) alquilC (O) OH, C (O) NH2, NHC (O) alquilC (O) alquilo, NHC (O) alquenilC (O) OH, NHC (O) NH2, OalquilC (O) Oalquilo, NHC (O) alquilo, C (=N-OH) NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; donde dicho ariloxi sustituido es un grupo arilo conectado a la estructura precursora a través de un átomo de oxígeno, cuyo grupo arilo está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo,

alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y –OS (O) 2alquilo; y donde dicho heterocicloalquilo sustituido es un grupo heterociclilo sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y –OS (O) 2-alquilo;

C es un anillo heteroaromático que contiene restos anulares Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14, que están seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH, N, NR10, O y S, con la condición de que al menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 sea N, NR10, O y S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo;

para su uso en un método de modulación in vivo de los niveles de nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad o afección que es sensible a la terapia con nitroxilo, de tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular, o de tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, para su uso en un método como se ha 35 definido en la reivindicación 1, donde R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde R2 es H.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOHCF3, CH3, NO2, fenilo, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, O-iPr, 4nitrofeniloxi (OPh4-NO2) , propan-2-tiílo (SCH (CH3) 2) , propan-2-sulfinilo (S (O) CH (CH3) 2) , morfolino, N-metilpiperazino, dimetilamino, piperidino, ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanilo, fenilsulfanilo y fenilsulfinilo.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde cada R8 está seleccionado, de manera independiente, de entre F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metil-piperazino.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

n es 0; y C es isoxazol o pirazol. 55

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde: n es 0;

C es isoxazol, pirazol o furano;

b es 1; y

R8 es halo, nitro, alquilo o ciano.

8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 7, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

R8 es Cl, Br, nitro, metilo o ciano. 10

9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

C es tiofeno; 15 b es1; y

R8 es halo.

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable está seleccionado de 20 entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

n es 0; C es tiofeno, isoxazol, pirazol, pirrol, imidazol, furano, tiazol, triazol, N-metilimidazol o tiadiazol; b es 1; y R8 es alquilo.

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 11, para su uso en un método como se ha definido en la reivindicación 1, donde:

R8 es metilo. 40

13. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para la modulación in vivo de los niveles de nitroxilo, el tratamiento de una enfermedad o afección que es sensible a la terapia con nitroxilo, el tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular, o el tratamiento de insuficiencia cardiaca.

14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12.

15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es el compuesto

16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es el compuesto

17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es el compuesto

18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, que es un compuesto como se ha definido en la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12 o 14 a 18, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.